Varón de 38 años infectado por VIH con focalidad neurológica durante el tratamiento de hepatitis C

Ruiz Seco, M.P.; Salinero Paniagua, E.

doi:10.1016/j.rce.2011.06.011

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Como antecedentes de interés: historia de consumo de heroína y cocaína en 1992; relaciones sexuales de riesgo en 1994 (pareja actual estable serodiscordante) y posterior tuberculosis diseminada en 2004 con buena evolución tras tratamiento durante 9 meses con tuberculostáticos. Coincidiendo con este episodio, fue diagnosticado de infección por VIH con linfocitos CD4 de 54/μl y 91.000 copias de ARN de VIH/ml. Dos meses después se inició tratamiento antirretroviral (emtricitabina/tenofovir y efavirez) con buena adherencia y buen control inmunológico y virológico (en el momento actual carga viral indetectable con estabilización de la cifra de CD4 en 210/μl). Concomitantemente, fue diagnosticado de coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC) (genotipo 1) en 2004, presentando entonces una carga viral (CV) de 3.500.000 UI/ml. Se realizó biopsia hepática en octubre de 2007 con índice 3 de Knodell y controles de la fibrosis con sucesivas elastografías de transición (fibroscan). Se decidió iniciar tratamiento con interferón pegilado y ribavirina en enero de 2008, con lo que se obtuvo una respuesta virológica temprana en el primer trimestre de tratamiento (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Durante las primeras semanas de terapia presentó buena tolerancia y, como único síntoma tuvo un cuadro pseudogripal y ligera distimia. Dieciocho semanas después del inicio de tratamiento, acudió a nuestra consulta por un cuadro progresivo de 7-10 días de evolución que consistió en pérdida de fuerza en hemicuerpo izquierdo y parestesias en 4.° y 5.° dedos de la mano izquierda, marcha lenta e insegura y disminución de la agudeza visual. No refería fiebre, lesiones cutáneas ni ningún otro tipo de sintomatología. Se le realizó una exploración neurológica completa en la que no se observaron signos de irritación meníngea. Existía únicamente una disminución de la visión en campo visual izquierdo por confrontación, disminución del balance muscular del miembro superior izquierdo con hipoestesia termoalgésica en 4.° y 5.° dedos de la mano izquierda y signo de Babinski izquierdo positivo; resto de reflejos vivos y simétricos; Romberg negativo, y coordinación normal. Se solicitó estudio analítico en el que existía una disminución de los linfocitos CD4, que comparando con analíticas previas, se produjo progresivamente desde inicio de tratamiento VHC, sin otras alteraciones añadidas, incluyendo función tiroidea normal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). La campimetría confirmó lo observado en la exploración física, lo que sugería localización de la lesión cerebral en la región parietotemporal. Se solicitó una tomografía axial computarizada (TAC) craneal con contraste, que demostró hipodensidad de sustancia blanca parcheada sugestiva de isquemia o malacia/gliosis (daño a la sustancia blanca o a la mielina) de predominio parietoccipital. A su vez la TAC descartó la existencia de hipertensión intracraneal, lo que permitió realizar una punción lumbar. El líquido cefalorraquídeo (LCR) era de aspecto claro, con una presión de apertura de 18cm H2O, acelular, con proteinorraquia de 783mg/dl (normal: 20-45mg/dl), glucosa de 60mg/dl (en suero de 80), enzima convertidora de angiotensina (ECA)<8 U/l, adenosin deaminasa (ADA) 4,9 U/l (normal<0,4 U/l), bandas oligoclonales de IgG positivas, citología negativa y tinción de Gram negativa. Los resultados de la reacción en cadena (PCR) de virus herpes simple (VHS), virus Epstein-Barr (VEB) y virus JC también fueron negativos. Otras pruebas de imagen como la resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste evidenció múltiples lesiones de sustancia blanca parcheadas y confluentes de predominio parietooccipital bilateral con afectación de las fibras subcorticales en «U», que respetaban tálamo, cuerpo calloso, cerebelo y médula, hipointensas en T1, irregulares, sin efecto de masa, con hiperintensidad en T2. En la RMN con difusión se observó una restricción de flujo en las zonas lesionadas y en la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT) una disminución de la captación parcheada. La espectroscopia mostraba una disminución de N-acetilaspartato (N-AA) difusa en las áreas patológicas, marcador de daño neuronal (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs. 2 y 3</a>). A su vez, se solicitaron pruebas analíticas y serológicas para Brucella, sífilis, Borrelia y Toxoplasma, y marcadores de autoinmunidad, todos ellos negativos. Posteriormente se solicitó una prueba que permitió establecer el diagnóstico.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>DISCUSIÓN CLÍNICA (Dra. Ruiz Seco, Residente de Medicina Interna Hospital Universitario La Paz)Con las manifestaciones clínicas hasta ahora descritas, nuestro diagnóstico debe orientarse hacia enfermedades que afectan la sustancia blanca parietooccipital, descartando así afección cerebelosa, extrapiramidal y cortical. Al ser un paciente con infección por el VIH es apropiado dividir las distintas entidades clínicas de manera orientativa según el número de CD4 o inmunidad del paciente. Con CD4>200/μl, además de todas las enfermedades de sustancia blanca que podemos encontrar en un inmunocompetente como isquemia, leucoencefalopatía tóxica por drogas o fármacos, enfermedades metabólicas hereditarias, enfermedades desmielinizantes, vasculitis, sarcoidosis o metástasis neoplásicas; por ser paciente VIH positivo, es frecuente encontrar: alteraciones secundarias al propio virus (encefalopatía por VIH) y enfermedades infecciosas como la tuberculosis (TB), sífilis o neurocisticercosis. Con mayor probabilidad, en aquellos con inmunodeficiencia y menos de 100 CD4/μl hay que descartar enfermedades oportunistas y neoplasias primarias asociadas al VIH como linfoma, criptococo, Toxoplasma, virus JC, VEB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>, etc. En estos pacientes es de gran utilidad dividir a su vez la etiología según la imagen radiológica. Así como primera orientación, la TAC craneal con contraste nos descarta toda afección que produzca edema perilesional («halo») como el linfoma, los abscesos, el criptococco, la sífilis, la TB y el cisticerco, ya que nuestro paciente no presenta «halo». En nuestro caso además podemos afirmar, que no se debe este hallazgo a un falso negativo por uso de corticoide, ya que se retrasó el uso del mismo hasta realizadas las pruebas de imagen. Aunando estos dos aspectos, entre las enfermedades a descartar por nivel de inmunidad y por imagen radiológica, se encuentran las enfermedades infecciosas. Para empezar, es llamativo el LCR de nuestro paciente, que aunque no descarta infección, la hace improbable. El VHS suele causar aftas orales recurrentes (VHS-1) y genitales (VHS-2). Las úlceras y la