Aplicación clínica de las terapias con células, genes y tejidos en España

Gálvez-Martín, P.; Ruiz, A.; Clares, B.

doi:10.1016/j.rce.2017.08.004

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Constituyen un área emergente en el tratamiento de numerosas enfermedades como las neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">1</a>, el infarto de miocardio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">2</a>, la diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">3</a>, y las lesiones osteocondrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">4</a> y del sistema nervioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">5</a>.Desde el punto de vista administrativo, las agencias reguladoras nacional (Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios [AEMPS]) y europea (European Medicines Agency [EMA]) desarrollaron a partir del 2007 la normativa que regula la clasificación y el uso en humanos de estos elementos biológicos incluidos dentro del concepto de terapias avanzadas.En esta revisión se describen los principales aspectos que definen y clasifican los medicamentos basados en células, genes o tejidos para uso humano en España con el objetivo de facilitar su aplicación clínica diaria.Definición y clasificación de las terapias avanzadasEl término «terapias avanzadas» incluye la terapia celular, la terapia génica y la ingeniería tisular, basadas en el uso de células, genes y tejidos, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">6</a>. El desarrollo de estos productos conlleva un proceso de fabricación en el que la seguridad y calidad del material biológico debe estar rigurosamente controlado.La primera fase es la obtención de una muestra biológica o biopsia, que puede ser de origen autógeno, alogénico y xenogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">7</a>. A continuación se lleva a cabo el aislamiento del producto activo biológico, su manipulación, la formulación del producto final, el control de calidad y caracterización de las células, genes o tejidos con fines terapéuticos, su transporte y, por último, la administración al paciente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Terapia celularTiene por objetivo reparar, reemplazar o recuperar la función biológica de un tejido u órgano lesionado, utilizando células especializadas y madre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">6</a>.Las células madre son células no especializadas, con capacidad de dividirse (autorrenovarse) durante períodos de tiempo indefinidos en la vida de un individuo, y que, bajo condiciones apropiadas del microambiente, pueden proliferar ex vivo e in vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">8</a> a través de divisiones asimétricas, diferenciándose en células de distintos linajes con características y funciones especializadas (p. ej. eritrocitos, miocitos, neuronas o hepatocitos).De acuerdo al tipo de tejido que originan, las células madre se clasifican en totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">9</a>. Por otra parte, según su origen se las clasifica en células madre embrionarias (ESC, del inglés Embryonic Stem Cells), células madre adultas (ASC, del inglés Adult Stem Cells) y células madre pluripotentes inducidas (iPS, del inglés induced Pluripotent Stem Cells)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">10</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Células madre embrionariasSon células madre pluripotentes procedentes del embrión en fase de blastocito, que posee aproximadamente de 100 a 200 células. Las ESC se caracterizan por su capacidad de permanecer en un estado proliferativo no diferenciado durante un período prolongado de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">11</a>. Son las células madre más polivalentes y tienen la capacidad de dar origen a todos los tipos celulares de las 3 láminas germinales del individuo: endodermo, mesodermo y ectodermo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">11</a>.Las primeras ESC se aislaron de la médula ósea del ratón por Evans y Kaufman en 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">12</a>; en 1998, Thomson et al. lo llevaron a cabo en embriones de origen humano, procedentes de clínicas de fertilización in vitro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">13</a>. Experimentalmente, las ESC se han utilizado con éxito en diversos modelos animales para la regeneración de células hepáticas, células madre hematopoyéticas, tejido neuronal y cardíaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">14</a>. No obstante, debido a las consideraciones éticas del uso de embriones y la incertidumbre que presentan en cuanto a su seguridad, por el riesgo de formación de teratomas o rechazo inmune en el trasplante, su aplicación clínica en seres humanos es aún limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">15</a>.Células madre adultasEngloban una gran variedad de células indiferenciadas, localizadas en tejidos adultos, independientemente de la edad del individuo, con capacidad de diferenciación única o múltiple. Se caracterizan por su alto potencial proliferativo, y su capacidad de autorrenovación y de diferenciación en al menos un tipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">16</a>.Las ASC se dividen de forma equilibrada, tanto asimétrica como simétricamente. Su capacidad de sufrir divisiones mitóticas asimétricas origina 2 células hijas diferenciadas para generar progenitores, que posteriormente se diferencian en tipos celulares maduros con funciones especializadas. Alternativamente, se someten a divisiones simétricas de una manera estocástica para producir nuevas células madre, manteniendo su capacidad de autorrenovación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">17</a>.El primer tipo de ASC aisladas fueron las células madre hematopoyéticas, capaces de autorrenovarse y diferenciarse en células hematopoyéticas multipotenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">18</a>. Posteriormente, Friedenstein et al. describieron en 1968 otra población de células madre con características similares, que denominaron «unidades formadoras de colonias de fibroblastos», actualmente conocidas como células madre mesenquimales (MSC, del inglés Mesenchymal Stem Cells)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">19</a>. Es importante reseñar que actualmente se han identificado ASC prácticamente en todos los órganos y tejidos del individuo adulto como piel, hígado, páncreas, sangre, riñón, intestino, vasos sanguíneos, sistema nervioso central, pulpa dental, tejido adiposo, músculo esquelético y corazón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">17,20</a>.Desde el punto de vista clínico, las ASC son las células madre más utilizadas por su seguridad y eficacia, además de por su fácil obtención<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">21,22</a>. No obstante, su uso presenta numerosas limitaciones, como la identificación de las señales moleculares que inician su activación, la introducción de protocolos de aislamiento y cultivos más sencillos, así como de diferenciación in vitro que consigan aumentar su plasticidad, el aumento de la viabilidad celular del producto final y la estabilidad genética de los cultivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">23</a>.Células madre pluripotentes inducidasSe trata de células madre pluripotentes, procedentes de una célula madre somática no pluripotente, manipulada por medio de la inserción de factores de transcripción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">24</a>. Los primeros ensayos de transferencia de material nuclear a una célula somática se llevaron a cabo en un ovocito, induciendo su pluripotencia por estímulos electroquímicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">25</a>. En 2006, esta técnica fue mejorada por Takahashi y Yamanaka, demostrando que las células madre pluripotentes podrían ser generadas a partir de fibroblastos de ratón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">26,27</a>.En definitiva, las iPS son elementos celulares reprogramados que se comportan de manera similar a las ESC. No obstante, existen diferencias funcionales entre ambos tipos de células madre, como la expresión génica, la metilación del ADN, la estabilidad del fenotipo pluripotente, y la memoria epigenética de la célula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">28</a>. La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las diferencias existentes entre los 3 tipos celulares: ESC, ASC e iPS.