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las agencias reguladoras nacional &#40;Agencia Espa&#241;ola del Medicamento y Productos Sanitarios &#91;AEMPS&#93;&#41; y europea &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#91;EMA&#93;&#41; desarrollaron a partir del 2007 la normativa que regula la clasificaci&#243;n y el uso en humanos de estos elementos biol&#243;gicos incluidos dentro del concepto de terapias avanzadas&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n se describen los principales aspectos que definen y clasifican los medicamentos basados en c&#233;lulas&#44; genes o tejidos para uso humano en Espa&#241;a con el objetivo de facilitar su aplicaci&#243;n cl&#237;nica diaria&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Definici&#243;n y clasificaci&#243;n de las terapias avanzadas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino &#171;terapias avanzadas&#187; incluye la terapia celular&#44; la terapia g&#233;nica y la ingenier&#237;a tisular&#44; basadas en el uso de c&#233;lulas&#44; genes y tejidos&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El desarrollo de estos productos conlleva un proceso de fabricaci&#243;n en el que la seguridad y calidad del material biol&#243;gico debe estar rigurosamente controlado&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera fase es la obtenci&#243;n de una muestra biol&#243;gica o biopsia&#44; que puede ser de origen aut&#243;geno&#44; alog&#233;nico y xenog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; A continuaci&#243;n se lleva a cabo el aislamiento del producto activo biol&#243;gico&#44; su manipulaci&#243;n&#44; la formulaci&#243;n del producto final&#44; el control de calidad y caracterizaci&#243;n de las c&#233;lulas&#44; genes o tejidos con fines terap&#233;uticos&#44; su transporte y&#44; por &#250;ltimo&#44; la administraci&#243;n al paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Terapia celular</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene por objetivo reparar&#44; reemplazar o recuperar la funci&#243;n biol&#243;gica de un tejido u &#243;rgano lesionado&#44; utilizando c&#233;lulas especializadas y madre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas madre son c&#233;lulas no especializadas&#44; con capacidad de dividirse &#40;autorrenovarse&#41; durante per&#237;odos de tiempo indefinidos en la vida de un individuo&#44; y que&#44; bajo condiciones apropiadas del microambiente&#44; pueden proliferar <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> a trav&#233;s de divisiones asim&#233;tricas&#44; diferenci&#225;ndose en c&#233;lulas de distintos linajes con caracter&#237;sticas y funciones especializadas &#40;p&#46; ej&#46; eritrocitos&#44; miocitos&#44; neuronas o hepatocitos&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo al tipo de tejido que originan&#44; las c&#233;lulas madre se clasifican en totipotentes&#44; pluripotentes&#44; multipotentes y unipotentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por otra parte&#44; seg&#250;n su origen se las clasifica en c&#233;lulas madre embrionarias &#40;ESC&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Embryonic Stem Cells</span>&#41;&#44; c&#233;lulas madre adultas &#40;ASC&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Adult Stem Cells</span>&#41; y c&#233;lulas madre pluripotentes inducidas &#40;iPS&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">induced Pluripotent Stem Cells</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">C&#233;lulas madre embrionarias</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son c&#233;lulas madre pluripotentes procedentes del embri&#243;n en fase de blastocito&#44; que posee aproximadamente de 100 a 200 c&#233;lulas&#46; Las ESC se caracterizan por su capacidad de permanecer en un estado proliferativo no diferenciado durante un per&#237;odo prolongado de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Son las c&#233;lulas madre m&#225;s polivalentes y tienen la capacidad de dar origen a todos los tipos celulares de las 3 l&#225;minas germinales del individuo&#58; endodermo&#44; mesodermo y ectodermo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras ESC se aislaron de la m&#233;dula &#243;sea del rat&#243;n por Evans y Kaufman en 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#59; en 1998&#44; Thomson et al&#46; lo llevaron a cabo en embriones de origen humano&#44; procedentes de cl&#237;nicas de fertilizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Experimentalmente&#44; las ESC se han utilizado con &#233;xito en diversos modelos animales para la regeneraci&#243;n de c&#233;lulas hep&#225;ticas&#44; c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas&#44; tejido neuronal y card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; No obstante&#44; debido a las consideraciones &#233;ticas del uso de embriones y la incertidumbre que presentan en cuanto a su seguridad&#44; por el riesgo de formaci&#243;n de teratomas o rechazo inmune en el trasplante&#44; su aplicaci&#243;n cl&#237;nica en seres humanos es a&#250;n limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">C&#233;lulas madre adultas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Engloban una gran variedad de c&#233;lulas indiferenciadas&#44; localizadas en tejidos adultos&#44; independientemente de la edad del individuo&#44; con capacidad de diferenciaci&#243;n &#250;nica o m&#250;ltiple&#46; Se caracterizan por su alto potencial proliferativo&#44; y su capacidad de autorrenovaci&#243;n y de diferenciaci&#243;n en al menos un tipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ASC se dividen de forma equilibrada&#44; tanto asim&#233;trica como sim&#233;tricamente&#46; Su capacidad de sufrir divisiones mit&#243;ticas asim&#233;tricas origina 2 c&#233;lulas hijas diferenciadas para generar progenitores&#44; que posteriormente se diferencian en tipos celulares maduros con funciones especializadas&#46; Alternativamente&#44; se someten a divisiones sim&#233;tricas de una manera estoc&#225;stica para producir nuevas c&#233;lulas madre&#44; manteniendo su capacidad de autorrenovaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer tipo de ASC aisladas fueron las c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas&#44; capaces de autorrenovarse y diferenciarse en c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas multipotenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Posteriormente&#44; Friedenstein et al&#46; describieron en 1968 otra poblaci&#243;n de c&#233;lulas madre con caracter&#237;sticas similares&#44; que denominaron &#171;unidades formadoras de colonias de fibroblastos&#187;&#44; actualmente conocidas como c&#233;lulas madre mesenquimales &#40;MSC&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Mesenchymal Stem Cells</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Es importante rese&#241;ar que actualmente se han identificado ASC pr&#225;cticamente en todos los &#243;rganos y tejidos del individuo adulto como piel&#44; h&#237;gado&#44; p&#225;ncreas&#44; sangre&#44; ri&#241;&#243;n&#44; intestino&#44; vasos sangu&#237;neos&#44; sistema nervioso central&#44; pulpa dental&#44; tejido adiposo&#44; m&#250;sculo esquel&#233;tico y coraz&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; las ASC son las c&#233;lulas madre m&#225;s utilizadas por su seguridad y eficacia&#44; adem&#225;s de por su f&#225;cil obtenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; No obstante&#44; su uso presenta numerosas limitaciones&#44; como la identificaci&#243;n de las se&#241;ales moleculares que inician su activaci&#243;n&#44; la introducci&#243;n de protocolos de aislamiento y cultivos m&#225;s sencillos&#44; as&#237; como de diferenciaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que consigan aumentar su plasticidad&#44; el aumento de la viabilidad celular del producto final y la estabilidad gen&#233;tica de los cultivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">C&#233;lulas madre pluripotentes inducidas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de c&#233;lulas madre pluripotentes&#44; procedentes de una c&#233;lula madre som&#225;tica no