encefalitis pueden ocurrir, particularmente, con la infección primaria por el VHS-1. Tiene predilección por los lóbulos temporales y puede producir lesión necrotizante, hemorrágica y monofásica (es decir, no fluctuante). Sin embargo, el VHS es poco probable en este caso ya que habitualmente la evolución es más aguda y rápidamente progresiva. Además, la prueba de PCR para el VHS de ADN fue negativa, y, teniendo en cuenta la alta sensibilidad y especificidad de la misma (95 y 100% respectivamente), se descarta dicha afección. Entre los virus que pueden cursar con alteraciones en el sistema nervioso central (SNC) en inmunodeprimidos están también el virus varicela-zoster (VVZ), CMV, VEB, JC y el propio VIH. El VVZ puede causar una vasculitis granulomatosa necrotizante o con trombosis y manifestaciones de la piel; la difusión de la infección por varicela zoster es más frecuente en pacientes muy inmunodeprimidos y en nuestro paciente, además, la serología fue negativa. El CMV y VEB suelen cursar con síndrome mononucleósido asociado y la PCR en LCR y sangre tienen alta sensibilidad y especificidad (95%). La negatividad de ambas y la baja frecuencia de lesiones focales (suelen cursar con encefalitis difusa) las descartan. Solo los linfomas secundarios a VEB serán discutidos como causa del cuadro más adelante. La sífilis meningovascular puede ocurrir dentro de los primeros 12 meses después de la infección primaria y hasta 6-7 años después. Se asocia con cefalea y meningismo con captación radiológica meníngea típica, y parálisis de los nervios craneales (séptimo, sexto, o el segundo, en orden decreciente de aparición). La prueba para la sífilis en LCR y en sangre fue negativa en este caso, además de ausencia de otra clínica como gomas sifilíticos y adenopatías, por lo que se descarta como causa del cuadro. También la infección por Borrelia por motivos similares. Bacterias como S. aureus, neumococo o Listeria, a pesar de ser más frecuentes en inmunodeprimidos, parecen poco probables ante clínica atípica, LCR acelular y Gram negativo. El cisticerco y el Toxoplasma son menos probables ya que el paciente mantiene buena inmunidad a pesar de los años de evolución de infección por el VIH, y las imágenes radiológicas no son compatibles, ya que no existía edema perilesional. Lo mismo ocurre con infecciones fúngicas como criptococo (con antígeno negativo en sangre y en LCR) e histoplasma. Otros diagnósticos diferenciales incluyen la tuberculosis y la enfermedad de Lyme. La tuberculosis generalmente causa meningitis basal con parálisis de los nervios craneales, hemiparesia, trastornos del movimiento, radiculomielopatía, y mielitis transversa; la afectación parenquimatosa puede ocurrir, aunque en forma de tuberculomas, con imagen del «halo» en las pruebas radiológicas. La ausencia de fiebre, el perfil de LCR, la ausencia de visualización por técnica de Ziehl-Nielsen en hemocultivos y LCR, Mantoux negativo (aunque es un paciente VIH) y la ausencia de imágenes compatibles, descartan la tuberculosis en este caso. La enfermedad de Lyme está asociada a determinados factores ambientales y puede producir una meningitis basal con cefaleas, neuropatías craneales, radiculopatías, y neuritis periférica. Sin embargo, en nuestro paciente no hay presencia de lesión cutánea y las serologías fueron negativas.Hay, por otra parte, una serie de enfermedades sistémicas, autoinmunes, tóxicas o isquémicas del SNC propias de sujetos inmunocompetentes, que deben ser valoradas en nuestro paciente. Se descartan de inicio las enfermedades sistémicas autoinmunes como lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Wegener, artritis reumatoide, panarteritis nudosa, Churg-Strauss, etc., ante la ausencia de reactantes de fase aguda, marcadores de autoinmunidad y otras manifestaciones sistémicas. Es importante tener en cuenta, que nuestro paciente ha estado en tratamiento con interferón. Dicha terapia puede agravar la autoinmunidad preexistente, desenmascarar procesos autoinmunes, o incluso inducir enfermedades autoinmunes «de novo»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. El mecanismo por el que se produce este fenómeno no es muy conocido, y la consecuencia es una vasoconstricción cerebral reversible, que se acompaña en ocasiones de infarto o hemorragia. Sin embargo, en nuestro paciente, los marcadores de autoinmunidad fueron negativos y no se encontraron signos de isquemia arterial secundaria. La crioglobulinemia mixta asociada a VHC, es una causa de vasculitis secundaria a la acción de las crioglobulinas. Sin embargo, la determinación de las mismas realizado en condiciones adecuadas fue negativa, por lo que se descarta dicha afección. El resto de afecciones autoinmunes como la arteritis de las células gigantes, la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, o la enfermedad de Behçet son improbables por la incompatibilidad con la clínica del paciente. La angeítis del SNC o vasculitis central primaria no puede descartarse por completo, ya que los datos analíticos y de LCR son inespecíficos y no cursa con marcadores de autoinmunidad positivos. Puede presentarse con cefalea, confusión, afectación focal o difusa, y curso fluctuante. La RMN cerebral puede ser compatible con lo evidenciado en nuestro paciente, por lo que se debería recurrir a la angiografía para descartar la reducción focal y segmentaria de las ramas arteriales más distales, o la biopsia (gold standard) para ver si existe inflamación de los vasos típica de la angeítis.Como en cualquier paciente inmunocompetente o no, hay ciertas afecciones a descartar ante la clínica de paresia, parestesias y alteración de la marcha. Éstas son: el accidente isquémico vascular (ACVA) y la isquemia por tóxicos. El ACVA se descarta ya que no es cortico-subcortical ni corresponde al territorio vascular. Otros tipos de isquemia se pueden sospechar al observar la RMN y al estar la difusión disminuida (lo cual implica que hay menor movimiento libre de partículas de agua, signo indirecto de muerte celular aguda, apoyado por una espectroscopia con disminución de N-AA, sustancia presente en tejido neuronal sano). Sin embargo, se pueden descartar ya que el adelgazamiento y atrofia cortical con el aspecto parcheado no son propios de la isquemia.Las neoplasias primarias, las metástasis, la carcinomatosis meníngea y la granulomatosis linfomatoide tienen siempre edema perilesional y en el LCR (sensibilidad 70% y especificidad del 95% en primera muestra) positividad para citología de células malignas, aunque es necesaria la realización de tres muestras de LCR para aumentar la sensibilidad. El linfoma primario por VEB, además de lo previo, se suele dar en pacientes muy inmunodeprimidos que no es nuestro caso. Otra enfermedad proliferativa es el linfoma intravascular que conduce a la obstrucción generalizada de los vasos pequeños imitando una vasculitis central primaria. No se puede descartar por la ausencia de adenopatías o infiltrado en médula ósea, ya que la