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Terapia génicaEsta técnica conlleva la manipulación en la expresión génica de una determinada célula, que confiere nuevas funciones beneficiosas para el paciente. Los procedimientos de manipulación génica pueden consistir en la sustitución de un gen mutado causante de la enfermedad, la inactivación del gen mutado, o la introducción de un nuevo gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">29</a>.En el diseño de una terapia génica intervienen 3 elementos fundamentales: las células diana, el transgén terapéutico y el vector de transferencia génica. La célula diana es aquella que se pretende modificar genéticamente, pudiendo coincidir o no con la célula afectada por la enfermedad. El transgén o gen transducido es el material genético (autógeno o alogénico) que es introducido en la célula diana. El vector es el soporte que transporta el material genético. Puede ser de origen viral o no; tiene que ser seguro, y capaz de expresar el gen deseado durante un período prolongado de tiempo y en una población suficientemente grande de células para producir un efecto biológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">30</a>. Los vectores no virales (p. ej. liposomas, policationes, ADN desnudo) tienen mayor seguridad biológica, pero son menos eficaces que los virales (adenovirus, retrovirus, lentivirus, virus adeno-asociado)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">31</a>.Ingeniería tisularLa ingeniería tisular surge como una alternativa al uso de tejidos y órganos naturales, sintéticos o semisintéticos. Se define como la aplicación de los principios y métodos de la ingeniería hacia el desarrollo de sustitutos biológicos, utilizando células viables o no viables, combinadas con biomateriales y otros factores para reparar, mejorar o regenerar la función tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">32</a>. Actualmente, esta técnica combina el uso de células madre, células especializadas y sus componentes extracelulares; además de factores que aceleran la proliferación o la diferenciación celular, sobre una matriz o soporte, con el objetivo de reproducir una estructura tridimensional funcional y similar al tejido u órgano dañado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">33</a>. El desarrollo artificial de tejidos y órganos mediante la ingeniería tisular también ofrece la posibilidad de realizar en ellos estudios in vitro sobre el desarrollo de una enfermedad o lesión tisular y la eficacia de un fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">34</a>.Las principales líneas de investigación actuales están focalizadas en el estudio de tejidos como el cartílago, el hueso, la piel, los vasos sanguíneos, el músculo e incluso los conductos nerviosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">35</a>.Regulación de las terapias avanzadas en EspañaLos medicamentos basados en el uso de células, genes y tejidos se clasifican sobre la base de sus requerimientos legales en: a) medicamentos de terapias avanzadas (ATMP, del inglés Advanced Therapy Medicinal Products), b) medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial, c) plasma rico en plaquetas (PRP), y d) medicamentos en situaciones especiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">36</a>. Aquellos productos celulares que no son considerados medicamentos se incluyen en trasplante de células y tejidos.Medicamentos de terapias avanzadasLa EMA reguló en el año 2007 el uso de los ATMP. La autorización de un ATMP es competencia de la EMA, y permite la comercialización del ATMP en todos los estados miembros de la Unión Europea donde cada una de las agencias nacionales debe definir para cada ATMP el coste y financiación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">37</a>.Los ATMP se clasifican en 4 tipos de productos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">38</a>: medicamentos de terapia celular somática (CTMP, del inglés somatic Cell Therapy Medicinal Therapy), medicamentos de terapia génica (GTMP, del inglés Gene Therapy Medicine Product), productos de ingeniería tisular (TEP, del inglés Tissue-Engineered Products), y medicamentos de terapias avanzadas combinados (CP, del inglés Combined Product).Medicamentos de terapia celular somáticaSon productos compuestos de células somáticas vivas o tejidos viables, cuyas características biológicas han sido alteradas, con fines preventivos, diagnósticos o terapéuticos. Es importante resaltar que no todos los productos celulares se consideran CTMP. Para ello deben cumplir al menos una de las siguientes condiciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">38</a>: a) las células son sometidas a «manipulación sustancial», alterándose sus características biológicas, funciones o propiedades relevantes para obtener el efecto terapéutico; o b) la célula manipulada carece de capacidad para realizar su función biológica inicial. Se considera una «manipulación sustancial» el corte, trituración, moldeo, centrifugación, imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas, esterilización, irradiación, separación, concentración, purificación celular, filtración, liofilización, congelación, criopreservación, vitrificación de las células y/o tejidos que constituyan el CTMP. La expansión in vitro de células madre (p. ej. MSC) representa una manipulación sustancial, considerándolas un CTMP, mientras que el simple aislamiento de células mononucleadas de médula ósea para uso autógeno no es considerado un medicamento. En ese caso, la administración de células mononucleadas se considera una terapia celular, pero no es un CTMP y es considerada como un trasplante de células, siendo su regulación legal competencia de cada país miembro de la Unión Europea.Medicamentos de terapia génicaSe trata de un producto obtenido mediante un proceso de fabricación destinado a transferir a células humanas y animales, in vivo o ex vivo, un gen con utilidad preventiva, diagnóstica o terapéutica, para su posterior expresión in vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">38</a>. Un medicamento de terapia génica ex vivo se basa en la modificación y corrección de una alteración genética, mediante la extracción de células del individuo y su manipulación fuera del organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">38,39</a>. En el caso de la terapia génica in vivo, las modificaciones genéticas se realizan en el organismo del propio paciente. Cabe destacar que las vacunas contra enfermedades infecciosas no se consideran un GTMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">29</a>.Productos de ingeniería tisularEstán constituidos por células o tejidos de origen humano, animal o mixto, viables o no, manipulados por ingeniería con el fin de regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">38</a>. Pueden incorporar otras sustancias, como productos celulares, factores de crecimiento y citocinas. Los productos constituidos