pluripotente&#44; manipulada por medio de la inserci&#243;n de factores de transcripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los primeros ensayos de transferencia de material nuclear a una c&#233;lula som&#225;tica se llevaron a cabo en un ovocito&#44; induciendo su pluripotencia por est&#237;mulos electroqu&#237;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En 2006&#44; esta t&#233;cnica fue mejorada por Takahashi y Yamanaka&#44; demostrando que las c&#233;lulas madre pluripotentes podr&#237;an ser generadas a partir de fibroblastos de rat&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; las iPS son elementos celulares reprogramados que se comportan de manera similar a las ESC&#46; No obstante&#44; existen diferencias funcionales entre ambos tipos de c&#233;lulas madre&#44; como la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; la metilaci&#243;n del ADN&#44; la estabilidad del fenotipo pluripotente&#44; y la memoria epigen&#233;tica de la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las diferencias existentes entre los 3 tipos celulares&#58; ESC&#44; ASC e iPS&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Terapia g&#233;nica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta t&#233;cnica conlleva la manipulaci&#243;n en la expresi&#243;n g&#233;nica de una determinada c&#233;lula&#44; que confiere nuevas funciones beneficiosas para el paciente&#46; Los procedimientos de manipulaci&#243;n g&#233;nica pueden consistir en la sustituci&#243;n de un gen mutado causante de la enfermedad&#44; la inactivaci&#243;n del gen mutado&#44; o la introducci&#243;n de un nuevo gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el dise&#241;o de una terapia g&#233;nica intervienen 3 elementos fundamentales&#58; las c&#233;lulas diana&#44; el transg&#233;n terap&#233;utico y el vector de transferencia g&#233;nica&#46; La c&#233;lula diana es aquella que se pretende modificar gen&#233;ticamente&#44; pudiendo coincidir o no con la c&#233;lula afectada por la enfermedad&#46; El transg&#233;n o gen transducido es el material gen&#233;tico &#40;aut&#243;geno o alog&#233;nico&#41; que es introducido en la c&#233;lula diana&#46; El vector es el soporte que transporta el material gen&#233;tico&#46; Puede ser de origen viral o no&#59; tiene que ser seguro&#44; y capaz de expresar el gen deseado durante un per&#237;odo prolongado de tiempo y en una poblaci&#243;n suficientemente grande de c&#233;lulas para producir un efecto biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Los vectores no virales &#40;p&#46; ej&#46; liposomas&#44; policationes&#44; ADN desnudo&#41; tienen mayor seguridad biol&#243;gica&#44; pero son menos eficaces que los virales &#40;adenovirus&#44; retrovirus&#44; lentivirus&#44; virus adeno-asociado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Ingenier&#237;a tisular</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ingenier&#237;a tisular surge como una alternativa al uso de tejidos y &#243;rganos naturales&#44; sint&#233;ticos o semisint&#233;ticos&#46; Se define como la aplicaci&#243;n de los principios y m&#233;todos de la ingenier&#237;a hacia el desarrollo de sustitutos biol&#243;gicos&#44; utilizando c&#233;lulas viables o no viables&#44; combinadas con biomateriales y otros factores para reparar&#44; mejorar o regenerar la funci&#243;n tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Actualmente&#44; esta t&#233;cnica combina el uso de c&#233;lulas madre&#44; c&#233;lulas especializadas y sus componentes extracelulares&#59; adem&#225;s de factores que aceleran la proliferaci&#243;n o la diferenciaci&#243;n celular&#44; sobre una matriz o soporte&#44; con el objetivo de reproducir una estructura tridimensional funcional y similar al tejido u &#243;rgano da&#241;ado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El desarrollo artificial de tejidos y &#243;rganos mediante la ingenier&#237;a tisular tambi&#233;n ofrece la posibilidad de realizar en ellos estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sobre el desarrollo de una enfermedad o lesi&#243;n tisular y la eficacia de un f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales l&#237;neas de investigaci&#243;n actuales est&#225;n focalizadas en el estudio de tejidos como el cart&#237;lago&#44; el hueso&#44; la piel&#44; los vasos sangu&#237;neos&#44; el m&#250;sculo e incluso los conductos nerviosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Regulaci&#243;n de las terapias avanzadas en Espa&#241;a</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los medicamentos basados en el uso de c&#233;lulas&#44; genes y tejidos se clasifican sobre la base de sus requerimientos legales en&#58; a&#41; medicamentos de terapias avanzadas &#40;ATMP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Advanced Therapy Medicinal Products</span>&#41;&#44; b&#41; medicamentos de terapia avanzada de fabricaci&#243;n no industrial&#44; c&#41; plasma rico en plaquetas &#40;PRP&#41;&#44; y d&#41; medicamentos en situaciones especiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Aquellos productos celulares que no son considerados medicamentos se incluyen en trasplante de c&#233;lulas y tejidos&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Medicamentos de terapias avanzadas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EMA regul&#243; en el a&#241;o 2007 el uso de los ATMP&#46; La autorizaci&#243;n de un ATMP es competencia de la EMA&#44; y permite la comercializaci&#243;n del ATMP en todos los estados miembros de la Uni&#243;n Europea donde cada una de las agencias nacionales debe definir para cada ATMP el coste y financiaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ATMP se clasifican en 4 tipos de productos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#58; medicamentos de terapia celular som&#225;tica &#40;CTMP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">somatic Cell Therapy Medicinal Therapy&#41;</span>&#44; medicamentos de terapia g&#233;nica &#40;GTMP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Gene Therapy Medicine Product</span>&#41;&#44; productos de ingenier&#237;a tisular &#40;TEP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Tissue-Engineered Products</span>&#41;&#44; y medicamentos de terapias avanzadas combinados &#40;CP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Combined Product</span>&#41;&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Medicamentos de terapia celular som&#225;tica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son productos compuestos de c&#233;lulas som&#225;ticas vivas o tejidos viables&#44; cuyas caracter&#237;sticas biol&#243;gicas han sido alteradas&#44; con fines preventivos&#44; diagn&#243;sticos o terap&#233;uticos&#46; Es importante resaltar que no todos los productos celulares se consideran CTMP&#46; Para ello deben cumplir al menos una de las siguientes condiciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#58; a&#41; las c&#233;lulas son sometidas a &#171;manipulaci&#243;n sustancial&#187;&#44; alter&#225;ndose sus caracter&#237;sticas biol&#243;gicas&#44; funciones o propiedades relevantes para obtener el efecto terap&#233;utico&#59; o b&#41; la c&#233;lula manipulada carece de capacidad para realizar su funci&#243;n biol&#243;gica inicial&#46; Se considera una &#171;manipulaci&#243;n sustancial&#187; el corte&#44; trituraci&#243;n&#44; moldeo&#44; centrifugaci&#243;n&#44; imbibici&#243;n en disoluciones antibi&#243;ticas o antimicrobianas&#44; esterilizaci&#243;n&#44; irradiaci&#243;n&#44; separaci&#243;n&#44; concentraci&#243;n&#44; purificaci&#243;n celular&#44; filtraci&#243;n&#44; liofilizaci&#243;n&#44; congelaci&#243;n&#44; criopreservaci&#243;n&#44; vitrificaci&#243;n de las c&#233;lulas y&#47;o tejidos que constituyan el CTMP&#46; La expansi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de c&#233;lulas madre &#40;p&#46; ej&#46; MSC&#41; representa una manipulaci&#243;n sustancial&#44; consider&#225;ndolas un CTMP&#44; mientras que el simple aislamiento de c&#233;lulas mononucleadas de m&#233;dula &#243;sea para uso aut&#243;geno no es considerado un medicamento&#46; En ese caso&#44; la administraci&#243;n de c&#233;lulas mononucleadas