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Constituyen un área emergente en el tratamiento de numerosas enfermedades como las neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, el infarto de miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, la diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, y las lesiones osteocondrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y del sistema nervioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista administrativo, las agencias reguladoras nacional (Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios [AEMPS]) y europea (<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> [EMA]) desarrollaron a partir del 2007 la normativa que regula la clasificación y el uso en humanos de estos elementos biológicos incluidos dentro del concepto de terapias avanzadas.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisión se describen los principales aspectos que definen y clasifican los medicamentos basados en células, genes o tejidos para uso humano en España con el objetivo de facilitar su aplicación clínica diaria.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Definición y clasificación de las terapias avanzadas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El término «terapias avanzadas» incluye la terapia celular, la terapia génica y la ingeniería tisular, basadas en el uso de células, genes y tejidos, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El desarrollo de estos productos conlleva un proceso de fabricación en el que la seguridad y calidad del material biológico debe estar rigurosamente controlado.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera fase es la obtención de una muestra biológica o biopsia, que puede ser de origen autógeno, alogénico y xenogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. A continuación se lleva a cabo el aislamiento del producto activo biológico, su manipulación, la formulación del producto final, el control de calidad y caracterización de las células, genes o tejidos con fines terapéuticos, su transporte y, por último, la administración al paciente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Terapia celular</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene por objetivo reparar, reemplazar o recuperar la función biológica de un tejido u órgano lesionado, utilizando células especializadas y madre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las células madre son células no especializadas, con capacidad de dividirse (autorrenovarse) durante períodos de tiempo indefinidos en la vida de un individuo, y que, bajo condiciones apropiadas del microambiente, pueden proliferar <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> a través de divisiones asimétricas, diferenciándose en células de distintos linajes con características y funciones especializadas (p. ej. eritrocitos, miocitos, neuronas o hepatocitos).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo al tipo de tejido que originan, las células madre se clasifican en totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Por otra parte, según su origen se las clasifica en células madre embrionarias (ESC, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">Embryonic Stem Cells</span>), células madre adultas (ASC, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">Adult Stem Cells</span>) y células madre pluripotentes inducidas (iPS, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">induced Pluripotent Stem Cells</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Células madre embrionarias</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son células madre pluripotentes procedentes del embrión en fase de blastocito, que posee aproximadamente de 100 a 200 células. Las ESC se caracterizan por su capacidad de permanecer en un estado proliferativo no diferenciado durante un período prolongado de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Son las células madre más polivalentes y tienen la capacidad de dar origen a todos los tipos celulares de las 3 láminas germinales del individuo: endodermo, mesodermo y ectodermo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras ESC se aislaron de la médula ósea del ratón por Evans y Kaufman en 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>; en 1998, Thomson et al. lo llevaron a cabo en embriones de origen humano, procedentes de clínicas de fertilización <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Experimentalmente, las ESC se han utilizado con éxito en diversos modelos animales para la regeneración de células hepáticas, células madre hematopoyéticas, tejido neuronal y cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. No obstante, debido a las consideraciones éticas del uso de embriones y la incertidumbre que presentan en cuanto a su seguridad, por el riesgo de formación de teratomas o rechazo inmune en el trasplante, su aplicación clínica en seres humanos es aún limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Células madre adultas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Engloban una gran variedad de células indiferenciadas, localizadas en tejidos adultos, independientemente de la edad del individuo, con capacidad de diferenciación única o múltiple. Se caracterizan por su alto potencial proliferativo, y su capacidad de autorrenovación y de diferenciación en al menos un tipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ASC se dividen de forma equilibrada, tanto asimétrica como simétricamente. Su capacidad de sufrir divisiones mitóticas asimétricas origina 2 células hijas diferenciadas para generar progenitores, que posteriormente se diferencian en tipos celulares maduros con funciones especializadas. Alternativamente, se someten a divisiones simétricas de una manera estocástica para producir nuevas células madre, manteniendo su capacidad de autorrenovación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer tipo de ASC aisladas fueron las células madre hematopoyéticas, capaces de autorrenovarse y diferenciarse en células hematopoyéticas multipotenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Posteriormente, Friedenstein et al. describieron en 1968 otra población de células madre con características similares, que denominaron «unidades formadoras de colonias de fibroblastos», actualmente conocidas como células madre mesenquimales (MSC, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">Mesenchymal Stem Cells</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Es importante reseñar que actualmente se han identificado ASC prácticamente en todos los órganos y tejidos del individuo adulto como piel, hígado, páncreas, sangre, riñón, intestino, vasos sanguíneos, sistema nervioso central, pulpa dental, tejido adiposo, músculo esquelético y corazón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17,20</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista clínico, las ASC son las células madre más utilizadas por su seguridad y eficacia, además de por su fácil obtención<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>. No obstante, su