únicamente por células o tejidos no viables sin acción farmacológica, inmunológica o metabólica están excluidos de esta definición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">40</a>. Actualmente, los principales TEP se centran en el desarrollo de tejidos como el cartílago, hueso y piel, en los que se incorpora una parte celular (MSC, condrocitos, fibroblastos, queratinocitos u osteocitos) junto con un soporte bidimensional o tridimensional que aporte resistencia mecánica a los tejidos diseñados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">41</a>.Medicamentos de terapias avanzadas combinadosEstán compuestos por un componente celular o tisular, viable o no, combinado con uno o más productos sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">38</a>. Las células o tejidos integrados deben ejercer un efecto clínico, actuando como coadyuvante de la acción farmacológica que se busca. Bajo esta definición se incluyen los ATMP que son administrados junto a implantes biomecánicos y sistemas bioimpresos. Todos ellos deben ser productos sanitarios ya autorizados y con marcado de conformidad europea.Hasta la fecha, la EMA ha autorizado la comercialización de 6 ATMP (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Medicamentos de terapias avanzadas de fabricación no industrialEn el año 2014 la AEMPS publicó el Real Decreto 477/2014, por el que se regula la autorización de ATMP de fabricación no industrial, con el objeto de establecer las normas de aprobación y uso de algunos productos basados en células y tejidos no contemplados en la normativa europea. Estos productos representan un número reducido de medicamentos, como el trasplante autógeno de condrocitos, el implante de queratinocitos, o el uso de células troncales limbocorneales.Para la autorización en España de estos medicamentos se requiere un procedimiento específico, donde se demuestre la calidad, seguridad, eficacia, identificación e información de la célula o tejido, además del uso consolidado de la terapia. La administración de estos medicamentos de producción no industrial se debe realizar en un centro hospitalario, que previamente debe solicitar a la AEMPS la autorización de uso del medicamento bajo la responsabilidad de un médico colegiado.Plasma rico en plaquetasEl uso terapéutico no sustitutivo del plasma autógeno y sus fracciones, componentes o derivados, denominado comúnmente como plasma rico en plaquetas o factores de crecimiento, es considerado un medicamento de uso humano, en el que no interviene un proceso industrial para su elaboración. El PRP se define como un volumen de plasma autógeno obtenido de sangre periférica venosa, con una concentración entre 300.000 y 1.400.000 plaquetas/μL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">42</a>.La AEMPS publicó un informe (Informe/V1/23052013) en el año 2013 donde se definió el marco regulatorio específico para la fabricación y administración de PRP. Dicho informe establece que la fabricación del PRP puede llevarse a cabo bajo una técnica abierta (proceso manual) o cerrada, refiriéndose a técnicas comerciales. En ambos casos se debe garantizar la calidad, seguridad y eficacia del medicamento. El PRP debe ser administrado bajo prescripción restringida por un médico, odontólogo o podólogo, en centros autorizados por la AEMPS y la respectiva comunidad autónoma.Medicamentos en situaciones especialesLa AEMPS contempla el uso de medicamentos no autorizados, o fuera de las condiciones de autorización, en situaciones especiales que han sido descritas en el Real Decreto 1015/2009. Dentro de estos se incluyen también los ATMP.Trasplante de células y tejidosLos productos con células y tejidos no contemplados en la definición de un ATMP son considerados trasplantes. Están regulados por el Real Decreto-ley 9/2014, por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donación, la obtención, la evaluación, el procesamiento, la preservación, el almacenamiento y la distribución de células y tejidos humanos, y se aprueban las normas de coordinación y funcionamiento para su uso en humanos. La obtención de tejidos y células para trasplante debe llevarse a cabo en centros autorizados por la institución sanitaria competente (comunidad autónoma). Para cada tipo de célula y tejido debe solicitarse una autorización específica.Actualmente, se han autorizado 6.598 ensayos clínicos con células, genes y tejidos en todo el mundo, de los cuales 224 lo han sido en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">43</a>. A pesar del gran número de ensayos clínicos que se están llevando a cabo, aún queda por definir el mecanismo preciso de acción de las células, genes y tejidos como activos farmacológicos, por lo que son numerosos los estudios preclínicos y de investigación básica dedicados a este fin.Conflicto de interesesLas autoras declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Los productos biológicos que pueden fabricarse a partir de estos elementos se clasifican desde el punto de vista de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios en medicamentos de terapias avanzadas, productos derivados de la sangre y trasplantes. Esta revisión pretende aportar información científica y administrativa, de utilidad para el clínico, sobre el uso de estos recursos biológicos." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Scientific and technical advances in the areas of biomedicine and regenerative medicine have enabled the development of new treatments known as “advanced therapies”, which encompass cell therapy, genetics and tissue engineering. The biologic products that can be manufactured from these elements are classified from the standpoint of the Spanish Agency of Medication and Health Products in advanced drug therapies, blood products and transplants. This review seeks to provide scientific and administrative information for clinicians on the use of these biologic resources." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2107 "Ancho" => 2333 "Tamanyo" => 203692 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Fases de desarrollo de las terapias avanzadas." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2452 "Ancho" => 3340 "Tamanyo" => 485271 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación de las células madre según su potencialidad y origen." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Células madre embrionarias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Células madre adultas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Células madre inducidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Propiedades \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pluripotentes Genéticamente compatibles con el paciente Alta capacidad de expansión y cultivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Multipotentes-unipotentes Genéticamente compatibles con el paciente Bajo riesgo tumorigénico Aplicación clínica demostrada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pluripotentes Genéticamente compatibles con el paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Limitaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Número limitado de líneas celulares disponibles Rechazo inmune Riesgo de crear teratomas Uso clínico restringido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tipos celulares limitados Difíciles de identificar Limitada capacidad de expansión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riesgo de mutagénesis por el uso de vectores virales Riesgo de cáncer y senescencia Riesgo de crear teratomas Uso clínico restringido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Problemas éticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Destrucción de blastocitos humanos Requerimiento del consentimiento informado para donación de óvulos y blastocitos Mal uso de la clonación reproductiva  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin consideraciones éticas mayores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sin consideraciones éticas mayores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1737903.