se considera una terapia celular&#44; pero no es un CTMP y es considerada como un trasplante de c&#233;lulas&#44; siendo su regulaci&#243;n legal competencia de cada pa&#237;s miembro de la Uni&#243;n Europea&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Medicamentos de terapia g&#233;nica</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un producto obtenido mediante un proceso de fabricaci&#243;n destinado a transferir a c&#233;lulas humanas y animales&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> o <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>&#44; un gen con utilidad preventiva&#44; diagn&#243;stica o terap&#233;utica&#44; para su posterior expresi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Un medicamento de terapia g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> se basa en la modificaci&#243;n y correcci&#243;n de una alteraci&#243;n gen&#233;tica&#44; mediante la extracci&#243;n de c&#233;lulas del individuo y su manipulaci&#243;n fuera del organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; En el caso de la terapia g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; las modificaciones gen&#233;ticas se realizan en el organismo del propio paciente&#46; Cabe destacar que las vacunas contra enfermedades infecciosas no se consideran un GTMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Productos de ingenier&#237;a tisular</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225;n constituidos por c&#233;lulas o tejidos de origen humano&#44; animal o mixto&#44; viables o no&#44; manipulados por ingenier&#237;a con el fin de regenerar&#44; restaurar o reemplazar un tejido humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Pueden incorporar otras sustancias&#44; como productos celulares&#44; factores de crecimiento y citocinas&#46; Los productos constituidos &#250;nicamente por c&#233;lulas o tejidos no viables sin acci&#243;n farmacol&#243;gica&#44; inmunol&#243;gica o metab&#243;lica est&#225;n excluidos de esta definici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Actualmente&#44; los principales TEP se centran en el desarrollo de tejidos como el cart&#237;lago&#44; hueso y piel&#44; en los que se incorpora una parte celular &#40;MSC&#44; condrocitos&#44; fibroblastos&#44; queratinocitos u osteocitos&#41; junto con un soporte bidimensional o tridimensional que aporte resistencia mec&#225;nica a los tejidos dise&#241;ados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Medicamentos de terapias avanzadas combinados</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225;n compuestos por un componente celular o tisular&#44; viable o no&#44; combinado con uno o m&#225;s productos sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Las c&#233;lulas o tejidos integrados deben ejercer un efecto cl&#237;nico&#44; actuando como coadyuvante de la acci&#243;n farmacol&#243;gica que se busca&#46; Bajo esta definici&#243;n se incluyen los ATMP que son administrados junto a implantes biomec&#225;nicos y sistemas bioimpresos&#46; Todos ellos deben ser productos sanitarios ya autorizados y con marcado de conformidad europea&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; la EMA ha autorizado la comercializaci&#243;n de 6 ATMP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Medicamentos de terapias avanzadas de fabricaci&#243;n no industrial</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2014 la AEMPS public&#243; el Real Decreto 477&#47;2014&#44; por el que se regula la autorizaci&#243;n de ATMP de fabricaci&#243;n no industrial&#44; con el objeto de establecer las normas de aprobaci&#243;n y uso de algunos productos basados en c&#233;lulas y tejidos no contemplados en la normativa europea&#46; Estos productos representan un n&#250;mero reducido de medicamentos&#44; como el trasplante aut&#243;geno de condrocitos&#44; el implante de queratinocitos&#44; o el uso de c&#233;lulas troncales limbocorneales&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la autorizaci&#243;n en Espa&#241;a de estos medicamentos se requiere un procedimiento espec&#237;fico&#44; donde se demuestre la calidad&#44; seguridad&#44; eficacia&#44; identificaci&#243;n e informaci&#243;n de la c&#233;lula o tejido&#44; adem&#225;s del uso consolidado de la terapia&#46; La administraci&#243;n de estos medicamentos de producci&#243;n no industrial se debe realizar en un centro hospitalario&#44; que previamente debe solicitar a la AEMPS la autorizaci&#243;n de uso del medicamento bajo la responsabilidad de un m&#233;dico colegiado&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Plasma rico en plaquetas</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso terap&#233;utico no sustitutivo del plasma aut&#243;geno y sus fracciones&#44; componentes o derivados&#44; denominado com&#250;nmente como plasma rico en plaquetas o factores de crecimiento&#44; es considerado un medicamento de uso humano&#44; en el que no interviene un proceso industrial para su elaboraci&#243;n&#46; El PRP se define como un volumen de plasma aut&#243;geno obtenido de sangre perif&#233;rica venosa&#44; con una concentraci&#243;n entre 300&#46;000 y 1&#46;400&#46;000 plaquetas&#47;&#956;L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AEMPS public&#243; un informe &#40;Informe&#47;V1&#47;23052013&#41; en el a&#241;o 2013 donde se defini&#243; el marco regulatorio espec&#237;fico para la fabricaci&#243;n y administraci&#243;n de PRP&#46; Dicho informe establece que la fabricaci&#243;n del PRP puede llevarse a cabo bajo una t&#233;cnica abierta &#40;proceso manual&#41; o cerrada&#44; refiri&#233;ndose a t&#233;cnicas comerciales&#46; En ambos casos se debe garantizar la calidad&#44; seguridad y eficacia del medicamento&#46; El PRP debe ser administrado bajo prescripci&#243;n restringida por un m&#233;dico&#44; odont&#243;logo o pod&#243;logo&#44; en centros autorizados por la AEMPS y la respectiva comunidad aut&#243;noma&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Medicamentos en situaciones especiales</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AEMPS contempla el uso de medicamentos no autorizados&#44; o fuera de las condiciones de autorizaci&#243;n&#44; en situaciones especiales que han sido descritas en el Real Decreto 1015&#47;2009&#46; Dentro de estos se incluyen tambi&#233;n los ATMP&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Trasplante de c&#233;lulas y tejidos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los productos con c&#233;lulas y tejidos no contemplados en la definici&#243;n de un ATMP son considerados trasplantes&#46; Est&#225;n regulados por el Real Decreto-ley 9&#47;2014&#44; por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donaci&#243;n&#44; la obtenci&#243;n&#44; la evaluaci&#243;n&#44; el procesamiento&#44; la preservaci&#243;n&#44; el almacenamiento y la distribuci&#243;n de c&#233;lulas y tejidos humanos&#44; y se aprueban las normas de coordinaci&#243;n y funcionamiento para su uso en humanos&#46; La obtenci&#243;n de tejidos y c&#233;lulas para trasplante debe llevarse a cabo en centros autorizados por la instituci&#243;n sanitaria competente &#40;comunidad aut&#243;noma&#41;&#46; Para cada tipo de c&#233;lula y tejido debe solicitarse una autorizaci&#243;n espec&#237;fica&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; se han autorizado 6&#46;598 ensayos cl&#237;nicos con c&#233;lulas&#44; genes y tejidos en todo el mundo&#44; de los cuales 224 lo han sido en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; A pesar del gran n&#250;mero de ensayos cl&#237;nicos que se est&#225;n llevando a cabo&#44; a&#250;n queda por definir el mecanismo preciso de acci&#243;n de las c&#233;lulas&#44; genes y tejidos como activos farmacol&#243;gicos&#44; por lo que son numerosos los estudios precl&#237;nicos y de investigaci&#243;n b&#225;sica dedicados a este fin&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lulas madre embrionarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lulas madre adultas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lulas madre inducidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Propiedades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pluripotentes<br>Gen&#233;ticamente