uso presenta numerosas limitaciones, como la identificación de las señales moleculares que inician su activación, la introducción de protocolos de aislamiento y cultivos más sencillos, así como de diferenciación <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que consigan aumentar su plasticidad, el aumento de la viabilidad celular del producto final y la estabilidad genética de los cultivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Células madre pluripotentes inducidas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de células madre pluripotentes, procedentes de una célula madre somática no pluripotente, manipulada por medio de la inserción de factores de transcripción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Los primeros ensayos de transferencia de material nuclear a una célula somática se llevaron a cabo en un ovocito, induciendo su pluripotencia por estímulos electroquímicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En 2006, esta técnica fue mejorada por Takahashi y Yamanaka, demostrando que las células madre pluripotentes podrían ser generadas a partir de fibroblastos de ratón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva, las iPS son elementos celulares reprogramados que se comportan de manera similar a las ESC. No obstante, existen diferencias funcionales entre ambos tipos de células madre, como la expresión génica, la metilación del ADN, la estabilidad del fenotipo pluripotente, y la memoria epigenética de la célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las diferencias existentes entre los 3 tipos celulares: ESC, ASC e iPS.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Terapia génica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta técnica conlleva la manipulación en la expresión génica de una determinada célula, que confiere nuevas funciones beneficiosas para el paciente. Los procedimientos de manipulación génica pueden consistir en la sustitución de un gen mutado causante de la enfermedad, la inactivación del gen mutado, o la introducción de un nuevo gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el diseño de una terapia génica intervienen 3 elementos fundamentales: las células diana, el transgén terapéutico y el vector de transferencia génica. La célula diana es aquella que se pretende modificar genéticamente, pudiendo coincidir o no con la célula afectada por la enfermedad. El transgén o gen transducido es el material genético (autógeno o alogénico) que es introducido en la célula diana. El vector es el soporte que transporta el material genético. Puede ser de origen viral o no; tiene que ser seguro, y capaz de expresar el gen deseado durante un período prolongado de tiempo y en una población suficientemente grande de células para producir un efecto biológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. Los vectores no virales (p. ej. liposomas, policationes, ADN desnudo) tienen mayor seguridad biológica, pero son menos eficaces que los virales (adenovirus, retrovirus, lentivirus, virus adeno-asociado)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Ingeniería tisular</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ingeniería tisular surge como una alternativa al uso de tejidos y órganos naturales, sintéticos o semisintéticos. Se define como la aplicación de los principios y métodos de la ingeniería hacia el desarrollo de sustitutos biológicos, utilizando células viables o no viables, combinadas con biomateriales y otros factores para reparar, mejorar o regenerar la función tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Actualmente, esta técnica combina el uso de células madre, células especializadas y sus componentes extracelulares; además de factores que aceleran la proliferación o la diferenciación celular, sobre una matriz o soporte, con el objetivo de reproducir una estructura tridimensional funcional y similar al tejido u órgano dañado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. El desarrollo artificial de tejidos y órganos mediante la ingeniería tisular también ofrece la posibilidad de realizar en ellos estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sobre el desarrollo de una enfermedad o lesión tisular y la eficacia de un fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales líneas de investigación actuales están focalizadas en el estudio de tejidos como el cartílago, el hueso, la piel, los vasos sanguíneos, el músculo e incluso los conductos nerviosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Regulación de las terapias avanzadas en España</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los medicamentos basados en el uso de células, genes y tejidos se clasifican sobre la base de sus requerimientos legales en: a) medicamentos de terapias avanzadas (ATMP, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">Advanced Therapy Medicinal Products</span>), b) medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial, c) plasma rico en plaquetas (PRP), y d) medicamentos en situaciones especiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Aquellos productos celulares que no son considerados medicamentos se incluyen en trasplante de células y tejidos.</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Medicamentos de terapias avanzadas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EMA reguló en el año 2007 el uso de los ATMP. La autorización de un ATMP es competencia de la EMA, y permite la comercialización del ATMP en todos los estados miembros de la Unión Europea donde cada una de las agencias nacionales debe definir para cada ATMP el coste y financiación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ATMP se clasifican en 4 tipos de productos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>: medicamentos de terapia celular somática (CTMP, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">somatic Cell Therapy Medicinal Therapy)</span>, medicamentos de terapia génica (GTMP, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">Gene Therapy Medicine Product</span>), productos de ingeniería tisular (TEP, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">Tissue-Engineered Products</span>), y medicamentos de terapias avanzadas combinados (CP, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">Combined Product</span>).