aparición de éstos pueden retrasarse 5 años desde la aparición cerebral. Sin embargo, la ausencia de linfocitos en LCR y la RMN craneal sin captación de contraste alrededor de los vasos lo hacen poco probable, por lo que quedaría a expensas de comprobar linfocitos en una biopsia cerebral.La sarcoidosis puede afectar al SNC, con meningitis basal y neuropatías craneales. Las lesiones del parénquima ocurren preferentemente en el tronco cerebral y en hipotálamo. Es poco probable en este caso dado el perfil del LCR, junto a una ECA en suero y LCR normales, y la ausencia de manifestaciones pulmonares. Se descarta a su vez la encefalopatía metabólica secundaria a hipotiroidismo y todas las variantes de la misma (mixedema, encefalopatía de Hashimoto y desmielinización nerviosa asociada) ya que las hormonas tiroideas eran normales.Por último, otras enfermedades a descartar en relación con la clínica y la inmunidad del paciente son las enfermedades desmielinizantes, como la esclerosis múltiple (EM). Los síntomas suelen presentarse en un período de horas a días, y durar días o semanas. Las lesiones se limitan principalmente a la sustancia blanca, y las funciones corticales superiores suelen estar conservadas a comienzos de la enfermedad. El LCR muestra una pleocitosis modesta, típicamente linfocítica o monocítica, aunque puede estar ausente en los comienzos. El índice de IgG se incrementa, y las bandas oligoclonales están casi siempre presentes cuando la enfermedad está activa. Son comunes lesiones en tronco cerebral, la disfunción autonómica y otros síntomas focales. Todo ello, junto a la ausencia tanto de síntomas sistémicos como de participación de la materia gris, van a favor de esta enfermedad. Otra enfermedad desmielinizante que cursa con imágenes radiológicas similares a las de nuestro paciente sin edema perilesional, con difusión y L-aspártico en espectroscopia disminuidas como signo de apoptosis celular, es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), enfermedad desmielinizante causada por la reactivación del papovirus JC (siglas que identifican al primer paciente donde se aisló). Es muy ubicuo en la población sana (60% de la población adulta) y se asocia generalmente a alguna inmunodeficiencia. En España representa el 3% de las encefalopatías focales y se ha descrito como criterio diagnóstico de sida, afectando al 1-8% de dichos pacientes. Aunque se asocia a pacientes con alguna inmunodeficiencia, hay casos descritos de LMP con CD4>200<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>. En estos estudios se destaca, no solo la buena inmunidad de estos pacientes con LMP, sino también la frecuente asociación en este grupo a coinfección VHC y ocasionalmente a tratamiento con interferón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5–7</a>. Tiene mal pronóstico a corto plazo, aunque se han observado supervivencias prolongadas en pacientes en tratamiento con TARGA (una media de 1 o 2 años)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,9</a>.Por tanto, tras este repaso exhaustivo entre enfermedades infecciosas, infiltrativas e isquémicas a descartar en un paciente VIH y VHC positivo en tratamiento con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) e interferón con clínica, radiología y analítica compatible con una enfermedad desmielinizante, creo apropiado acotar el diagnóstico diferencial entre estas dos enfermedades: EM o bien LMP. El virus JC puede ser detectado en orina y tejido cerebral mediante técnicas para detección de ADN, amplificación genética por PCR y, más difícilmente, por aislamiento. La PCR de virus JC y el cultivo LCR fueron negativos, lo que nos haría, en principio, descartar la LMP. Sin embargo, hay descritos falsos negativos de PCR JC en líquido cefalorraquídeo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, con disminución de la sensibilidad de esta prueba si los pacientes han recibido tratamiento TARGA previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,8</a>. Por tanto, para obtener un diagnóstico certero y así orientar la actitud terapéutica según sea esclerosis múltiple, encefalopatía por VIH o LMP creo necesario realizar la prueba «gold standard» para obtener un diagnóstico definitivo: la biopsia cerebral. La mortalidad, en contra de lo que habitualmente se piensa sobre ella, es baja (0-3%) y es de gran rentabilidad diagnóstica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a>.Diagnóstico clínicoProbable enfermedad desmielinizante: esclerosis múltiple vs leucoencefalopatía multifocal progresiva.DISCUSIÓN PATOLÓGICA DE LAS IMÁGENES DE LA BIOPSIA CEREBRAL (Dr. E. Salinero Paniagua, Médico Consultor del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Gregorio Marañón).Se recibe una muestra estereotáctica en formaldehído tamponado al 10% y se incluye en parafina tras 24 horas de fijación. Los cortes a 10 micras se tiñen con hematoxilina y eosina. Se realiza tinción inmunohistoquímica para proteína acídica glial (GFAP). Se encuentran zonas de pérdida de mielina en substancia blanca, junto con algunos macrófagos con material lipídico, así como células astrocitarias hipertróficas de gran tamaño, con prolongaciones citoplásmicas amplias y ricas. Había frecuentes núcleos de aspecto oligodendroglial, ovoideos grandes con nucleoplasma homogéneo, en vidrio esmerilado, correspondientes a cuerpos de inclusión que junto con los cambios astrocitarios son diagnósticos de la LMP, aunque siempre en relación con el estudio por PCR en el tejido. En ningún punto se encuentran elementos gliales de aspecto neoplásico. Tampoco se han visto acúmulos linfocitarios perivasculares ni daño neuronal con neuronofagia, ni acúmulos inflamatorios focales del tipo de lo hallado en la encefalitis clásica ni de tipo Rasmussen.DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0020">figs. 4 y 5</a>): áreas de desmielinización de la sustancia blanca con macrófagos cargados de lípidos, astrocitos hiperplásicos de gran tamaño y cuerpos de inclusión oligodendrogliales compatible con leucoencefalopatía multifocal progresiva. Aunque, pendiente de realización de PCR en tejido cerebral, los datos son altamente compatibles con este diagnóstico.