El déficit de esfingomielinasa ácida (ASMD, del inglés Acid SphingoMyelinase Deficiency), antes conocida como enfermedad de Niemann-Pick A, o B (o NPD, por sus siglas en inglés), es una enfermedad lisosomal ultra rara, caracterizada por la acumulación de esfingomielina, especialmente en hepatocitos y células del sistema reticuloendotelial1. Los órganos más frecuentemente afectados son hígado, bazo, pulmón, médula ósea y ganglios linfáticos y, en casos más graves, el sistema nervioso central2,3.

El ASMD es una enfermedad muy desconocida, caracterizada por una gran heterogeneidad e inespecificidad de sus síntomas, lo que dificulta mucho su diagnóstico, que puede llegar a retrasarse muchos años4,5. Aunque el cuadro clínico es inespecífico, se comienza a sospechar en pacientes con hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, enfermedad pulmonar intersticial, hiperlipidemia, retraso del desarrollo y/o mancha rojo cereza en el fondo de ojo (sobre todo en pacientes pediátricos). La confirmación diagnóstica se basa en técnicas bioquímicas y genéticas. La técnica gold standard de diagnóstico es la medición de la actividad de la enzima esfingomielinasa ácida en gota de sangre seca, que puede realizarse en linfocitos de sangre periférica o en cultivo de fibroblastos de la piel6. Tras la obtención de un diagnóstico positivo enzimático, se recomienda complementar esta confirmación con un estudio genético para detectar las variantes patogénicas del gen SMPD16,7.

La evolución de la enfermedad varía desde las formas rápidamente progresivas y fatales que presentan los niños, hasta las formas crónicas de progresión menos rápida en los adultos8. El ASMD presenta diferentes fenotipos: ASMD tipo A, tipo neurovisceral infantil; ASMD tipo B, tipo visceral crónico; y ASMD tipo A/B, tipo neurovisceral crónico9. Los tipos A y A/B se asocian con afectación neurológica. El tipo A tiene una historia natural muy uniforme, caracterizándose por hepatoesplenomegalia a los 2-4 meses de vida y una neurodegeneración progresiva desde los primeros meses de vida, con una supervivencia de menos de 3 años9. En el ASMD de tipo B, la forma más frecuente, no existe afectación neurológica (o es muy leve) y es la forma de la enfermedad que presenta una mayor variabilidad, tanto en su cuadro clínico como en la esperanza de vida, que puede llegar hasta los 70 años o concluir en una muerte temprana debido a las complicaciones relacionadas con la enfermedad. En este fenotipo predominan claramente las manifestaciones viscerales9.

Los estudios de prevalencia del ASMD son muy escasos y presentan datos dispares (entre 0,3 y 0,6 casos por cada 100.000 o 250.000 nacimientos vivos)10–14. Recientemente, unas guías clínicas de consenso para el manejo del ASMD han presentado una prevalencia de aproximadamente de 1 por 100.000 o 1.000.000 nacimientos1. Hasta el momento no se han realizado estudios epidemiológicos en pacientes con esta enfermedad en España. Por ello, el objetivo principal del presente estudio fue determinar la prevalencia estimada de pacientes diagnosticados de ASMD (tipos A/B y B) en España.

El presente trabajo es el primer estudio epidemiológico del ASMD en España, presentando una prevalencia estimada de 0,7 casos por 1.000.000 de habitantes, que es mayor en la población pediátrica (1,2) que en la adulta (0,6). Estudios previos realizados en diferentes países (República Checa, Países Bajos, Portugal y Emiratos Árabes Unidos) han mostrado cifras de prevalencia conjunta al nacer de ASMD tipos A y B entre 0,3 y 0,6 casos por cada 100.000 nacimientos vivos11–14. Sin embargo, un estudio previo en Australia presentó un valor de 1 por cada 248.000 nacimientos vivos10. En nuestro estudio, la prevalencia conjunta de ASMD tipos A/B y B, determinada en población pediátrica y adulta, se encuentra por debajo de los estudios publicados previamente4. En nuestra opinión, diferencias metodológicas en la determinación de la prevalencia podrían explicar tales discrepancias. Por un lado, los estudios previos evaluaron la prevalencia al nacer, por lo que el cálculo se realizó basándose en el número total de casos diagnosticados que habían nacido dentro de un cierto período de tiempo respecto al número de nacimientos en ese mismo período. Además, estos estudios determinaron la prevalencia de manera conjunta entre ASMD tipos A y B, a diferencia de nuestro estudio, que fueron los tipos A/B y B. En cualquier caso, todas las estimaciones de prevalencia, tanto en la literatura11–14 como en nuestro estudio, se basaron en casos sospechosos que fueron remitidos por especialistas para su confirmación bioquímica y/o molecular, y no en estudios de cribado en población general. El único estudio de cribado disponible se realizó en Chile sobre 1.691 individuos sanos en los que determinó una de las variantes patogénicas del ASMD (p.Ala359Asp)16. Este estudio registró una incidencia de la enfermedad de un caso por 44.960 individuos. Dada la limitación de información disponible, se considera que el ASMD está muy infradiagnosticado en la práctica clínica habitual, especialmente en los casos de ASMD tipo B, donde el diagnóstico clínico puede no ser fácilmente evidente.