compatibles con el paciente<br>Alta capacidad de expansi&#243;n y cultivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Multipotentes-unipotentes<br>Gen&#233;ticamente compatibles con el paciente<br>Bajo riesgo tumorig&#233;nico<br>Aplicaci&#243;n cl&#237;nica demostrada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pluripotentes<br>Gen&#233;ticamente compatibles con el paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Limitaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#250;mero limitado de l&#237;neas celulares disponibles<br>Rechazo inmune<br>Riesgo de crear teratomas<br>Uso cl&#237;nico restringido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipos celulares limitados<br>Dif&#237;ciles de identificar<br>Limitada capacidad de expansi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de mutag&#233;nesis por el uso de vectores virales<br>Riesgo de c&#225;ncer y senescencia<br>Riesgo de crear teratomas<br>Uso cl&#237;nico restringido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Problemas<br>&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Destrucci&#243;n de blastocitos humanos<br>Requerimiento del consentimiento informado para donaci&#243;n de &#243;vulos y blastocitos<br>Mal uso de la clonaci&#243;n reproductiva<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sin consideraciones &#233;ticas mayores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sin consideraciones &#233;ticas mayores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Compa&#241;&#237;a<br>&#40;a&#241;o de autorizaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lula&#44; gen o tejido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Forma farmac&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis y posolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaci&#243;n terap&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CTMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Provenge&#174; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dendreon UK Limited&#44; Reino Unido<br>&#40;2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas mononucleadas aut&#243;genas de sangre perif&#233;rica activadas con FAP-GMCSF &#40;Sipuleucel-T&#41;<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dispersi&#243;n para perfusi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 dosis &#40;cada 2 semanas aprox&#46;&#41;&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas CD54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aut&#243;genas activadas con FAP-GMCSF&#44; suspendidas en 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#225;ncer de pr&#243;stata metast&#225;sico resistente a la castraci&#243;n asintom&#225;tico o m&#237;nimamente sintom&#225;tico &#40;no visceral&#41; en varones adultos en los que la quimioterapia a&#250;n no est&#225; cl&#237;nicamente indicada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GTMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glybera<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">UniQure Biopharma B&#46;V&#46;&#44; Pa&#237;ses Bajos<br>&#40;2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alipogene tiparvovec&#44; variante del gen de la lipoprote&#237;na lipasa humana&#44; LPLS447X&#44; unida a un vector formado por una cubierta prote&#237;nica derivada del virus adeno-asociado de serotipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Soluci&#243;n inyectable de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">12</span> copias gen&#243;micas &#40;cg&#41;&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dosis&#58;&#40;kg paciente&#47;3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>n&#250;mero de puntos de inyecci&#243;n y el n&#250;mero total de jeringas<br>Dosis en cada punto de inyecci&#243;n&#58; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">12</span> cg &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de soluci&#243;n inyectable&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deficiencia de lipoprote&#237;na lipasa hereditaria que haya presentado ataques graves o m&#250;ltiples de pancreatitis a pesar de seguir una dieta baja en grasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Imlygic<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Amgen Europe B&#46;V&#46;&#44; Pa&#237;ses Bajos<br>&#40;2015&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talimogene laherparepvec&#44; virus oncol&#237;tico derivado del virus del herpes simple de tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Soluci&#243;n inyectable de 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> y 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> unidades formadoras de placa &#40;UFP&#41;&#47;mL soluci&#243;n inyectable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dosis inicial&#58; hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> UFP<br>Dosis a la 3&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana&#58; hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> UFP<br>Dosis a la 5&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana&#58; hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> UFP<br>&#42;&#42;El volumen de Imlygic que se inyectar&#225; depende del tama&#241;o de la lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melanoma irresecable y met&#225;stasis regionales o a distancia &#40;estadio IIIB&#44; IIIC y IVM1a&#41; sin enfermedad en hueso&#44; cerebro&#44; pulm&#243;n u otras v&#237;sceras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TEP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CondroCelet<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tigenix&#44; B&#233;lgica<br>&#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Condrocitos humanos aut&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suspensi&#243;n celular de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> de condrocitos humanos aut&#243;genos en 0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;8 a 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; equivalente a entre 80 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L del producto por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de lesi&#243;n<br>Cubrir la lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Defectos del cart&#237;lago del c&#243;ndilo femoral de la rodilla de entre 1-5 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de la Sociedad Internacional de Reparaci&#243;n de Cart&#237;lago&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MACI<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Genzyme&#44; Sanofi Biosurgery<br>&#40;2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Condrocitos humanos aut&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Membrana de col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de 14&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">5</span> a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de matriz<br>Cubrir la lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lesiones de cart&#237;lago de rodilla de entre 3-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Holoclar<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chiesi Farmaceutici SPA&#44; Italia<br>&#40;2015&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas humanas epiteliales corneales aut&#243;genas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Membrana circular de fibrina de 2&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">79&#46;000-316&#46;000 c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de matriz<br>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de medicamento por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de lesi&#243;n<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deficiencia moderada o intensa de c&#233;lulas madre l&#237;mbares en la c&#243;rnea causada por quemaduras f&#237;sicas o qu&#237;micas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Revisión
Aplicación clínica de las terapias con células, genes y tejidos en España
Clinical application of cell, gene and tissue therapies in Spain
P. Gálvez-Martín
Autor para correspondencia
galmafarma@gmail.com

Autora para correspondencia.