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia>Discusión posterior y evolución del caso clínicoDr. F. Arnalich: ¿es frecuente encontrar esta afección en pacientes con coinfección VIH-VHC?Dra. Montes (Médico adjunto del Servicio de Medicina Interna, especialista en VIH y coinfección con VHC): El caso que se presenta es complejo es cuanto al diagnóstico diferencial ya que afecta a un paciente con infección por VIH bien controlada desde el punto de vista virológico, aunque sin una buena recuperación inmunológica, en el que se sobreañade un tratamiento inmunomodulador como es el interferón alfa.Dada la estabilidad de la infección por VIH-1 desde hacía cuatro años, y el comienzo subagudo de los síntomas neurológicos tras llevar cuatro meses expuesto al tratamiento frente a la hepatitis C, es obligado pensar en una posible toxicidad del interferón alfa y/o la ribavirina como primera posibilidad. Dentro de las toxicidades del SNC asociadas al tratamiento de la hepatitis C son las vasculitis las más comúnmente descritas y la encefalopatía asociada a hipotiroidismo. Menos frecuentes son los casos comunicados de enfermedades desmielinizantes tipo esclerosis múltiple. Como tercer gran grupo de enfermedades asociadas tanto al interferón alfa como a sujetos con alteración del sistema inmune se encuentran las infecciones. Tal y como se describe en el caso, la lista de infecciones oportunistas potenciales es amplia, pero tanto los datos clínicos, como analíticos microbiológicos y radiológicos acotan las posibilidades hacia una infección por virus, en concreto el virus JC y menos probable la infección por VEB o por CMV. Así el diagnóstico diferencial se centró en tres enfermedades: esclerosis múltiple, encefalopatía por VIH y LMP secundaria a la infección por virus JC. Desafortunadamente la falta de documentación del virus JC tanto en LCR como en tejido cerebral hace imposible un diagnóstico de certeza. No obstante, la evolución clínica y radiológica del paciente, creo no ofrecen dudas para los clínicos con experiencia en el manejo del paciente con infección por VIH-1 evolucionada, se trata de una leucoencefalopatía multifocal progresiva por virus JC. Publicaciones recientes demuestran una incidencia baja pero estable de la LMP a pesar del TARGA, tanto en pacientes con recuperación inmunológica aceptable como pobre, por lo que este caso podría encajar perfectamente en esta situación. También es interesante destacar que se han recogido casos de diagnóstico de LMP durante el tratamiento de la hepatitis C en pacientes coinfectados por VIH-1. En definitiva, no podemos saber si la enfermedad habría acontecido en este paciente en un futuro y el interferón solo actuó como un acelerador o fue un verdadero desencadenante, cualquiera de las dos situaciones sería posible.Dr. F. Arnalich: Las manifestaciones clínicas desde el inicio orientan a enfermedad desmielinizante ¿Qué orienta más a LMP?¿De qué manera puede influir el interferón en la etiología en un paciente con una adecuada inmunidad?Dra. Oreja-Guevara (Médico adjunto del Servicio de Neurología): La sintomatología neurológica inicial del paciente con paresia, hipoestesia y alteración del campo visual, instaurada de una forma progresiva nos hace pensar en las siguientes enfermedades: encefalopatía por VIH, LMP, linfoma y esclerosis múltiple; la primera es la más frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>. Sin embargo, la encefalopatía por VIH está caracterizada por una tríada de síntomas motores, cognitivos y conductuales; donde los más frecuentes son los cognitivos. Este paciente presentaba sobre todo síntomas motores, pero también sensitivos y visuales menos comunes en la encefalopatía por VIH. La sintomatología presentada multifocal y subaguda es también propia del inicio de una esclerosis múltiple severa. La progresión de los síntomas de la enfermedad sin una remisión ni siquiera parcial podrían descartar la esclerosis múltiple remitente-recurrente pero no la EM primaria progresiva. El LCR de la LMP, esclerosis múltiple y encefalopatía por VIH es similar y no sirve para el diagnóstico diferencial, ya que dichas enfermedades pueden presentar bandas oligoclonales, aumento del índice de IgG y en algunos casos pleocitosis. Solo sería útil el LCR si aparecen en él células tumorales. La realización de una RM con contraste en este paciente es fundamental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. Las lesiones de sustancia blanca en las secuencias en T2 pueden ser indistinguibles en las tres enfermedades, sin embargo hay algunas características que nos pueden ayudar a diferenciarlas. En la encefalopatía por VIH no hay afectación de las fibras arcuatas o fibras U ; las cuales sí se afectan en la LMP y en la esclerosis múltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. En este caso se observaban lesiones múltiples parcheadas grandes de sustancia blanca en T2, no periventriculares, sin efecto de masa, sin captación de contraste, con disminución de N-acetil aspartato que no confirmaba ni descartaba ni la LMP, ni la EM, ni la encefalopatía por VIH (este último menos probable ante la presencia de afectación de fibras arcuatas o fibras U) ; por lo que una biopsia cerebral era necesaria para el diagnóstico diferencial. En cuanto al interferón no hay apenas literatura que relacione el interferón con la LMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. De hecho, hace unos años se usaba el interferón alfa como tratamiento para la LMP. Si bien el interferón alfa como el beta son inmunomoduladores y por lo tanto actúan en el sistema inmune del paciente, haciéndole a éste más susceptibles para tener infecciones oportunistas y por ello podría ser un factor acelerador de ella<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">15,16</a>. Así como con el interferón no está demostrada ninguna relación con la incidencia de LMP, la aparición de tratamientos con anticuerpos monoclonales ha hecho aumentar la incidencia de esta enfermedad. Entre ellos el natalizumab para tratar la esclerosis múltiple, el efalizumab para tratar la psoriasis y el rituximab para artritis reumatoide, lupus, linfomas, etc. Todos ellos causan inmunosupresión en pacientes con enfermedades de causa inmune. Hasta ahora no está clara la razón de por qué estos tratamientos producen la enfermedad, pero puede ser un conjunto de varios factores: la liberación de linfocitos B infectados por JC que se encuentran en la médula ósea, aumento de infecciones oportunistas y mal funcionamiento del sistema inmune.Dr. F. Arnalich: ¿En qué medida la radiología puede discriminar entre la EM y la LMP en nuestro paciente ?Dra. Martínez (Médico adjunto del Servicio de Radiología): Por la extensa lesión de la sustancia blanca y por la afectación de fibras subcorticales en «U» habría que considerar la EM de tipo «tumefactivo» que se observa más frecuentemente en varones jóvenes, y con clínica aguda como este caso, aunque no es una forma muy frecuente de presentación de esta enfermedad desmielinizante. Radiológicamente, la infección de oligodendrocitos por el virus JC y la lesión de la mielina que acarrea se traduce en una marcada alteración confluente de la sustancia banca de predominio parietooccipital (lo que conlleva a alteraciones visuales, presentes en nuestro paciente) con característica extensión a las fibras en «U» (que lo diferencia de cuadros como por ejemplo la leucoencefalopatía de origen vascular), bilateral y asimétrico, y sin claro efecto de masa, ni significativa captación de contraste intravenoso (en momentos muy activos de la enfermedad, en sus bordes puede existir un ribete de captación, así como restricción a la difusión). Puede presentar asimismo afectación del cuerpo calloso y afectación de sustancia glial, como el córtex. Nuestro