En este sentido, las manifestaciones clínicas del ASMD pueden superponerse con otras enfermedades de depósito lisosomal, como la enfermedad de Gaucher10. Entre las manifestaciones clínicas, la hepatoesplenomegalia es una de las más frecuentes para su identificación17. La presencia de enfermedad pulmonar intersticial y dislipidemia puede ayudar a distinguir el ASMD de otras enfermedades, como las neoplasias malignas hematológicas, que pueden presentarse con hepatoesplenomegalia y pancitopenia10. No obstante, la confirmación diagnóstica definitiva del ASMD se realiza mediante pruebas bioquímicas y/o genéticas18,19. En nuestro estudio, los especialistas identificaron como síntomas principales que conducen al diagnóstico de la enfermedad la esplenomegalia, la hepatomegalia, la enfermedad pulmonar intersticial y la trombocitopenia. Es importante además resaltar que los especialistas asociaron especialmente la gravedad de la afectación pulmonar y hepática como factores principales que determinan el pronóstico y curso de la enfermedad. Como se ha presentado en estudios previos, existe un desfase significativo entre la presentación inicial de los síntomas y el diagnóstico definitivo de la enfermedad (aproximadamente 5 años de media)20. En nuestro estudio el retraso diagnóstico de la enfermedad fue ligeramente inferior (2,5 años). Respecto a los pacientes con ASMD es necesario hacer hincapié en que, en nuestro estudio, estos fueron mayoritariamente adultos (70,6%). Por el contrario, otros estudios muestran datos similares o mayoritariamente pediátricos20,21. Por ejemplo, en un estudio multicéntrico, multinacional de encuesta transversal, con datos de 59 pacientes con ASMD tipo B, el 50,8% de estos eran pediátricos20. Sin embargo, un estudio con datos de 64 casos de ASMD tipo B mostró que el porcentaje de pacientes pediátricos (57,8%) era ligeramente mayor que el de adultos (42,2%)21.

En España actualmente se está llevando a cabo el proyecto PREDIGA, cuyo objetivo es identificar pacientes con enfermedad del ASMD y enfermedad de Gaucher no diagnosticados que puedan beneficiarse de tratamientos efectivos22. El proyecto, además, cuenta con un programa nacional de educación, cuya finalidad es mejorar el conocimiento de estas enfermedades y la difusión de algoritmos de diagnóstico. En el primer año del proyecto educativo, con la participación de 52 profesionales sanitarios de 34 hospitales de España, se revisaron 166 pacientes con criterios diagnósticos y alcanzaron la confirmación diagnóstica de ASMD en 2 de ellos.

Por otro lado, el ASMD se asocia con una importante carga física, emocional, psicosocial y económica sobre los pacientes y sus cuidadores23,24. Estudios previos han revelado que los pacientes con enfermedad crónica requieren atención ambulatoria que incluye fisioterapia o atención médica domiciliaria. Además, se ha comunicado que la utilización de los servicios de atención sanitaria por parte de pacientes con ASMD es amplia y puede incluir evaluaciones de laboratorio (enzimas hepáticas y paneles de lípidos), pruebas de función pulmonar, histopatología, ecografías/radiografías, tratamientos farmacológicos profilácticos y sintomáticos. También requieren procedimientos médicos, como oxigenoterapia, fisioterapia y trasplante de órganos25,26. En nuestro estudio los recursos sanitarios más empleados eran las pruebas de laboratorio y la atención primaria. Para el seguimiento de los pacientes los especialistas principalmente utilizaban las visitas médicas, análisis de sangre, ecografías, pruebas de difusión pulmonar y radiografías de tórax.

La principal limitación del presente estudio radica en la naturaleza subjetiva de los datos, proporcionados como datos agregados sobre la experiencia de los especialistas, es decir, sin incluir datos recopilados de las historias clínicas. Además, los datos pueden estar influidos por un sesgo de recuerdo. Pese a ello, los estudios ecológicos forman parte de los diseños observacionales en epidemiología y se emplean como generadores de hipótesis, al ser sencillos de realizar, rápidos, poco costosos y su análisis relativamente sencillo27. Otra limitación del estudio puede derivar del 23,8% de pacientes con ASMD, cuyo diagnóstico no pudo ser confirmado mediante estudio genético al cerrarse la base de datos. No obstante, algoritmos empleados en práctica clínica permiten establecer un diagnóstico de ASMD en función de antecedentes familiares, clínica compatible/muy sugestiva de la enfermedad o estudios histológicos. En conjunto, nuestros resultados proporcionan un primer paso de información sobre la epidemiología de la enfermedad en España, así como del perfil sociodemográfico y clínico de estos pacientes y la carga de enfermedad en el sistema sanitario.

Este primer estudio sobre el ASMD realizado en España muestra una prevalencia estimada de pacientes con ASMD de tipo A/B y B de 0,7 por 1.000.000 de habitantes, que es mayor en población pediátrica (1,2) que en adulta (0,6). Dados los escasos estudios epidemiológicos en esta enfermedad, se considera que está infradiagnosticada en la práctica clínica habitual. Se requieren más estudios, con mayor número de participantes e, incluso, estudios de cribado en población sana para establecer un valor lo más cercano a la realidad.

Este trabajo ha sido financiado por Sanofi España. La asistencia en la redacción del manuscrito ha sido proporcionada por Evidenze Health España S.L.U., que fue contratada por Sanofi España. Sanofi España no tuvo relación directa con los autores. Ninguno de los autores ha recibido financiación directa de la industria.

Todos los autores han mantenido independencia editorial y de opinión durante la preparación de este manuscrito y todos ellos (J. Villarrubia, M. Morales, L. Ceberio, I. Vitoria, M. Bellusci, I. Quiñones, L. Peña, M. Ruiz de Valbuena y M. O’Callaghan) declaran no tener conflicto de intereses.