</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Medicamentos de terapia celular somática</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son productos compuestos de células somáticas vivas o tejidos viables, cuyas características biológicas han sido alteradas, con fines preventivos, diagnósticos o terapéuticos. Es importante resaltar que no todos los productos celulares se consideran CTMP. Para ello deben cumplir al menos una de las siguientes condiciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>: a) las células son sometidas a «manipulación sustancial», alterándose sus características biológicas, funciones o propiedades relevantes para obtener el efecto terapéutico; o b) la célula manipulada carece de capacidad para realizar su función biológica inicial. Se considera una «manipulación sustancial» el corte, trituración, moldeo, centrifugación, imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas, esterilización, irradiación, separación, concentración, purificación celular, filtración, liofilización, congelación, criopreservación, vitrificación de las células y/o tejidos que constituyan el CTMP. La expansión <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de células madre (p. ej. MSC) representa una manipulación sustancial, considerándolas un CTMP, mientras que el simple aislamiento de células mononucleadas de médula ósea para uso autógeno no es considerado un medicamento. En ese caso, la administración de células mononucleadas se considera una terapia celular, pero no es un CTMP y es considerada como un trasplante de células, siendo su regulación legal competencia de cada país miembro de la Unión Europea.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Medicamentos de terapia génica</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un producto obtenido mediante un proceso de fabricación destinado a transferir a células humanas y animales, <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> o <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>, un gen con utilidad preventiva, diagnóstica o terapéutica, para su posterior expresión <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Un medicamento de terapia génica <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> se basa en la modificación y corrección de una alteración genética, mediante la extracción de células del individuo y su manipulación fuera del organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38,39</span></a>. En el caso de la terapia génica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>, las modificaciones genéticas se realizan en el organismo del propio paciente. Cabe destacar que las vacunas contra enfermedades infecciosas no se consideran un GTMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Productos de ingeniería tisular</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Están constituidos por células o tejidos de origen humano, animal o mixto, viables o no, manipulados por ingeniería con el fin de regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Pueden incorporar otras sustancias, como productos celulares, factores de crecimiento y citocinas. Los productos constituidos únicamente por células o tejidos no viables sin acción farmacológica, inmunológica o metabólica están excluidos de esta definición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. Actualmente, los principales TEP se centran en el desarrollo de tejidos como el cartílago, hueso y piel, en los que se incorpora una parte celular (MSC, condrocitos, fibroblastos, queratinocitos u osteocitos) junto con un soporte bidimensional o tridimensional que aporte resistencia mecánica a los tejidos diseñados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Medicamentos de terapias avanzadas combinados</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Están compuestos por un componente celular o tisular, viable o no, combinado con uno o más productos sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Las células o tejidos integrados deben ejercer un efecto clínico, actuando como coadyuvante de la acción farmacológica que se busca. Bajo esta definición se incluyen los ATMP que son administrados junto a implantes biomecánicos y sistemas bioimpresos. Todos ellos deben ser productos sanitarios ya autorizados y con marcado de conformidad europea.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha, la EMA ha autorizado la comercialización de 6 ATMP (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Medicamentos de terapias avanzadas de fabricación no industrial</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el año 2014 la AEMPS publicó el Real Decreto 477/2014, por el que se regula la autorización de ATMP de fabricación no industrial, con el objeto de establecer las normas de aprobación y uso de algunos productos basados en células y tejidos no contemplados en la normativa europea. Estos productos representan un número reducido de medicamentos, como el trasplante autógeno de condrocitos, el implante de queratinocitos, o el uso de células troncales limbocorneales.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la autorización en España de estos medicamentos se requiere un procedimiento específico, donde se demuestre la calidad, seguridad, eficacia, identificación e información de la célula o tejido, además del uso consolidado de la terapia. La administración de estos medicamentos de producción no industrial se debe realizar en un centro hospitalario, que previamente debe solicitar a la AEMPS la autorización de uso del medicamento bajo la responsabilidad de un médico colegiado.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Plasma rico en plaquetas</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso terapéutico no sustitutivo del plasma autógeno y sus fracciones, componentes o derivados, denominado comúnmente como plasma rico en plaquetas o factores de crecimiento, es considerado un medicamento de uso humano, en el que no interviene un proceso industrial para su elaboración. El PRP se define como un volumen de plasma autógeno obtenido de sangre periférica venosa, con una concentración entre 300.000 y 1.400.000 plaquetas/μL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AEMPS publicó un informe (Informe/V1/23052013) en el año 2013 donde se definió el marco regulatorio específico para la fabricación y administración de PRP. Dicho informe establece que la fabricación del PRP puede llevarse a cabo bajo una técnica abierta (proceso manual) o cerrada, refiriéndose a técnicas comerciales. En ambos casos se debe garantizar la calidad, seguridad y eficacia del medicamento. El PRP debe ser administrado bajo prescripción restringida por un médico, odontólogo o podólogo, en centros autorizados por la AEMPS y la respectiva comunidad autónoma.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Medicamentos en situaciones especiales</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AEMPS contempla el uso de medicamentos no autorizados, o fuera de las condiciones de autorización, en situaciones especiales que han sido descritas en el Real Decreto 1015/2009. Dentro de estos se incluyen también los ATMP.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Trasplante de células y tejidos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los productos con células y tejidos no contemplados en la definición de un ATMP son considerados trasplantes. Están regulados por el Real Decreto-ley 9/2014, por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donación, la obtención, la evaluación, el procesamiento, la preservación, el almacenamiento y la distribución de células y tejidos humanos, y se aprueban las normas de coordinación y funcionamiento para su uso en humanos. La obtención de tejidos y células para trasplante debe llevarse a cabo en centros autorizados por la institución sanitaria competente (comunidad autónoma). Para cada tipo de célula y tejido debe solicitarse una autorización específica.