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Propiedades, limitaciones y problemas éticos de los diferentes tipos de células madre en terapia celular" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "ATMP: medicamentos de terapias avanzadas; CTMP: medicamento de terapia celular somática; FAP-GMCSF: fosfatasa ácida prostática-factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; GTMP: medicamento de terapia génica; TEP: productos de ingeniería tisular." 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title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis y posología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicación terapéutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CTMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Provenge® <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dendreon UK Limited, Reino Unido (2013) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células mononucleadas autógenas de sangre periférica activadas con FAP-GMCSF (Sipuleucel-T)  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dispersión para perfusión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 dosis (cada 2 semanas aprox.): 50x106 células CD54+autógenas activadas con FAP-GMCSF, suspendidas en 250mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración asintomático o mínimamente sintomático (no visceral) en varones adultos en los que la quimioterapia aún no está clínicamente indicada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GTMP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Glybera® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">UniQure Biopharma B.V., Países Bajos (2012) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Alipogene tiparvovec, variante del gen de la lipoproteína lipasa humana, LPLS447X, unida a un vector formado por una cubierta proteínica derivada del virus adeno-asociado de serotipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Solución inyectable de 3x1012 copias genómicas (cg)/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dosis:(kg paciente/3)x2=número de puntos de inyección y el número total de jeringas Dosis en cada punto de inyección: 1,5x1012 cg (0,5mL de solución inyectable) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Deficiencia de lipoproteína lipasa hereditaria que haya presentado ataques graves o múltiples de pancreatitis a pesar de seguir una dieta baja en grasas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Imlygic® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Amgen Europe B.V., Países Bajos (2015) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Talimogene laherparepvec, virus oncolítico derivado del virus del herpes simple de tipo 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Solución inyectable de 106 y 108 unidades formadoras de placa (UFP)/mL solución inyectable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dosis inicial: hasta 4mL de 106 UFP Dosis a la 3.a semana: hasta 4mL de 108 UFP Dosis a la 5.a semana: hasta 4mL de 108 UFP **El volumen de Imlygic que se inyectará depende del tamaño de la lesión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Melanoma irresecable y metástasis regionales o a distancia (estadio IIIB, IIIC y IVM1a) sin enfermedad en hueso, cerebro, pulmón u otras vísceras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TEP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CondroCelet® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tigenix, Bélgica (2009) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Condrocitos humanos autógenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Suspensión celular de 4x106 de condrocitos humanos autógenos en 0,4mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,8 a 106 células/cm2, equivalente a entre 80 y 100μL del producto por cm2 de lesión Cubrir la lesión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Defectos del cartílago del cóndilo femoral de la rodilla de entre 1-5 cm2 (grado iii o iv de la Sociedad Internacional de Reparación de Cartílago) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MACI®<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Genzyme, Sanofi Biosurgery (2013) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Condrocitos humanos autógenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Membrana de colágeno tipo i/iii de 14,5cm2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5x105 a 1x106 células/cm2 de matriz Cubrir la lesión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Lesiones de cartílago de rodilla de entre 3-20cm2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Holoclar® \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Chiesi Farmaceutici SPA, Italia (2015) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Células humanas epiteliales corneales autógenas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Membrana circular de fibrina de 2,2cm2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">79.000-316.000 células/cm2 de matriz 1cm2 de medicamento por cm2 de lesión  \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Deficiencia moderada o intensa de células madre límbares en la córnea causada por quemaduras físicas o químicas \t\t\t\t\t\t\n 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las agencias reguladoras nacional &#40;Agencia Espa&#241;ola del Medicamento y Productos Sanitarios &#91;AEMPS&#93;&#41; y europea &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#91;EMA&#93;&#41; desarrollaron a partir del 2007 la normativa que regula la clasificaci&#243;n y el uso en humanos de estos elementos biol&#243;gicos incluidos dentro del concepto de terapias avanzadas&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n se describen los principales aspectos que definen y clasifican los medicamentos basados en c&#233;lulas&#44; genes o tejidos para uso humano en Espa&#241;a con el objetivo de facilitar su aplicaci&#243;n cl&#237;nica diaria&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Definici&#243;n y clasificaci&#243;n de las terapias avanzadas</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino &#171;terapias avanzadas&#187; incluye la terapia celular&#44; la terapia g&#233;nica y la ingenier&#237;a tisular&#44; basadas en el uso de c&#233;lulas&#44; genes y tejidos&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El desarrollo de estos productos conlleva un proceso de fabricaci&#243;n en el que la seguridad y calidad del material biol&#243;gico debe estar rigurosamente controlado&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera fase es la obtenci&#243;n de una muestra biol&#243;gica o biopsia&#44; que puede ser de origen aut&#243;geno&#44; alog&#233;nico y xenog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; A continuaci&#243;n se lleva a cabo el aislamiento del producto activo biol&#243;gico&#44; su manipulaci&#243;n&#44; la formulaci&#243;n del producto final&#44; el control de calidad y caracterizaci&#243;n de las c&#233;lulas&#44; genes o tejidos con fines terap&#233;uticos&#44; su transporte y&#44; por &#250;ltimo&#44; la administraci&#243;n al paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Terapia celular</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene por objetivo reparar&#44; reemplazar o recuperar la funci&#243;n biol&#243;gica de un tejido u &#243;rgano lesionado&#44; utilizando c&#233;lulas especializadas y