, A. Ruiz, B. Clares
Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de Granada, Granada, España
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las agencias reguladoras nacional &#40;Agencia Espa&#241;ola del Medicamento y Productos Sanitarios &#91;AEMPS&#93;&#41; y europea &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#91;EMA&#93;&#41; desarrollaron a partir del 2007 la normativa que regula la clasificaci&#243;n y el uso en humanos de estos elementos biol&#243;gicos incluidos dentro del concepto de terapias avanzadas&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n se describen los principales aspectos que definen y clasifican los medicamentos basados en c&#233;lulas&#44; genes o tejidos para uso humano en Espa&#241;a con el objetivo de facilitar su aplicaci&#243;n cl&#237;nica diaria&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Definici&#243;n y clasificaci&#243;n de las terapias avanzadas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino &#171;terapias avanzadas&#187; incluye la terapia celular&#44; la terapia g&#233;nica y la ingenier&#237;a tisular&#44; basadas en el uso de c&#233;lulas&#44; genes y tejidos&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El desarrollo de estos productos conlleva un proceso de fabricaci&#243;n en el que la seguridad y calidad del material biol&#243;gico debe estar rigurosamente controlado&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera fase es la obtenci&#243;n de una muestra biol&#243;gica o biopsia&#44; que puede ser de origen aut&#243;geno&#44; alog&#233;nico y xenog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; A continuaci&#243;n se lleva a cabo el aislamiento del producto activo biol&#243;gico&#44; su manipulaci&#243;n&#44; la formulaci&#243;n del producto final&#44; el control de calidad y caracterizaci&#243;n de las c&#233;lulas&#44; genes o tejidos con fines terap&#233;uticos&#44; su transporte y&#44; por &#250;ltimo&#44; la administraci&#243;n al paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Terapia celular</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene por objetivo reparar&#44; reemplazar o recuperar la funci&#243;n biol&#243;gica de un tejido u &#243;rgano lesionado&#44; utilizando c&#233;lulas especializadas y madre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas madre son c&#233;lulas no especializadas&#44; con capacidad de dividirse &#40;autorrenovarse&#41; durante per&#237;odos de tiempo indefinidos en la vida de un individuo&#44; y que&#44; bajo condiciones apropiadas del microambiente&#44; pueden proliferar <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> a trav&#233;s de divisiones asim&#233;tricas&#44; diferenci&#225;ndose en c&#233;lulas de distintos linajes con caracter&#237;sticas y funciones especializadas &#40;p&#46; ej&#46; eritrocitos&#44; miocitos&#44; neuronas o hepatocitos&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo al tipo de tejido que originan&#44; las c&#233;lulas madre se clasifican en totipotentes&#44; pluripotentes&#44; multipotentes y unipotentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por otra parte&#44; seg&#250;n su origen se las clasifica en c&#233;lulas madre embrionarias &#40;ESC&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Embryonic Stem Cells</span>&#41;&#44; c&#233;lulas madre adultas &#40;ASC&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Adult Stem Cells</span>&#41; y c&#233;lulas madre pluripotentes inducidas &#40;iPS&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">induced Pluripotent Stem Cells</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">C&#233;lulas madre embrionarias</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son c&#233;lulas madre pluripotentes procedentes del embri&#243;n en fase de blastocito&#44; que posee aproximadamente de 100 a 200 c&#233;lulas&#46; Las ESC se caracterizan por su capacidad de permanecer en un estado proliferativo no diferenciado durante un per&#237;odo prolongado de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Son las c&#233;lulas madre m&#225;s polivalentes y tienen la capacidad de dar origen a todos los tipos celulares de las 3 l&#225;minas germinales del individuo&#58; endodermo&#44; mesodermo y ectodermo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras ESC se aislaron de la m&#233;dula &#243;sea del rat&#243;n por Evans y Kaufman en 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#59; en 1998&#44; Thomson et al&#46; lo llevaron a cabo en embriones de origen humano&#44; procedentes de cl&#237;nicas de fertilizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Experimentalmente&#44; las ESC se han utilizado con &#233;xito en diversos modelos animales para la regeneraci&#243;n de c&#233;lulas hep&#225;ticas&#44; c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas&#44; tejido neuronal y card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; No obstante&#44; debido a las consideraciones &#233;ticas del uso de embriones y la incertidumbre que presentan en cuanto a su seguridad&#44; por el riesgo de formaci&#243;n de teratomas o rechazo inmune en el trasplante&#44; su aplicaci&#243;n cl&#237;nica en seres humanos es a&#250;n limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">C&#233;lulas madre adultas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Engloban una gran variedad de c&#233;lulas indiferenciadas&#44; localizadas en tejidos adultos&#44; independientemente de la edad del individuo&#44; con capacidad de diferenciaci&#243;n &#250;nica o m&#250;ltiple&#46; Se caracterizan por su alto potencial proliferativo&#44; y su capacidad de autorrenovaci&#243;n y de diferenciaci&#243;n en al menos un tipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ASC se dividen de forma equilibrada&#44; tanto asim&#233;trica como sim&#233;tricamente&#46; Su capacidad de sufrir divisiones mit&#243;ticas asim&#233;tricas origina 2 c&#233;lulas hijas diferenciadas para generar progenitores&#44; que posteriormente se diferencian en tipos celulares maduros con funciones especializadas&#46; Alternativamente&#44; se someten a divisiones sim&#233;tricas de una manera estoc&#225;stica para producir nuevas c&#233;lulas madre&#44; manteniendo su capacidad de autorrenovaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer tipo de ASC aisladas fueron las c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas&#44; capaces de autorrenovarse y diferenciarse en c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas multipotenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Posteriormente&#44; Friedenstein et al&#46; describieron en 1968 otra poblaci&#243;n de c&#233;lulas madre con caracter&#237;sticas similares&#44; que denominaron &#171;unidades formadoras de colonias de fibroblastos&#187;&#44; actualmente conocidas como c&#233;lulas madre mesenquimales &#40;MSC&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Mesenchymal Stem Cells</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Es importante rese&#241;ar que actualmente se han identificado ASC pr&#225;cticamente en todos los &#243;rganos y tejidos del individuo adulto como piel&#44; h&#237;gado&#44; p&#225;ncreas&#44; sangre&#44; ri&#241;&#243;n&#44; intestino&#44; vasos sangu&#237;neos&#44; sistema nervioso central&#44; pulpa dental&#44; tejido adiposo&#44; m&#250;sculo esquel&#233;tico y coraz&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; las ASC son las c&#233;lulas madre m&#225;s utilizadas por su seguridad y eficacia&#44; adem&#225;s de por su f&#225;cil obtenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; No obstante&#44; su uso presenta numerosas limitaciones&#44; como la identificaci&#243;n de las se&#241;ales moleculares que inician su activaci&#243;n&#44; la introducci&#243;n de protocolos de aislamiento y cultivos m&#225;s sencillos&#44; as&#237; como de diferenciaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que consigan aumentar su plasticidad&#44; el aumento de la viabilidad celular del producto final y la estabilidad gen&#233;tica de los cultivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">C&#233;lulas madre pluripotentes inducidas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de