paciente presentaba en la RMN inicial las características radiológicas típicas de LMP, y al ser VIH en tratamiento inmunomodulador de VHC, y por la clínica aportada, se sugirió como diagnóstico principal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085">17,18</a>.Dra. Montes: Nuestro paciente ante la buena inmunidad y el curso progresivo de la enfermedad recibió mefloquina como uso compasivo durante seis meses, junto a TARGA y mirtazapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Este antipalúdico está en estudio por buena penetración de la barrera hematoencefálica (BHE) e inhibición de la replicación viral en tres tipos de células cerebrales distintas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100">20,21</a>. Se realizó seguimiento clínico, analítico y radiológico a los tres meses y posteriormente a los seis. En la siguiente consulta, el paciente presentó mejoría clínica con mantenimiento de la estabilidad inmunológica y estabilización de las lesiones cerebrales en las imágenes radiológicas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig. 6</a>). Tras un año de tratamiento, el paciente ha empeorado mucho, probablemente por la evolución de la enfermedad, suspendiéndose la mirtazapina y la mefloquina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig. 7</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia>Diagnóstico finalLeucoencefalopatía multifocal progresiva." 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Concomitantemente&#44; fue diagnosticado de coinfecci&#243;n por el virus de la hepatitis C &#40;VHC&#41; &#40;genotipo 1&#41; en 2004&#44; presentando entonces una carga viral &#40;CV&#41; de 3&#46;500&#46;000 UI&#47;ml&#46; Se realiz&#243; biopsia hep&#225;tica en octubre de 2007 con &#237;ndice 3 de Knodell y controles de la fibrosis con sucesivas elastograf&#237;as de transici&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">fibroscan</span>&#41;&#46; Se decidi&#243; iniciar tratamiento con interfer&#243;n pegilado y ribavirina en enero de 2008&#44; con lo que se obtuvo una respuesta virol&#243;gica temprana en el primer trimestre de tratamiento &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Durante las primeras semanas de terapia present&#243; buena tolerancia y&#44; como &#250;nico s&#237;ntoma tuvo un cuadro pseudogripal y ligera distimia&#46; Dieciocho semanas despu&#233;s del inicio de tratamiento&#44; acudi&#243; a nuestra consulta por un cuadro progresivo de 7-10 d&#237;as de evoluci&#243;n que consisti&#243; en p&#233;rdida de fuerza en hemicuerpo izquierdo y parestesias en 4&#46;&#176; y 5&#46;&#176; dedos de la mano izquierda&#44; marcha lenta e insegura y disminuci&#243;n de la agudeza visual&#46; No refer&#237;a fiebre&#44; lesiones cut&#225;neas ni ning&#250;n otro tipo de sintomatolog&#237;a&#46; Se le realiz&#243; una exploraci&#243;n neurol&#243;gica completa en la que no se observaron signos de irritaci&#243;n men&#237;ngea&#46; Exist&#237;a &#250;nicamente una disminuci&#243;n de la visi&#243;n en campo visual izquierdo por confrontaci&#243;n&#44; disminuci&#243;n del balance muscular del miembro superior izquierdo con hipoestesia termoalg&#233;sica en 4&#46;&#176; y 5&#46;&#176; dedos de la mano izquierda y signo de Babinski izquierdo positivo&#59; resto de reflejos vivos y sim&#233;tricos&#59; Romberg negativo&#44; y coordinaci&#243;n normal&#46; Se solicit&#243; estudio anal&#237;tico en el que exist&#237;a una disminuci&#243;n de los linfocitos CD4&#44; que comparando con anal&#237;ticas previas&#44; se produjo progresivamente desde inicio de tratamiento VHC&#44; sin otras alteraciones a&#241;adidas&#44; incluyendo funci&#243;n tiroidea normal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; La campimetr&#237;a confirm&#243; lo observado en la exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; lo que suger&#237;a localizaci&#243;n de la lesi&#243;n cerebral en la regi&#243;n parietotemporal&#46; Se solicit&#243; una tomograf&#237;a axial computarizada &#40;TAC&#41; craneal con contraste&#44; que demostr&#243; hipodensidad de sustancia blanca parcheada sugestiva de isquemia o malacia&#47;gliosis &#40;da&#241;o a la sustancia blanca o a la mielina&#41; de predominio parietoccipital&#46; A su vez la TAC descart&#243; la existencia de hipertensi&#243;n intracraneal&#44; lo que permiti&#243; realizar una punci&#243;n lumbar&#46; El l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;LCR&#41; era de aspecto claro&#44; con una presi&#243;n de apertura de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O&#44; acelular&#44; con proteinorraquia de 783<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl &#40;normal&#58; 20-45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#44; glucosa de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl &#40;en suero de 80&#41;&#44; enzima convertidora de angiotensina &#40;ECA&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8 U&#47;l&#44; adenosin deaminasa &#40;ADA&#41; 4&#44;9 U&#47;l &#40;normal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;4 U&#47;l&#41;&#44; bandas oligoclonales de IgG positivas&#44; citolog&#237;a negativa y tinci&#243;n de Gram negativa&#46; Los resultados de la reacci&#243;n en cadena &#40;PCR&#41; de virus herpes simple &#40;VHS&#41;&#44; virus Epstein-Barr &#40;VEB&#41; y virus JC tambi&#233;n fueron negativos&#46; Otras pruebas de imagen como la resonancia magn&#233;tica nuclear &#40;RMN&#41; con contraste evidenci&#243; m&#250;ltiples lesiones de sustancia blanca parcheadas y confluentes de predominio parietooccipital bilateral con afectaci&#243;n de las fibras subcorticales en &#171;U&#187;&#44; que respetaban t&#225;lamo&#44; cuerpo calloso&#44; cerebelo y m&#233;dula&#44; hipointensas en T1&#44; irregulares&#44; sin efecto de masa&#44; con hiperintensidad en T2&#46; En la RMN con difusi&#243;n se observ&#243; una restricci&#243;n de flujo en las zonas lesionadas y en la tomograf&#237;a computarizada por emisi&#243;n de fotones individuales &#40;SPECT&#41; una disminuci&#243;n de la captaci&#243;n parcheada&#46; La espectroscopia mostraba una disminuci&#243;n de N-acetilaspartato &#40;N-AA&#41; difusa en las &#225;reas patol&#243;gicas&#44; marcador de da&#241;o neuronal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs&#46; 2 y 3</a>&#41;&#46; A su vez&#44; se solicitaron pruebas anal&#237;ticas y serol&#243;gicas para <span class="elsevierStyleItalic">Brucella</span>&#44; s&#237;filis&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Borrelia</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Toxoplasma</span>&#44; y marcadores de autoinmunidad&#44; todos ellos negativos&#46; Posteriormente se solicit&#243; una prueba que permiti&#243; establecer el diagn&#243;stico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N CL&#205;NICA</span> &#40;Dra&#46; Ruiz Seco&#44; Residente de Medicina Interna Hospital Universitario La Paz&#41;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con