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, se han autorizado 6.598 ensayos clínicos con células, genes y tejidos en todo el mundo, de los cuales 224 lo han sido en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. A pesar del gran número de ensayos clínicos que se están llevando a cabo, aún queda por definir el mecanismo preciso de acción de las células, genes y tejidos como activos farmacológicos, por lo que son numerosos los estudios preclínicos y de investigación básica dedicados a este fin.</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1022602" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec980720" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1022603" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec980721" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Definición y clasificación de las terapias avanzadas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Terapia celular" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Células madre embrionarias" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Células madre adultas" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Células madre pluripotentes inducidas" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Terapia génica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Ingeniería tisular" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Regulación de las terapias avanzadas en España" "secciones" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Medicamentos de terapias avanzadas" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Medicamentos de terapia celular somática" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Medicamentos de terapia génica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Productos de ingeniería tisular" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Medicamentos de terapias avanzadas combinados" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Medicamentos de terapias avanzadas de fabricación no industrial" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Plasma rico en plaquetas" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Medicamentos en situaciones especiales" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Trasplante de células y tejidos" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-06-28" "fechaAceptado" => "2017-08-13" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec980720" "palabras" => array:6 [ 0 => "Célula madre" 1 => "Terapia celular" 2 => "Terapia génica" 3 => "Ingeniería tisular" 4 => "Terapias avanzadas" 5 => "Medicina regenerativa" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec980721" "palabras" => array:6 [ 0 => "Stem cells" 1 => "Cell therapy" 2 => "Gene therapy" 3 => "Tissue engineering" 4 => "Advanced therapies" 5 => "Regenerative medicine" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los avances científicos y técnicos en el área biomédica y la medicina regenerativa han permitido el desarrollo de nuevos tratamientos, denominados «terapias avanzadas», que engloban la terapia celular, la génica y la ingeniería tisular. Los productos biológicos que pueden fabricarse a partir de estos elementos se clasifican desde el punto de vista de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios en medicamentos de terapias avanzadas, productos derivados de la sangre y trasplantes. Esta revisión pretende aportar información científica y administrativa, de utilidad para el clínico, sobre el uso de estos recursos biológicos.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Scientific and technical advances in the areas of biomedicine and regenerative medicine have enabled the development of new treatments known as “advanced therapies”, which encompass cell therapy, genetics and tissue engineering. The biologic products that can be manufactured from these elements are classified from the standpoint of the Spanish Agency of Medication and Health Products in advanced drug therapies, blood products and transplants. This review seeks to provide scientific and administrative information for clinicians on the use of these biologic resources.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2107 "Ancho" => 2333 "Tamanyo" => 203692 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fases de desarrollo de las terapias avanzadas.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2452 "Ancho" => 3340 "Tamanyo" => 485271 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clasificación de las células madre según su 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align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Células madre inducidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Propiedades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pluripotentes<br>Genéticamente compatibles con el paciente<br>Alta capacidad de expansión y cultivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Multipotentes-unipotentes<br>Genéticamente compatibles con el paciente<br>Bajo riesgo tumorigénico<br>Aplicación clínica demostrada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pluripotentes<br>Genéticamente compatibles con el paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Limitaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Número limitado de líneas celulares disponibles<br>Rechazo inmune<br>Riesgo de crear teratomas<br>Uso clínico restringido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tipos celulares limitados<br>Difíciles de identificar<br>Limitada capacidad de expansión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riesgo de mutagénesis por el uso de vectores virales<br>Riesgo de cáncer y senescencia<br>Riesgo de crear teratomas<br>Uso clínico restringido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Problemas<br>éticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Destrucción de blastocitos humanos<br>Requerimiento del consentimiento informado para donación de óvulos y blastocitos<br>Mal uso de la clonación reproductiva<br> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin consideraciones éticas mayores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin consideraciones éticas mayores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1737903.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Propiedades, limitaciones y problemas éticos de los diferentes tipos de células madre en terapia celular</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ATMP: medicamentos de terapias avanzadas; CTMP: medicamento de terapia celular somática; FAP-GMCSF: fosfatasa ácida prostática-factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; GTMP: medicamento de terapia génica; TEP: productos de ingeniería tisular.