madre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las c&#233;lulas madre son c&#233;lulas no especializadas&#44; con capacidad de dividirse &#40;autorrenovarse&#41; durante per&#237;odos de tiempo indefinidos en la vida de un individuo&#44; y que&#44; bajo condiciones apropiadas del microambiente&#44; pueden proliferar <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> a trav&#233;s de divisiones asim&#233;tricas&#44; diferenci&#225;ndose en c&#233;lulas de distintos linajes con caracter&#237;sticas y funciones especializadas &#40;p&#46; ej&#46; eritrocitos&#44; miocitos&#44; neuronas o hepatocitos&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo al tipo de tejido que originan&#44; las c&#233;lulas madre se clasifican en totipotentes&#44; pluripotentes&#44; multipotentes y unipotentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por otra parte&#44; seg&#250;n su origen se las clasifica en c&#233;lulas madre embrionarias &#40;ESC&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Embryonic Stem Cells</span>&#41;&#44; c&#233;lulas madre adultas &#40;ASC&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Adult Stem Cells</span>&#41; y c&#233;lulas madre pluripotentes inducidas &#40;iPS&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">induced Pluripotent Stem Cells</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">C&#233;lulas madre embrionarias</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son c&#233;lulas madre pluripotentes procedentes del embri&#243;n en fase de blastocito&#44; que posee aproximadamente de 100 a 200 c&#233;lulas&#46; Las ESC se caracterizan por su capacidad de permanecer en un estado proliferativo no diferenciado durante un per&#237;odo prolongado de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Son las c&#233;lulas madre m&#225;s polivalentes y tienen la capacidad de dar origen a todos los tipos celulares de las 3 l&#225;minas germinales del individuo&#58; endodermo&#44; mesodermo y ectodermo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las primeras ESC se aislaron de la m&#233;dula &#243;sea del rat&#243;n por Evans y Kaufman en 1980<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#59; en 1998&#44; Thomson et al&#46; lo llevaron a cabo en embriones de origen humano&#44; procedentes de cl&#237;nicas de fertilizaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Experimentalmente&#44; las ESC se han utilizado con &#233;xito en diversos modelos animales para la regeneraci&#243;n de c&#233;lulas hep&#225;ticas&#44; c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas&#44; tejido neuronal y card&#237;aco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; No obstante&#44; debido a las consideraciones &#233;ticas del uso de embriones y la incertidumbre que presentan en cuanto a su seguridad&#44; por el riesgo de formaci&#243;n de teratomas o rechazo inmune en el trasplante&#44; su aplicaci&#243;n cl&#237;nica en seres humanos es a&#250;n limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">C&#233;lulas madre adultas</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Engloban una gran variedad de c&#233;lulas indiferenciadas&#44; localizadas en tejidos adultos&#44; independientemente de la edad del individuo&#44; con capacidad de diferenciaci&#243;n &#250;nica o m&#250;ltiple&#46; Se caracterizan por su alto potencial proliferativo&#44; y su capacidad de autorrenovaci&#243;n y de diferenciaci&#243;n en al menos un tipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ASC se dividen de forma equilibrada&#44; tanto asim&#233;trica como sim&#233;tricamente&#46; Su capacidad de sufrir divisiones mit&#243;ticas asim&#233;tricas origina 2 c&#233;lulas hijas diferenciadas para generar progenitores&#44; que posteriormente se diferencian en tipos celulares maduros con funciones especializadas&#46; Alternativamente&#44; se someten a divisiones sim&#233;tricas de una manera estoc&#225;stica para producir nuevas c&#233;lulas madre&#44; manteniendo su capacidad de autorrenovaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer tipo de ASC aisladas fueron las c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas&#44; capaces de autorrenovarse y diferenciarse en c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas multipotenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Posteriormente&#44; Friedenstein et al&#46; describieron en 1968 otra poblaci&#243;n de c&#233;lulas madre con caracter&#237;sticas similares&#44; que denominaron &#171;unidades formadoras de colonias de fibroblastos&#187;&#44; actualmente conocidas como c&#233;lulas madre mesenquimales &#40;MSC&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Mesenchymal Stem Cells</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Es importante rese&#241;ar que actualmente se han identificado ASC pr&#225;cticamente en todos los &#243;rganos y tejidos del individuo adulto como piel&#44; h&#237;gado&#44; p&#225;ncreas&#44; sangre&#44; ri&#241;&#243;n&#44; intestino&#44; vasos sangu&#237;neos&#44; sistema nervioso central&#44; pulpa dental&#44; tejido adiposo&#44; m&#250;sculo esquel&#233;tico y coraz&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; las ASC son las c&#233;lulas madre m&#225;s utilizadas por su seguridad y eficacia&#44; adem&#225;s de por su f&#225;cil obtenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; No obstante&#44; su uso presenta numerosas limitaciones&#44; como la identificaci&#243;n de las se&#241;ales moleculares que inician su activaci&#243;n&#44; la introducci&#243;n de protocolos de aislamiento y cultivos m&#225;s sencillos&#44; as&#237; como de diferenciaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que consigan aumentar su plasticidad&#44; el aumento de la viabilidad celular del producto final y la estabilidad gen&#233;tica de los cultivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">C&#233;lulas madre pluripotentes inducidas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de c&#233;lulas madre pluripotentes&#44; procedentes de una c&#233;lula madre som&#225;tica no pluripotente&#44; manipulada por medio de la inserci&#243;n de factores de transcripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los primeros ensayos de transferencia de material nuclear a una c&#233;lula som&#225;tica se llevaron a cabo en un ovocito&#44; induciendo su pluripotencia por est&#237;mulos electroqu&#237;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En 2006&#44; esta t&#233;cnica fue mejorada por Takahashi y Yamanaka&#44; demostrando que las c&#233;lulas madre pluripotentes podr&#237;an ser generadas a partir de fibroblastos de rat&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; las iPS son elementos celulares reprogramados que se comportan de manera similar a las ESC&#46; No obstante&#44; existen diferencias funcionales entre ambos tipos de c&#233;lulas madre&#44; como la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; la metilaci&#243;n del ADN&#44; la estabilidad del fenotipo pluripotente&#44; y la memoria epigen&#233;tica de la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las diferencias existentes entre los 3 tipos celulares&#58; ESC&#44; ASC e iPS&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Terapia g&#233;nica</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta t&#233;cnica conlleva la manipulaci&#243;n en la expresi&#243;n g&#233;nica de una determinada c&#233;lula&#44; que confiere nuevas funciones beneficiosas para el paciente&#46; Los procedimientos de manipulaci&#243;n g&#233;nica pueden consistir en la sustituci&#243;n de un gen mutado causante de la enfermedad&#44; la inactivaci&#243;n del gen mutado&#44; o la introducci&#243;n de un nuevo gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el