c&#233;lulas madre pluripotentes&#44; procedentes de una c&#233;lula madre som&#225;tica no pluripotente&#44; manipulada por medio de la inserci&#243;n de factores de transcripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los primeros ensayos de transferencia de material nuclear a una c&#233;lula som&#225;tica se llevaron a cabo en un ovocito&#44; induciendo su pluripotencia por est&#237;mulos electroqu&#237;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En 2006&#44; esta t&#233;cnica fue mejorada por Takahashi y Yamanaka&#44; demostrando que las c&#233;lulas madre pluripotentes podr&#237;an ser generadas a partir de fibroblastos de rat&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; las iPS son elementos celulares reprogramados que se comportan de manera similar a las ESC&#46; No obstante&#44; existen diferencias funcionales entre ambos tipos de c&#233;lulas madre&#44; como la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; la metilaci&#243;n del ADN&#44; la estabilidad del fenotipo pluripotente&#44; y la memoria epigen&#233;tica de la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las diferencias existentes entre los 3 tipos celulares&#58; ESC&#44; ASC e iPS&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Terapia g&#233;nica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta t&#233;cnica conlleva la manipulaci&#243;n en la expresi&#243;n g&#233;nica de una determinada c&#233;lula&#44; que confiere nuevas funciones beneficiosas para el paciente&#46; Los procedimientos de manipulaci&#243;n g&#233;nica pueden consistir en la sustituci&#243;n de un gen mutado causante de la enfermedad&#44; la inactivaci&#243;n del gen mutado&#44; o la introducci&#243;n de un nuevo gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el dise&#241;o de una terapia g&#233;nica intervienen 3 elementos fundamentales&#58; las c&#233;lulas diana&#44; el transg&#233;n terap&#233;utico y el vector de transferencia g&#233;nica&#46; La c&#233;lula diana es aquella que se pretende modificar gen&#233;ticamente&#44; pudiendo coincidir o no con la c&#233;lula afectada por la enfermedad&#46; El transg&#233;n o gen transducido es el material gen&#233;tico &#40;aut&#243;geno o alog&#233;nico&#41; que es introducido en la c&#233;lula diana&#46; El vector es el soporte que transporta el material gen&#233;tico&#46; Puede ser de origen viral o no&#59; tiene que ser seguro&#44; y capaz de expresar el gen deseado durante un per&#237;odo prolongado de tiempo y en una poblaci&#243;n suficientemente grande de c&#233;lulas para producir un efecto biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Los vectores no virales &#40;p&#46; ej&#46; liposomas&#44; policationes&#44; ADN desnudo&#41; tienen mayor seguridad biol&#243;gica&#44; pero son menos eficaces que los virales &#40;adenovirus&#44; retrovirus&#44; lentivirus&#44; virus adeno-asociado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Ingenier&#237;a tisular</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ingenier&#237;a tisular surge como una alternativa al uso de tejidos y &#243;rganos naturales&#44; sint&#233;ticos o semisint&#233;ticos&#46; Se define como la aplicaci&#243;n de los principios y m&#233;todos de la ingenier&#237;a hacia el desarrollo de sustitutos biol&#243;gicos&#44; utilizando c&#233;lulas viables o no viables&#44; combinadas con biomateriales y otros factores para reparar&#44; mejorar o regenerar la funci&#243;n tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Actualmente&#44; esta t&#233;cnica combina el uso de c&#233;lulas madre&#44; c&#233;lulas especializadas y sus componentes extracelulares&#59; adem&#225;s de factores que aceleran la proliferaci&#243;n o la diferenciaci&#243;n celular&#44; sobre una matriz o soporte&#44; con el objetivo de reproducir una estructura tridimensional funcional y similar al tejido u &#243;rgano da&#241;ado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El desarrollo artificial de tejidos y &#243;rganos mediante la ingenier&#237;a tisular tambi&#233;n ofrece la posibilidad de realizar en ellos estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sobre el desarrollo de una enfermedad o lesi&#243;n tisular y la eficacia de un f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales l&#237;neas de investigaci&#243;n actuales est&#225;n focalizadas en el estudio de tejidos como el cart&#237;lago&#44; el hueso&#44; la piel&#44; los vasos sangu&#237;neos&#44; el m&#250;sculo e incluso los conductos nerviosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Regulaci&#243;n de las terapias avanzadas en Espa&#241;a</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los medicamentos basados en el uso de c&#233;lulas&#44; genes y tejidos se clasifican sobre la base de sus requerimientos legales en&#58; a&#41; medicamentos de terapias avanzadas &#40;ATMP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Advanced Therapy Medicinal Products</span>&#41;&#44; b&#41; medicamentos de terapia avanzada de fabricaci&#243;n no industrial&#44; c&#41; plasma rico en plaquetas &#40;PRP&#41;&#44; y d&#41; medicamentos en situaciones especiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Aquellos productos celulares que no son considerados medicamentos se incluyen en trasplante de c&#233;lulas y tejidos&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Medicamentos de terapias avanzadas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EMA regul&#243; en el a&#241;o 2007 el uso de los ATMP&#46; La autorizaci&#243;n de un ATMP es competencia de la EMA&#44; y permite la comercializaci&#243;n del ATMP en todos los estados miembros de la Uni&#243;n Europea donde cada una de las agencias nacionales debe definir para cada ATMP el coste y financiaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ATMP se clasifican en 4 tipos de productos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#58; medicamentos de terapia celular som&#225;tica &#40;CTMP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">somatic Cell Therapy Medicinal Therapy&#41;</span>&#44; medicamentos de terapia g&#233;nica &#40;GTMP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Gene Therapy Medicine Product</span>&#41;&#44; productos de ingenier&#237;a tisular &#40;TEP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Tissue-Engineered Products</span>&#41;&#44; y medicamentos de terapias avanzadas combinados &#40;CP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Combined Product</span>&#41;&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Medicamentos de terapia celular som&#225;tica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son productos compuestos de c&#233;lulas som&#225;ticas vivas o tejidos viables&#44; cuyas caracter&#237;sticas biol&#243;gicas han sido alteradas&#44; con fines preventivos&#44; diagn&#243;sticos o terap&#233;uticos&#46; Es importante resaltar que no todos los productos celulares se consideran CTMP&#46; Para ello deben cumplir al menos una de las siguientes condiciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#58; a&#41; las c&#233;lulas son sometidas a &#171;manipulaci&#243;n sustancial&#187;&#44; alter&#225;ndose sus caracter&#237;sticas biol&#243;gicas&#44; funciones o propiedades relevantes para obtener el efecto terap&#233;utico&#59; o b&#41; la c&#233;lula manipulada carece de capacidad para realizar su funci&#243;n biol&#243;gica inicial&#46; Se considera una &#171;manipulaci&#243;n sustancial&#187; el corte&#44; trituraci&#243;n&#44; moldeo&#44; centrifugaci&#243;n&#44; imbibici&#243;n en disoluciones antibi&#243;ticas o antimicrobianas&#44; esterilizaci&#243;n&#44; irradiaci&#243;n&#44; separaci&#243;n&#44; concentraci&#243;n&#44; purificaci&#243;n celular&#44; filtraci&#243;n&#44; liofilizaci&#243;n&#44; congelaci&#243;n&#44; criopreservaci&#243;n&#44; vitrificaci&#243;n de las c&#233;lulas y&#47;o tejidos que constituyan el CTMP&#46; La expansi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de c&#233;lulas madre &#40;p&#46; ej&#46; MSC&#41; representa una manipulaci&#243;n sustancial&#44; consider&#225;ndolas un CTMP&#44; mientras que el simple aislamiento de c&#233;lulas mononucleadas de m&#233;dula &#243;sea para uso aut&#243;geno no