las manifestaciones cl&#237;nicas hasta ahora descritas&#44; nuestro diagn&#243;stico debe orientarse hacia enfermedades que afectan la sustancia blanca parietooccipital&#44; descartando as&#237; afecci&#243;n cerebelosa&#44; extrapiramidal y cortical&#46; Al ser un paciente con infecci&#243;n por el VIH es apropiado dividir las distintas entidades cl&#237;nicas de manera orientativa seg&#250;n el n&#250;mero de CD4 o inmunidad del paciente&#46; Con CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200&#47;&#956;l&#44; adem&#225;s de todas las enfermedades de sustancia blanca que podemos encontrar en un inmunocompetente como isquemia&#44; leucoencefalopat&#237;a t&#243;xica por drogas o f&#225;rmacos&#44; enfermedades metab&#243;licas hereditarias&#44; enfermedades desmielinizantes&#44; vasculitis&#44; sarcoidosis o met&#225;stasis neopl&#225;sicas&#59; por ser paciente VIH positivo&#44; es frecuente encontrar&#58; alteraciones secundarias al propio virus &#40;encefalopat&#237;a por VIH&#41; y enfermedades infecciosas como la tuberculosis &#40;TB&#41;&#44; s&#237;filis o neurocisticercosis&#46; Con mayor probabilidad&#44; en aquellos con inmunodeficiencia y menos de 100 CD4&#47;&#956;l hay que descartar enfermedades oportunistas y neoplasias primarias asociadas al VIH como linfoma&#44; criptococo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Toxoplasma</span>&#44; virus JC&#44; VEB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; etc&#46; En estos pacientes es de gran utilidad dividir a su vez la etiolog&#237;a seg&#250;n la imagen radiol&#243;gica&#46; As&#237; como primera orientaci&#243;n&#44; la TAC craneal con contraste nos descarta toda afecci&#243;n que produzca edema perilesional &#40;&#171;halo&#187;&#41; como el linfoma&#44; los abscesos&#44; el criptococco&#44; la s&#237;filis&#44; la TB y el cisticerco&#44; ya que nuestro paciente no presenta &#171;halo&#187;&#46; En nuestro caso adem&#225;s podemos afirmar&#44; que no se debe este hallazgo a un falso negativo por uso de corticoide&#44; ya que se retras&#243; el uso del mismo hasta realizadas las pruebas de imagen&#46; Aunando estos dos aspectos&#44; entre las enfermedades a descartar por nivel de inmunidad y por imagen radiol&#243;gica&#44; se encuentran las enfermedades infecciosas&#46; Para empezar&#44; es llamativo el LCR de nuestro paciente&#44; que aunque no descarta infecci&#243;n&#44; la hace improbable&#46; El VHS suele causar aftas orales recurrentes &#40;VHS-1&#41; y genitales &#40;VHS-2&#41;&#46; Las &#250;lceras y la encefalitis pueden ocurrir&#44; particularmente&#44; con la infecci&#243;n primaria por el VHS-1&#46; Tiene predilecci&#243;n por los l&#243;bulos temporales y puede producir lesi&#243;n necrotizante&#44; hemorr&#225;gica y monof&#225;sica &#40;es decir&#44; no fluctuante&#41;&#46; Sin embargo&#44; el VHS es poco probable en este caso ya que habitualmente la evoluci&#243;n es m&#225;s aguda y r&#225;pidamente progresiva&#46; Adem&#225;s&#44; la prueba de PCR para el VHS de ADN fue negativa&#44; y&#44; teniendo en cuenta la alta sensibilidad y especificidad de la misma &#40;95 y 100&#37; respectivamente&#41;&#44; se descarta dicha afecci&#243;n&#46; Entre los virus que pueden cursar con alteraciones en el sistema nervioso central &#40;SNC&#41; en inmunodeprimidos est&#225;n tambi&#233;n el virus varicela-zoster &#40;VVZ&#41;&#44; CMV&#44; VEB&#44; JC y el propio VIH&#46; El VVZ puede causar una vasculitis granulomatosa necrotizante o con trombosis y manifestaciones de la piel&#59; la difusi&#243;n de la infecci&#243;n por varicela zoster es m&#225;s frecuente en pacientes muy inmunodeprimidos y en nuestro paciente&#44; adem&#225;s&#44; la serolog&#237;a fue negativa&#46; El CMV y VEB suelen cursar con s&#237;ndrome mononucle&#243;sido asociado y la PCR en LCR y sangre tienen alta sensibilidad y especificidad &#40;95&#37;&#41;&#46; La negatividad de ambas y la baja frecuencia de lesiones focales &#40;suelen cursar con encefalitis difusa&#41; las descartan&#46; Solo los linfomas secundarios a VEB ser&#225;n discutidos como causa del cuadro m&#225;s adelante&#46; La s&#237;filis meningovascular puede ocurrir dentro de los primeros 12 meses despu&#233;s de la infecci&#243;n primaria y hasta 6-7 a&#241;os despu&#233;s&#46; Se asocia con cefalea y meningismo con captaci&#243;n radiol&#243;gica men&#237;ngea t&#237;pica&#44; y par&#225;lisis de los nervios craneales &#40;s&#233;ptimo&#44; sexto&#44; o el segundo&#44; en orden decreciente de aparici&#243;n&#41;&#46; La prueba para la s&#237;filis en LCR y en sangre fue negativa en este caso&#44; adem&#225;s de ausencia de otra cl&#237;nica como gomas sifil&#237;ticos y adenopat&#237;as&#44; por lo que se descarta como causa del cuadro&#46; Tambi&#233;n la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Borrelia</span> por motivos similares&#46; Bacterias como <span class="elsevierStyleItalic">S&#46; aureus</span>&#44; neumococo o <span class="elsevierStyleItalic">Listeria</span>&#44; a pesar de ser m&#225;s frecuentes en inmunodeprimidos&#44; parecen poco probables ante cl&#237;nica at&#237;pica&#44; LCR acelular y Gram negativo&#46; El cisticerco y el <span class="elsevierStyleItalic">Toxoplasma</span> son menos probables ya que el paciente mantiene buena inmunidad a pesar de los a&#241;os de evoluci&#243;n de infecci&#243;n por el VIH&#44; y las im&#225;genes radiol&#243;gicas no son compatibles&#44; ya que no exist&#237;a edema perilesional&#46; Lo mismo ocurre con infecciones f&#250;ngicas como criptococo &#40;con ant&#237;geno negativo en sangre y en LCR&#41; e histoplasma&#46; Otros diagn&#243;sticos diferenciales incluyen la tuberculosis y la enfermedad de Lyme&#46; La tuberculosis generalmente causa meningitis basal con par&#225;lisis de los nervios craneales&#44; hemiparesia&#44; trastornos del movimiento&#44; radiculomielopat&#237;a&#44; y mielitis transversa&#59; la afectaci&#243;n parenquimatosa puede ocurrir&#44; aunque en forma de tuberculomas&#44; con imagen del &#171;halo&#187; en las pruebas radiol&#243;gicas&#46; La ausencia de fiebre&#44; el perfil de LCR&#44; la ausencia de visualizaci&#243;n por t&#233;cnica de Ziehl-Nielsen en hemocultivos y LCR&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mantoux</span> negativo &#40;aunque es un paciente VIH&#41; y la ausencia de im&#225;genes compatibles&#44; descartan la tuberculosis en este caso&#46; La enfermedad de Lyme est&#225; asociada a determinados factores ambientales y puede producir una meningitis basal con cefaleas&#44; neuropat&#237;as craneales&#44; radiculopat&#237;as&#44; y neuritis perif&#233;rica&#46; Sin embargo&#44; en nuestro paciente no hay presencia de lesi&#243;n cut&#225;nea y las serolog&#237;as fueron negativas&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay&#44; por otra parte&#44; una serie de enfermedades sist&#233;micas&#44; autoinmunes&#44; t&#243;xicas o isqu&#233;micas del SNC propias de sujetos