dise&#241;o de una terapia g&#233;nica intervienen 3 elementos fundamentales&#58; las c&#233;lulas diana&#44; el transg&#233;n terap&#233;utico y el vector de transferencia g&#233;nica&#46; La c&#233;lula diana es aquella que se pretende modificar gen&#233;ticamente&#44; pudiendo coincidir o no con la c&#233;lula afectada por la enfermedad&#46; El transg&#233;n o gen transducido es el material gen&#233;tico &#40;aut&#243;geno o alog&#233;nico&#41; que es introducido en la c&#233;lula diana&#46; El vector es el soporte que transporta el material gen&#233;tico&#46; Puede ser de origen viral o no&#59; tiene que ser seguro&#44; y capaz de expresar el gen deseado durante un per&#237;odo prolongado de tiempo y en una poblaci&#243;n suficientemente grande de c&#233;lulas para producir un efecto biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Los vectores no virales &#40;p&#46; ej&#46; liposomas&#44; policationes&#44; ADN desnudo&#41; tienen mayor seguridad biol&#243;gica&#44; pero son menos eficaces que los virales &#40;adenovirus&#44; retrovirus&#44; lentivirus&#44; virus adeno-asociado&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Ingenier&#237;a tisular</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ingenier&#237;a tisular surge como una alternativa al uso de tejidos y &#243;rganos naturales&#44; sint&#233;ticos o semisint&#233;ticos&#46; Se define como la aplicaci&#243;n de los principios y m&#233;todos de la ingenier&#237;a hacia el desarrollo de sustitutos biol&#243;gicos&#44; utilizando c&#233;lulas viables o no viables&#44; combinadas con biomateriales y otros factores para reparar&#44; mejorar o regenerar la funci&#243;n tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Actualmente&#44; esta t&#233;cnica combina el uso de c&#233;lulas madre&#44; c&#233;lulas especializadas y sus componentes extracelulares&#59; adem&#225;s de factores que aceleran la proliferaci&#243;n o la diferenciaci&#243;n celular&#44; sobre una matriz o soporte&#44; con el objetivo de reproducir una estructura tridimensional funcional y similar al tejido u &#243;rgano da&#241;ado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; El desarrollo artificial de tejidos y &#243;rganos mediante la ingenier&#237;a tisular tambi&#233;n ofrece la posibilidad de realizar en ellos estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> sobre el desarrollo de una enfermedad o lesi&#243;n tisular y la eficacia de un f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales l&#237;neas de investigaci&#243;n actuales est&#225;n focalizadas en el estudio de tejidos como el cart&#237;lago&#44; el hueso&#44; la piel&#44; los vasos sangu&#237;neos&#44; el m&#250;sculo e incluso los conductos nerviosos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Regulaci&#243;n de las terapias avanzadas en Espa&#241;a</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los medicamentos basados en el uso de c&#233;lulas&#44; genes y tejidos se clasifican sobre la base de sus requerimientos legales en&#58; a&#41; medicamentos de terapias avanzadas &#40;ATMP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Advanced Therapy Medicinal Products</span>&#41;&#44; b&#41; medicamentos de terapia avanzada de fabricaci&#243;n no industrial&#44; c&#41; plasma rico en plaquetas &#40;PRP&#41;&#44; y d&#41; medicamentos en situaciones especiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Aquellos productos celulares que no son considerados medicamentos se incluyen en trasplante de c&#233;lulas y tejidos&#46;</p><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Medicamentos de terapias avanzadas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EMA regul&#243; en el a&#241;o 2007 el uso de los ATMP&#46; La autorizaci&#243;n de un ATMP es competencia de la EMA&#44; y permite la comercializaci&#243;n del ATMP en todos los estados miembros de la Uni&#243;n Europea donde cada una de las agencias nacionales debe definir para cada ATMP el coste y financiaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ATMP se clasifican en 4 tipos de productos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#58; medicamentos de terapia celular som&#225;tica &#40;CTMP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">somatic Cell Therapy Medicinal Therapy&#41;</span>&#44; medicamentos de terapia g&#233;nica &#40;GTMP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Gene Therapy Medicine Product</span>&#41;&#44; productos de ingenier&#237;a tisular &#40;TEP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Tissue-Engineered Products</span>&#41;&#44; y medicamentos de terapias avanzadas combinados &#40;CP&#44; del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Combined Product</span>&#41;&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Medicamentos de terapia celular som&#225;tica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son productos compuestos de c&#233;lulas som&#225;ticas vivas o tejidos viables&#44; cuyas caracter&#237;sticas biol&#243;gicas han sido alteradas&#44; con fines preventivos&#44; diagn&#243;sticos o terap&#233;uticos&#46; Es importante resaltar que no todos los productos celulares se consideran CTMP&#46; Para ello deben cumplir al menos una de las siguientes condiciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#58; a&#41; las c&#233;lulas son sometidas a &#171;manipulaci&#243;n sustancial&#187;&#44; alter&#225;ndose sus caracter&#237;sticas biol&#243;gicas&#44; funciones o propiedades relevantes para obtener el efecto terap&#233;utico&#59; o b&#41; la c&#233;lula manipulada carece de capacidad para realizar su funci&#243;n biol&#243;gica inicial&#46; Se considera una &#171;manipulaci&#243;n sustancial&#187; el corte&#44; trituraci&#243;n&#44; moldeo&#44; centrifugaci&#243;n&#44; imbibici&#243;n en disoluciones antibi&#243;ticas o antimicrobianas&#44; esterilizaci&#243;n&#44; irradiaci&#243;n&#44; separaci&#243;n&#44; concentraci&#243;n&#44; purificaci&#243;n celular&#44; filtraci&#243;n&#44; liofilizaci&#243;n&#44; congelaci&#243;n&#44; criopreservaci&#243;n&#44; vitrificaci&#243;n de las c&#233;lulas y&#47;o tejidos que constituyan el CTMP&#46; La expansi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de c&#233;lulas madre &#40;p&#46; ej&#46; MSC&#41; representa una manipulaci&#243;n sustancial&#44; consider&#225;ndolas un CTMP&#44; mientras que el simple aislamiento de c&#233;lulas mononucleadas de m&#233;dula &#243;sea para uso aut&#243;geno no es considerado un medicamento&#46; En ese caso&#44; la administraci&#243;n de c&#233;lulas mononucleadas se considera una terapia celular&#44; pero no es un CTMP y es considerada como un trasplante de c&#233;lulas&#44; siendo su regulaci&#243;n legal competencia de cada pa&#237;s miembro de la Uni&#243;n Europea&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Medicamentos de terapia g&#233;nica</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trata de un producto obtenido mediante un proceso de fabricaci&#243;n destinado a transferir a c&#233;lulas humanas y animales&#44; <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> o <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>&#44; un gen con utilidad preventiva&#44; diagn&#243;stica o terap&#233;utica&#44; para su posterior expresi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Un medicamento de terapia g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> se basa en la modificaci&#243;n y correcci&#243;n de una alteraci&#243;n gen&#233;tica&#44; mediante la extracci&#243;n de c&#233;lulas del individuo y su manipulaci&#243;n fuera del organismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46; En el caso de la terapia g&#233;nica <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; las