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de ATMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre comercial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Compañía<br>(año de autorización) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Célula, gen o tejido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Forma farmacéutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis y posología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicación terapéutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CTMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Provenge® <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">*</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dendreon UK Limited, Reino Unido<br>(2013) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células mononucleadas autógenas de sangre periférica activadas con FAP-GMCSF (Sipuleucel-T)<br> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dispersión para perfusión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 dosis (cada 2 semanas aprox.): 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> células CD54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>autógenas activadas con FAP-GMCSF, suspendidas en 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración asintomático o mínimamente sintomático (no visceral) en varones adultos en los que la quimioterapia aún no está clínicamente indicada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GTMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Glybera<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">UniQure Biopharma B.V., Países Bajos<br>(2012) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alipogene tiparvovec, variante del gen de la lipoproteína lipasa humana, LPLS447X, unida a un vector formado por una cubierta proteínica derivada del virus adeno-asociado de serotipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Solución inyectable de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">12</span> copias genómicas (cg)/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dosis:(kg paciente/3)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>número de puntos de inyección y el número total de jeringas<br>Dosis en cada punto de inyección: 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">12</span> cg (0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de solución inyectable) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Deficiencia de lipoproteína lipasa hereditaria que haya presentado ataques graves o múltiples de pancreatitis a pesar de seguir una dieta baja en grasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Imlygic<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Amgen Europe B.V., Países Bajos<br>(2015) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Talimogene laherparepvec, virus oncolítico derivado del virus del herpes simple de tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Solución inyectable de 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> y 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> unidades formadoras de placa (UFP)/mL solución inyectable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dosis inicial: hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> UFP<br>Dosis a la 3.<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana: hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> UFP<br>Dosis a la 5.<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana: hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> UFP<br>**El volumen de Imlygic que se inyectará depende del tamaño de la lesión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Melanoma irresecable y metástasis regionales o a distancia (estadio IIIB, IIIC y IVM1a) sin enfermedad en hueso, cerebro, pulmón u otras vísceras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TEP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CondroCelet<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tigenix, Bélgica<br>(2009) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Condrocitos humanos autógenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Suspensión celular de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> de condrocitos humanos autógenos en 0,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,8 a 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> células/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>, equivalente a entre 80 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μL del producto por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de lesión<br>Cubrir la lesión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Defectos del cartílago del cóndilo femoral de la rodilla de entre 1-5 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> (grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de la Sociedad Internacional de Reparación de Cartílago) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MACI<span class="elsevierStyleSup">®</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">*</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Genzyme, Sanofi Biosurgery<br>(2013) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Condrocitos humanos autógenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Membrana de colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>/<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de 14,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">5</span> a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> células/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de matriz<br>Cubrir la lesión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Lesiones de cartílago de rodilla de entre 3-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Holoclar<span class="elsevierStyleSup">®</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Chiesi Farmaceutici SPA, Italia<br>(2015) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células humanas epiteliales corneales autógenas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Membrana circular de fibrina de 2,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">79.000-316.000 células/cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de matriz<br>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de medicamento por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de lesión<br> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Deficiencia moderada o intensa de células madre límbares en la córnea causada por quemaduras físicas o químicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1737904.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Comercialización suspendida por motivos empresariales.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Medicamentos de terapias avanzadas autorizados en España</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:43 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The impact of human adipose tissue-derived stem cells on breast cancer cells: Implications for cell-assisted lipotransfers in breast reconstruction" "autores" => array:1 [ 0 => 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Aplicación clínica de las terapias con células, genes y tejidos en España
Clinical application of cell, gene and tissue therapies in Spain
P. Gálvez-Martín
, A. Ruiz, B. Clares
Autor para correspondencia
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Granada, Granada, España