inmunocompetentes&#44; que deben ser valoradas en nuestro paciente&#46; Se descartan de inicio las enfermedades sist&#233;micas autoinmunes como lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; enfermedad de Wegener&#44; artritis reumatoide&#44; panarteritis nudosa&#44; Churg-Strauss&#44; etc&#46;&#44; ante la ausencia de reactantes de fase aguda&#44; marcadores de autoinmunidad y otras manifestaciones sist&#233;micas&#46; Es importante tener en cuenta&#44; que nuestro paciente ha estado en tratamiento con interfer&#243;n&#46; Dicha terapia puede agravar la autoinmunidad preexistente&#44; desenmascarar procesos autoinmunes&#44; o incluso inducir enfermedades autoinmunes &#171;de novo&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El mecanismo por el que se produce este fen&#243;meno no es muy conocido&#44; y la consecuencia es una vasoconstricci&#243;n cerebral reversible&#44; que se acompa&#241;a en ocasiones de infarto o hemorragia&#46; Sin embargo&#44; en nuestro paciente&#44; los marcadores de autoinmunidad fueron negativos y no se encontraron signos de isquemia arterial secundaria&#46; La crioglobulinemia mixta asociada a VHC&#44; es una causa de vasculitis secundaria a la acci&#243;n de las crioglobulinas&#46; Sin embargo&#44; la determinaci&#243;n de las mismas realizado en condiciones adecuadas fue negativa&#44; por lo que se descarta dicha afecci&#243;n&#46; El resto de afecciones autoinmunes como la arteritis de las c&#233;lulas gigantes&#44; la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada&#44; o la enfermedad de Beh&#231;et son improbables por la incompatibilidad con la cl&#237;nica del paciente&#46; La ange&#237;tis del SNC o vasculitis central primaria no puede descartarse por completo&#44; ya que los datos anal&#237;ticos y de LCR son inespec&#237;ficos y no cursa con marcadores de autoinmunidad positivos&#46; Puede presentarse con cefalea&#44; confusi&#243;n&#44; afectaci&#243;n focal o difusa&#44; y curso fluctuante&#46; La RMN cerebral puede ser compatible con lo evidenciado en nuestro paciente&#44; por lo que se deber&#237;a recurrir a la angiograf&#237;a para descartar la reducci&#243;n focal y segmentaria de las ramas arteriales m&#225;s distales&#44; o la biopsia <span class="elsevierStyleItalic">&#40;gold standard&#41;</span> para ver si existe inflamaci&#243;n de los vasos t&#237;pica de la ange&#237;tis&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como en cualquier paciente inmunocompetente o no&#44; hay ciertas afecciones a descartar ante la cl&#237;nica de paresia&#44; parestesias y alteraci&#243;n de la marcha&#46; &#201;stas son&#58; el accidente isqu&#233;mico vascular &#40;ACVA&#41; y la isquemia por t&#243;xicos&#46; El ACVA se descarta ya que no es cortico-subcortical ni corresponde al territorio vascular&#46; Otros tipos de isquemia se pueden sospechar al observar la RMN y al estar la difusi&#243;n disminuida &#40;lo cual implica que hay menor movimiento libre de part&#237;culas de agua&#44; signo indirecto de muerte celular aguda&#44; apoyado por una espectroscopia con disminuci&#243;n de N-AA&#44; sustancia presente en tejido neuronal sano&#41;&#46; Sin embargo&#44; se pueden descartar ya que el adelgazamiento y atrofia cortical con el aspecto parcheado no son propios de la isquemia&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las neoplasias primarias&#44; las met&#225;stasis&#44; la carcinomatosis men&#237;ngea y la granulomatosis linfomatoide tienen siempre edema perilesional y en el LCR &#40;sensibilidad 70&#37; y especificidad del 95&#37; en primera muestra&#41; positividad para citolog&#237;a de c&#233;lulas malignas&#44; aunque es necesaria la realizaci&#243;n de tres muestras de LCR para aumentar la sensibilidad&#46; El linfoma primario por VEB&#44; adem&#225;s de lo previo&#44; se suele dar en pacientes muy inmunodeprimidos que no es nuestro caso&#46; Otra enfermedad proliferativa es el linfoma intravascular que conduce a la obstrucci&#243;n generalizada de los vasos peque&#241;os imitando una vasculitis central primaria&#46; No se puede descartar por la ausencia de adenopat&#237;as o infiltrado en m&#233;dula &#243;sea&#44; ya que la aparici&#243;n de &#233;stos pueden retrasarse 5 a&#241;os desde la aparici&#243;n cerebral&#46; Sin embargo&#44; la ausencia de linfocitos en LCR y la RMN craneal sin captaci&#243;n de contraste alrededor de los vasos lo hacen poco probable&#44; por lo que quedar&#237;a a expensas de comprobar linfocitos en una biopsia cerebral&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sarcoidosis puede afectar al SNC&#44; con meningitis basal y neuropat&#237;as craneales&#46; Las lesiones del par&#233;nquima ocurren preferentemente en el tronco cerebral y en hipot&#225;lamo&#46; Es poco probable en este caso dado el perfil del LCR&#44; junto a una ECA en suero y LCR normales&#44; y la ausencia de manifestaciones pulmonares&#46; Se descarta a su vez la encefalopat&#237;a metab&#243;lica secundaria a hipotiroidismo y todas las variantes de la misma &#40;mixedema&#44; encefalopat&#237;a de Hashimoto y desmielinizaci&#243;n nerviosa asociada&#41; ya que las hormonas tiroideas eran normales&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; otras enfermedades a descartar en relaci&#243;n con la cl&#237;nica y la inmunidad del paciente son las enfermedades desmielinizantes&#44; como la esclerosis m&#250;ltiple &#40;EM&#41;&#46; Los s&#237;ntomas suelen presentarse en un per&#237;odo de horas a d&#237;as&#44; y durar d&#237;as o semanas&#46; Las lesiones se limitan principalmente a la sustancia blanca&#44; y las funciones corticales superiores suelen estar conservadas a comienzos de la enfermedad&#46; El LCR muestra una pleocitosis modesta&#44; t&#237;picamente linfoc&#237;tica o monoc&#237;tica&#44; aunque puede estar ausente en los comienzos&#46; El &#237;ndice de IgG se incrementa&#44; y las bandas oligoclonales est&#225;n casi siempre presentes cuando la enfermedad est&#225; activa&#46; Son comunes lesiones en tronco cerebral&#44; la disfunci&#243;n auton&#243;mica y otros s&#237;ntomas focales&#46; Todo ello&#44; junto a la ausencia tanto de s&#237;ntomas sist&#233;micos como de participaci&#243;n de la materia gris&#44; van a favor de esta enfermedad&#46; Otra enfermedad desmielinizante que cursa con im&#225;genes radiol&#243;gicas similares a las de nuestro paciente sin edema perilesional&#44; con difusi&#243;n y L-asp&#225;rtico en espectroscopia disminuidas como signo de apoptosis celular&#44; es la leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva &#40;LMP&#41;&#44; enfermedad desmielinizante causada por la reactivaci&#243;n del papovirus JC &#40;siglas que identifican al primer paciente donde se aisl&#243;&#41;<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> Es muy ubicuo en la poblaci&#243;n sana &#40;60&#37; de la poblaci&#243;n adulta&#41; y se asocia generalmente a alguna inmunodeficiencia&#46; En Espa&#241;a representa el 