modificaciones gen&#233;ticas se realizan en el organismo del propio paciente&#46; Cabe destacar que las vacunas contra enfermedades infecciosas no se consideran un GTMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Productos de ingenier&#237;a tisular</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225;n constituidos por c&#233;lulas o tejidos de origen humano&#44; animal o mixto&#44; viables o no&#44; manipulados por ingenier&#237;a con el fin de regenerar&#44; restaurar o reemplazar un tejido humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Pueden incorporar otras sustancias&#44; como productos celulares&#44; factores de crecimiento y citocinas&#46; Los productos constituidos &#250;nicamente por c&#233;lulas o tejidos no viables sin acci&#243;n farmacol&#243;gica&#44; inmunol&#243;gica o metab&#243;lica est&#225;n excluidos de esta definici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Actualmente&#44; los principales TEP se centran en el desarrollo de tejidos como el cart&#237;lago&#44; hueso y piel&#44; en los que se incorpora una parte celular &#40;MSC&#44; condrocitos&#44; fibroblastos&#44; queratinocitos u osteocitos&#41; junto con un soporte bidimensional o tridimensional que aporte resistencia mec&#225;nica a los tejidos dise&#241;ados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Medicamentos de terapias avanzadas combinados</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225;n compuestos por un componente celular o tisular&#44; viable o no&#44; combinado con uno o m&#225;s productos sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Las c&#233;lulas o tejidos integrados deben ejercer un efecto cl&#237;nico&#44; actuando como coadyuvante de la acci&#243;n farmacol&#243;gica que se busca&#46; Bajo esta definici&#243;n se incluyen los ATMP que son administrados junto a implantes biomec&#225;nicos y sistemas bioimpresos&#46; Todos ellos deben ser productos sanitarios ya autorizados y con marcado de conformidad europea&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; la EMA ha autorizado la comercializaci&#243;n de 6 ATMP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Medicamentos de terapias avanzadas de fabricaci&#243;n no industrial</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2014 la AEMPS public&#243; el Real Decreto 477&#47;2014&#44; por el que se regula la autorizaci&#243;n de ATMP de fabricaci&#243;n no industrial&#44; con el objeto de establecer las normas de aprobaci&#243;n y uso de algunos productos basados en c&#233;lulas y tejidos no contemplados en la normativa europea&#46; Estos productos representan un n&#250;mero reducido de medicamentos&#44; como el trasplante aut&#243;geno de condrocitos&#44; el implante de queratinocitos&#44; o el uso de c&#233;lulas troncales limbocorneales&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la autorizaci&#243;n en Espa&#241;a de estos medicamentos se requiere un procedimiento espec&#237;fico&#44; donde se demuestre la calidad&#44; seguridad&#44; eficacia&#44; identificaci&#243;n e informaci&#243;n de la c&#233;lula o tejido&#44; adem&#225;s del uso consolidado de la terapia&#46; La administraci&#243;n de estos medicamentos de producci&#243;n no industrial se debe realizar en un centro hospitalario&#44; que previamente debe solicitar a la AEMPS la autorizaci&#243;n de uso del medicamento bajo la responsabilidad de un m&#233;dico colegiado&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Plasma rico en plaquetas</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso terap&#233;utico no sustitutivo del plasma aut&#243;geno y sus fracciones&#44; componentes o derivados&#44; denominado com&#250;nmente como plasma rico en plaquetas o factores de crecimiento&#44; es considerado un medicamento de uso humano&#44; en el que no interviene un proceso industrial para su elaboraci&#243;n&#46; El PRP se define como un volumen de plasma aut&#243;geno obtenido de sangre perif&#233;rica venosa&#44; con una concentraci&#243;n entre 300&#46;000 y 1&#46;400&#46;000 plaquetas&#47;&#956;L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AEMPS public&#243; un informe &#40;Informe&#47;V1&#47;23052013&#41; en el a&#241;o 2013 donde se defini&#243; el marco regulatorio espec&#237;fico para la fabricaci&#243;n y administraci&#243;n de PRP&#46; Dicho informe establece que la fabricaci&#243;n del PRP puede llevarse a cabo bajo una t&#233;cnica abierta &#40;proceso manual&#41; o cerrada&#44; refiri&#233;ndose a t&#233;cnicas comerciales&#46; En ambos casos se debe garantizar la calidad&#44; seguridad y eficacia del medicamento&#46; El PRP debe ser administrado bajo prescripci&#243;n restringida por un m&#233;dico&#44; odont&#243;logo o pod&#243;logo&#44; en centros autorizados por la AEMPS y la respectiva comunidad aut&#243;noma&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Medicamentos en situaciones especiales</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AEMPS contempla el uso de medicamentos no autorizados&#44; o fuera de las condiciones de autorizaci&#243;n&#44; en situaciones especiales que han sido descritas en el Real Decreto 1015&#47;2009&#46; Dentro de estos se incluyen tambi&#233;n los ATMP&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Trasplante de c&#233;lulas y tejidos</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los productos con c&#233;lulas y tejidos no contemplados en la definici&#243;n de un ATMP son considerados trasplantes&#46; Est&#225;n regulados por el Real Decreto-ley 9&#47;2014&#44; por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donaci&#243;n&#44; la obtenci&#243;n&#44; la evaluaci&#243;n&#44; el procesamiento&#44; la preservaci&#243;n&#44; el almacenamiento y la distribuci&#243;n de c&#233;lulas y tejidos humanos&#44; y se aprueban las normas de coordinaci&#243;n y funcionamiento para su uso en humanos&#46; La obtenci&#243;n de tejidos y c&#233;lulas para trasplante debe llevarse a cabo en centros autorizados por la instituci&#243;n sanitaria competente &#40;comunidad aut&#243;noma&#41;&#46; Para cada tipo de c&#233;lula y tejido debe solicitarse una autorizaci&#243;n espec&#237;fica&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; se han autorizado 6&#46;598 ensayos cl&#237;nicos con c&#233;lulas&#44; genes y tejidos en todo el mundo&#44; de los cuales 224 lo han sido en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; A pesar del gran n&#250;mero de ensayos cl&#237;nicos que se est&#225;n llevando a cabo&#44; a&#250;n queda por definir el mecanismo preciso de acci&#243;n de las c&#233;lulas&#44; genes y tejidos como activos farmacol&#243;gicos&#44; por lo que son numerosos los estudios precl&#237;nicos y de investigaci&#243;n b&#225;sica dedicados a este fin&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las autoras declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lulas madre embrionarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lulas madre adultas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lulas madre inducidas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Propiedades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pluripotentes<br>Gen&#233;ticamente compatibles con el paciente<br>Alta capacidad de expansi&#243;n y cultivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Multipotentes-unipotentes<br>Gen&#233;ticamente compatibles con el paciente<br>Bajo riesgo tumorig&#233;nico<br>Aplicaci&#243;n cl&#237;nica demostrada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pluripotentes<br>Gen&#233;ticamente compatibles con el paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Limitaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">N&#250;mero limitado de l&#237;neas celulares disponibles<br>Rechazo