es considerado un medicamento&#46; En ese caso&#44; la administraci&#243;n de c&#233;lulas mononucleadas se considera una terapia celular&#44; pero no es un CTMP y es considerada como un trasplante de c&#233;lulas&#44; siendo su regulaci&#243;n legal competencia de cada pa&#237;s miembro de la Uni&#243;n Europea&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Medicamentos de terapia g&#233;nica</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un producto obtenido mediante un proceso de fabricaci&#243;n destinado a transferir a c&#233;lulas humanas y animales&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> o <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>&#44; un gen con utilidad preventiva&#44; diagn&#243;stica o terap&#233;utica&#44; para su posterior expresi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Un medicamento de terapia g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> se basa en la modificaci&#243;n y correcci&#243;n de una alteraci&#243;n gen&#233;tica&#44; mediante la extracci&#243;n de c&#233;lulas del individuo y su manipulaci&#243;n fuera del organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; En el caso de la terapia g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; las modificaciones gen&#233;ticas se realizan en el organismo del propio paciente&#46; Cabe destacar que las vacunas contra enfermedades infecciosas no se consideran un GTMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Productos de ingenier&#237;a tisular</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225;n constituidos por c&#233;lulas o tejidos de origen humano&#44; animal o mixto&#44; viables o no&#44; manipulados por ingenier&#237;a con el fin de regenerar&#44; restaurar o reemplazar un tejido humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Pueden incorporar otras sustancias&#44; como productos celulares&#44; factores de crecimiento y citocinas&#46; Los productos constituidos &#250;nicamente por c&#233;lulas o tejidos no viables sin acci&#243;n farmacol&#243;gica&#44; inmunol&#243;gica o metab&#243;lica est&#225;n excluidos de esta definici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Actualmente&#44; los principales TEP se centran en el desarrollo de tejidos como el cart&#237;lago&#44; hueso y piel&#44; en los que se incorpora una parte celular &#40;MSC&#44; condrocitos&#44; fibroblastos&#44; queratinocitos u osteocitos&#41; junto con un soporte bidimensional o tridimensional que aporte resistencia mec&#225;nica a los tejidos dise&#241;ados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Medicamentos de terapias avanzadas combinados</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225;n compuestos por un componente celular o tisular&#44; viable o no&#44; combinado con uno o m&#225;s productos sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Las c&#233;lulas o tejidos integrados deben ejercer un efecto cl&#237;nico&#44; actuando como coadyuvante de la acci&#243;n farmacol&#243;gica que se busca&#46; Bajo esta definici&#243;n se incluyen los ATMP que son administrados junto a implantes biomec&#225;nicos y sistemas bioimpresos&#46; Todos ellos deben ser productos sanitarios ya autorizados y con marcado de conformidad europea&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; la EMA ha autorizado la comercializaci&#243;n de 6 ATMP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Medicamentos de terapias avanzadas de fabricaci&#243;n no industrial</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2014 la AEMPS public&#243; el Real Decreto 477&#47;2014&#44; por el que se regula la autorizaci&#243;n de ATMP de fabricaci&#243;n no industrial&#44; con el objeto de establecer las normas de aprobaci&#243;n y uso de algunos productos basados en c&#233;lulas y tejidos no contemplados en la normativa europea&#46; Estos productos representan un n&#250;mero reducido de medicamentos&#44; como el trasplante aut&#243;geno de condrocitos&#44; el implante de queratinocitos&#44; o el uso de c&#233;lulas troncales limbocorneales&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la autorizaci&#243;n en Espa&#241;a de estos medicamentos se requiere un procedimiento espec&#237;fico&#44; donde se demuestre la calidad&#44; seguridad&#44; eficacia&#44; identificaci&#243;n e informaci&#243;n de la c&#233;lula o tejido&#44; adem&#225;s del uso consolidado de la terapia&#46; La administraci&#243;n de estos medicamentos de producci&#243;n no industrial se debe realizar en un centro hospitalario&#44; que previamente debe solicitar a la AEMPS la autorizaci&#243;n de uso del medicamento bajo la responsabilidad de un m&#233;dico colegiado&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Plasma rico en plaquetas</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso terap&#233;utico no sustitutivo del plasma aut&#243;geno y sus fracciones&#44; componentes o derivados&#44; denominado com&#250;nmente como plasma rico en plaquetas o factores de crecimiento&#44; es considerado un medicamento de uso humano&#44; en el que no interviene un proceso industrial para su elaboraci&#243;n&#46; El PRP se define como un volumen de plasma aut&#243;geno obtenido de sangre perif&#233;rica venosa&#44; con una concentraci&#243;n entre 300&#46;000 y 1&#46;400&#46;000 plaquetas&#47;&#956;L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AEMPS public&#243; un informe &#40;Informe&#47;V1&#47;23052013&#41; en el a&#241;o 2013 donde se defini&#243; el marco regulatorio espec&#237;fico para la fabricaci&#243;n y administraci&#243;n de PRP&#46; Dicho informe establece que la fabricaci&#243;n del PRP puede llevarse a cabo bajo una t&#233;cnica abierta &#40;proceso manual&#41; o cerrada&#44; refiri&#233;ndose a t&#233;cnicas comerciales&#46; En ambos casos se debe garantizar la calidad&#44; seguridad y eficacia del medicamento&#46; El PRP debe ser administrado bajo prescripci&#243;n restringida por un m&#233;dico&#44; odont&#243;logo o pod&#243;logo&#44; en centros autorizados por la AEMPS y la respectiva comunidad aut&#243;noma&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Medicamentos en situaciones especiales</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AEMPS contempla el uso de medicamentos no autorizados&#44; o fuera de las condiciones de autorizaci&#243;n&#44; en situaciones especiales que han sido descritas en el Real Decreto 1015&#47;2009&#46; Dentro de estos se incluyen tambi&#233;n los ATMP&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Trasplante de c&#233;lulas y tejidos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los productos con c&#233;lulas y tejidos no contemplados en la definici&#243;n de un ATMP son considerados trasplantes&#46; Est&#225;n regulados por el Real Decreto-ley 9&#47;2014&#44; por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donaci&#243;n&#44; la obtenci&#243;n&#44; la evaluaci&#243;n&#44; el procesamiento&#44; la preservaci&#243;n&#44; el almacenamiento y la distribuci&#243;n de c&#233;lulas y tejidos humanos&#44; y se aprueban las normas de coordinaci&#243;n y funcionamiento para su uso en humanos&#46; La obtenci&#243;n de tejidos y c&#233;lulas para trasplante debe llevarse a cabo en centros autorizados por la instituci&#243;n sanitaria competente &#40;comunidad aut&#243;noma&#41;&#46; Para cada tipo de c&#233;lula y tejido debe solicitarse una autorizaci&#243;n espec&#237;fica&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; se han autorizado 6&#46;598 ensayos cl&#237;nicos con c&#233;lulas&#44; genes y tejidos en todo el mundo&#44; de los cuales 224 lo han sido en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; A pesar del gran n&#250;mero de ensayos cl&#237;nicos que se est&#225;n llevando a cabo&#44; a&#250;n queda por definir el mecanismo preciso de acci&#243;n de las c&#233;lulas&#44; genes y tejidos como activos farmacol&#243;gicos&#44; por lo que son numerosos los estudios precl&#237;nicos y de investigaci&#243;n b&#225;sica dedicados a este fin&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lulas madre embrionarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lulas madre adultas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lulas madre inducidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Propiedades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pluripotentes<br>Gen&#233;ticamente compatibles con el paciente<br>Alta capacidad de expansi&#243;n y cultivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Multipotentes-unipotentes<br>Gen&#233;ticamente compatibles con el paciente<br>Bajo riesgo tumorig&#233;nico<br>Aplicaci&#243;n cl&#237;nica demostrada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pluripotentes<br>Gen&#233;ticamente compatibles con el paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Limitaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#250;mero limitado de l&#237;neas celulares disponibles<br>Rechazo inmune<br>Riesgo de crear teratomas<br>Uso cl&#237;nico restringido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipos celulares limitados<br>Dif&#237;ciles de identificar<br>Limitada capacidad de expansi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de mutag&#233;nesis por el uso de vectores virales<br>Riesgo de c&#225;ncer y senescencia<br>Riesgo de crear teratomas<br>Uso cl&#237;nico restringido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Problemas<br>&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Destrucci&#243;n de blastocitos humanos<br>Requerimiento del consentimiento informado para donaci&#243;n de &#243;vulos y blastocitos<br>Mal uso de la clonaci&#243;n reproductiva<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sin consideraciones &#233;ticas mayores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sin consideraciones &#233;ticas mayores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de ATMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Compa&#241;&#237;a<br>&#40;a&#241;o de autorizaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lula&#44; gen o tejido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Forma farmac&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis y posolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaci&#243;n terap&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CTMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Provenge&#174; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dendreon UK Limited&#44; Reino Unido<br>&#40;2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas mononucleadas aut&#243;genas de sangre perif&#233;rica activadas con FAP-GMCSF &#40;Sipuleucel-T&#41;<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dispersi&#243;n para perfusi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 dosis &#40;cada 2 semanas aprox&#46;&#41;&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas CD54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aut&#243;genas activadas con FAP-GMCSF&#44; suspendidas en 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#225;ncer de pr&#243;stata metast&#225;sico resistente a la castraci&#243;n asintom&#225;tico o m&#237;nimamente sintom&#225;tico &#40;no visceral&#41; en varones adultos en los que la quimioterapia a&#250;n no est&#225; cl&#237;nicamente indicada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GTMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glybera<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">UniQure Biopharma B&#46;V&#46;&#44; Pa&#237;ses Bajos<br>&#40;2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alipogene tiparvovec&#44; variante del gen de la lipoprote&#237;na lipasa humana&#44; LPLS447X&#44; unida a un vector formado por una cubierta prote&#237;nica derivada del virus adeno-asociado de serotipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Soluci&#243;n inyectable de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">12</span> copias gen&#243;micas &#40;cg&#41;&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dosis&#58;&#40;kg paciente&#47;3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>n&#250;mero de puntos de inyecci&#243;n y el n&#250;mero total de jeringas<br>Dosis en cada punto de inyecci&#243;n&#58; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">12</span> cg &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de soluci&#243;n inyectable&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deficiencia de lipoprote&#237;na lipasa hereditaria que haya presentado ataques graves o m&#250;ltiples de pancreatitis a pesar de seguir una dieta baja en grasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Imlygic<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Amgen Europe B&#46;V&#46;&#44; Pa&#237;ses Bajos<br>&#40;2015&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talimogene laherparepvec&#44; virus oncol&#237;tico derivado del virus del herpes simple de tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Soluci&#243;n inyectable de 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> y 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> unidades formadoras de placa &#40;UFP&#41;&#47;mL soluci&#243;n inyectable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dosis inicial&#58; hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> UFP<br>Dosis a la 3&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana&#58; hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> UFP<br>Dosis a la 5&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana&#58; hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> UFP<br>&#42;&#42;El volumen de Imlygic que se inyectar&#225; depende del tama&#241;o de la lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melanoma irresecable y met&#225;stasis regionales o a distancia &#40;estadio IIIB&#44; IIIC y IVM1a&#41; sin enfermedad en hueso&#44; cerebro&#44; pulm&#243;n u otras v&#237;sceras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TEP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CondroCelet<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tigenix&#44; B&#233;lgica<br>&#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Condrocitos humanos aut&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suspensi&#243;n celular de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> de condrocitos humanos aut&#243;genos en 0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;8 a 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; equivalente a entre 80 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L del producto por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de lesi&#243;n<br>Cubrir la lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Defectos del cart&#237;lago del c&#243;ndilo femoral de la rodilla de entre 1-5 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de la Sociedad Internacional de Reparaci&#243;n de Cart&#237;lago&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MACI<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Genzyme&#44; Sanofi Biosurgery<br>&#40;2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Condrocitos humanos aut&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Membrana de col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de 14&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">5</span> a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de matriz<br>Cubrir la lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lesiones de cart&#237;lago de rodilla de entre 3-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Holoclar<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chiesi Farmaceutici SPA&#44; Italia<br>&#40;2015&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas humanas epiteliales corneales aut&#243;genas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Membrana circular de fibrina de 2&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">79&#46;000-316&#46;000 c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de matriz<br>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de medicamento por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de lesi&#243;n<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deficiencia moderada o intensa de c&#233;lulas madre l&#237;mbares en la c&#243;rnea causada por quemaduras f&#237;sicas o qu&#237;micas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 00142565
Idioma original: Español
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