inmune<br>Riesgo de crear teratomas<br>Uso cl&#237;nico restringido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipos celulares limitados<br>Dif&#237;ciles de identificar<br>Limitada capacidad de expansi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de mutag&#233;nesis por el uso de vectores virales<br>Riesgo de c&#225;ncer y senescencia<br>Riesgo de crear teratomas<br>Uso cl&#237;nico restringido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Problemas<br>&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Destrucci&#243;n de blastocitos humanos<br>Requerimiento del consentimiento informado para donaci&#243;n de &#243;vulos y blastocitos<br>Mal uso de la clonaci&#243;n reproductiva<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sin consideraciones &#233;ticas mayores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sin consideraciones &#233;ticas mayores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de ATMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Nombre comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Compa&#241;&#237;a<br>&#40;a&#241;o de autorizaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">C&#233;lula&#44; gen o tejido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Forma farmac&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis y posolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicaci&#243;n terap&#233;utica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CTMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Provenge&#174; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dendreon UK Limited&#44; Reino Unido<br>&#40;2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas mononucleadas aut&#243;genas de sangre perif&#233;rica activadas con FAP-GMCSF &#40;Sipuleucel-T&#41;<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dispersi&#243;n para perfusi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3 dosis &#40;cada 2 semanas aprox&#46;&#41;&#58; 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas CD54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>aut&#243;genas activadas con FAP-GMCSF&#44; suspendidas en 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#225;ncer de pr&#243;stata metast&#225;sico resistente a la castraci&#243;n asintom&#225;tico o m&#237;nimamente sintom&#225;tico &#40;no visceral&#41; en varones adultos en los que la quimioterapia a&#250;n no est&#225; cl&#237;nicamente indicada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GTMP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Glybera<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">UniQure Biopharma B&#46;V&#46;&#44; Pa&#237;ses Bajos<br>&#40;2012&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Alipogene tiparvovec&#44; variante del gen de la lipoprote&#237;na lipasa humana&#44; LPLS447X&#44; unida a un vector formado por una cubierta prote&#237;nica derivada del virus adeno-asociado de serotipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Soluci&#243;n inyectable de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">12</span> copias gen&#243;micas &#40;cg&#41;&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dosis&#58;&#40;kg paciente&#47;3&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>n&#250;mero de puntos de inyecci&#243;n y el n&#250;mero total de jeringas<br>Dosis en cada punto de inyecci&#243;n&#58; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">12</span> cg &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de soluci&#243;n inyectable&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deficiencia de lipoprote&#237;na lipasa hereditaria que haya presentado ataques graves o m&#250;ltiples de pancreatitis a pesar de seguir una dieta baja en grasas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Imlygic<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Amgen Europe B&#46;V&#46;&#44; Pa&#237;ses Bajos<br>&#40;2015&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Talimogene laherparepvec&#44; virus oncol&#237;tico derivado del virus del herpes simple de tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Soluci&#243;n inyectable de 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> y 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> unidades formadoras de placa &#40;UFP&#41;&#47;mL soluci&#243;n inyectable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dosis inicial&#58; hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> UFP<br>Dosis a la 3&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana&#58; hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> UFP<br>Dosis a la 5&#46;<span class="elsevierStyleSup">a</span> semana&#58; hasta 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> UFP<br>&#42;&#42;El volumen de Imlygic que se inyectar&#225; depende del tama&#241;o de la lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Melanoma irresecable y met&#225;stasis regionales o a distancia &#40;estadio IIIB&#44; IIIC y IVM1a&#41; sin enfermedad en hueso&#44; cerebro&#44; pulm&#243;n u otras v&#237;sceras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TEP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CondroCelet<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tigenix&#44; B&#233;lgica<br>&#40;2009&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Condrocitos humanos aut&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Suspensi&#243;n celular de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> de condrocitos humanos aut&#243;genos en 0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;8 a 10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; equivalente a entre 80 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;L del producto por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de lesi&#243;n<br>Cubrir la lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Defectos del cart&#237;lago del c&#243;ndilo femoral de la rodilla de entre 1-5 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de la Sociedad Internacional de Reparaci&#243;n de Cart&#237;lago&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">MACI<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Genzyme&#44; Sanofi Biosurgery<br>&#40;2013&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Condrocitos humanos aut&#243;genos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Membrana de col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#47;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de 14&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">5</span> a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>x<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de matriz<br>Cubrir la lesi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lesiones de cart&#237;lago de rodilla de entre 3-20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Holoclar<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Chiesi Farmaceutici SPA&#44; Italia<br>&#40;2015&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">C&#233;lulas humanas epiteliales corneales aut&#243;genas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Membrana circular de fibrina de 2&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">79&#46;000-316&#46;000 c&#233;lulas&#47;cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de matriz<br>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de medicamento por cm<span class="elsevierStyleSup">2</span> de lesi&#243;n<br>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Deficiencia moderada o intensa de c&#233;lulas madre l&#237;mbares en la c&#243;rnea causada por quemaduras f&#237;sicas o qu&#237;micas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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