3&#37; de las encefalopat&#237;as focales y se ha descrito como criterio diagn&#243;stico de sida&#44; afectando al 1-8&#37; de dichos pacientes&#46; Aunque se asocia a pacientes con alguna inmunodeficiencia&#44; hay casos descritos de LMP con CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; En estos estudios se destaca&#44; no solo la buena inmunidad de estos pacientes con LMP&#44; sino tambi&#233;n la frecuente asociaci&#243;n en este grupo a coinfecci&#243;n VHC y ocasionalmente a tratamiento con interfer&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#8211;7</span></a>&#46; Tiene mal pron&#243;stico a corto plazo&#44; aunque se han observado supervivencias prolongadas en pacientes en tratamiento con TARGA &#40;una media de 1 o 2 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; tras este repaso exhaustivo entre enfermedades infecciosas&#44; infiltrativas e isqu&#233;micas a descartar en un paciente VIH y VHC positivo en tratamiento con terapia antirretroviral de gran actividad &#40;TARGA&#41; e interfer&#243;n con cl&#237;nica&#44; radiolog&#237;a y anal&#237;tica compatible con una enfermedad desmielinizante&#44; creo apropiado acotar el diagn&#243;stico diferencial entre estas dos enfermedades&#58; EM o bien LMP&#46; El virus JC puede ser detectado en orina y tejido cerebral mediante t&#233;cnicas para detecci&#243;n de ADN&#44; amplificaci&#243;n gen&#233;tica por PCR y&#44; m&#225;s dif&#237;cilmente&#44; por aislamiento&#46; La PCR de virus JC y el cultivo LCR fueron negativos&#44; lo que nos har&#237;a&#44; en principio&#44; descartar la LMP&#46; Sin embargo&#44; hay descritos falsos negativos de PCR JC en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; con disminuci&#243;n de la sensibilidad de esta prueba si los pacientes han recibido tratamiento TARGA previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;8</span></a>&#46; Por tanto&#44; para obtener un diagn&#243;stico certero y as&#237; orientar la actitud terap&#233;utica seg&#250;n sea esclerosis m&#250;ltiple&#44; encefalopat&#237;a por VIH o LMP creo necesario realizar la prueba <span class="elsevierStyleItalic">&#171;gold standard&#187;</span> para obtener un diagn&#243;stico definitivo&#58; la biopsia cerebral&#46; La mortalidad&#44; en contra de lo que habitualmente se piensa sobre ella&#44; es baja &#40;0-3&#37;&#41; y es de gran rentabilidad diagn&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico cl&#237;nico</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probable enfermedad desmielinizante&#58; esclerosis m&#250;ltiple vs leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DISCUSI&#211;N PATOL&#211;GICA DE LAS IM&#193;GENES DE LA BIOPSIA CEREBRAL &#40;Dr&#46; E&#46; Salinero Paniagua&#44; M&#233;dico Consultor del Servicio de Anatom&#237;a Patol&#243;gica del Hospital Gregorio Mara&#241;&#243;n&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recibe una muestra estereot&#225;ctica en formaldeh&#237;do tamponado al 10&#37; y se incluye en parafina tras 24 horas de fijaci&#243;n&#46; Los cortes a 10 micras se ti&#241;en con hematoxilina y eosina&#46; Se realiza tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica para prote&#237;na ac&#237;dica glial &#40;GFAP&#41;&#46; Se encuentran zonas de p&#233;rdida de mielina en substancia blanca&#44; junto con algunos macr&#243;fagos con material lip&#237;dico&#44; as&#237; como c&#233;lulas astrocitarias hipertr&#243;ficas de gran tama&#241;o&#44; con prolongaciones citopl&#225;smicas amplias y ricas&#46; Hab&#237;a frecuentes n&#250;cleos de aspecto oligodendroglial&#44; ovoideos grandes con nucleoplasma homog&#233;neo&#44; en vidrio esmerilado&#44; correspondientes a cuerpos de inclusi&#243;n que junto con los cambios astrocitarios son diagn&#243;sticos de la LMP&#44; aunque siempre en relaci&#243;n con el estudio por PCR en el tejido&#46; En ning&#250;n punto se encuentran elementos gliales de aspecto neopl&#225;sico&#46; Tampoco se han visto ac&#250;mulos linfocitarios perivasculares ni da&#241;o neuronal con neuronofagia&#44; ni ac&#250;mulos inflamatorios focales del tipo de lo hallado en la encefalitis cl&#225;sica ni de tipo Rasmussen&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">DIAGN&#211;STICO ANATOMOPATOL&#211;GICO &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0020">figs&#46; 4 y 5</a>&#41;&#58; &#225;reas de desmielinizaci&#243;n de la sustancia blanca con macr&#243;fagos cargados de l&#237;pidos&#44; astrocitos hiperpl&#225;sicos de gran tama&#241;o y cuerpos de inclusi&#243;n oligodendrogliales compatible con leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva&#46; Aunque&#44; pendiente de realizaci&#243;n de PCR en tejido cerebral&#44; los datos son altamente compatibles con este diagn&#243;stico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusi&#243;n posterior y evoluci&#243;n del caso cl&#237;nico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Dr&#46; F&#46; Arnalich</span>&#58; &#191;es frecuente encontrar esta afecci&#243;n en pacientes con coinfecci&#243;n VIH-VHC&#63;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Dra&#46; Montes &#40;M&#233;dico adjunto del Servicio de Medicina Interna&#44; especialista en VIH y coinfecci&#243;n con VHC&#41;&#58;</span> El caso que se presenta es complejo es cuanto al diagn&#243;stico diferencial ya que afecta a un paciente con infecci&#243;n por VIH bien controlada desde el punto de vista virol&#243;gico&#44; aunque sin una buena recuperaci&#243;n inmunol&#243;gica&#44; en el que se sobrea&#241;ade un tratamiento inmunomodulador como es el interfer&#243;n alfa&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la estabilidad de la infecci&#243;n por VIH-1 desde hac&#237;a cuatro a&#241;os&#44; y el comienzo subagudo de los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos tras llevar cuatro meses expuesto al tratamiento frente a la hepatitis C&#44; es obligado pensar en una posible toxicidad del interfer&#243;n alfa y&#47;o la ribavirina como primera posibilidad&#46; Dentro de las toxicidades del SNC asociadas al tratamiento de la hepatitis C son las vasculitis las m&#225;s com&#250;nmente descritas y la encefalopat&#237;a asociada a hipotiroidismo&#46; Menos frecuentes son los casos comunicados de enfermedades desmielinizantes tipo esclerosis m&#250;ltiple&#46; Como tercer gran grupo de enfermedades asociadas tanto al interfer&#243;n alfa como a sujetos con alteraci&#243;n del sistema inmune se encuentran las infecciones&#46; Tal y como se describe en el caso&#44; la lista de infecciones oportunistas potenciales es amplia&#44; pero tanto los datos cl&#237;nicos&#44; como anal&#237;ticos microbiol&#243;gicos y radiol&#243;gicos acotan las posibilidades hacia una infecci&#243;n por virus&#44; en concreto el virus JC y menos probable la infecci&#243;n por VEB o por CMV&#46; As&#237; el diagn&#243;stico diferencial se centr&#243; en tres enfermedades&#58; esclerosis m&#250;ltiple&#44; encefalopat&#237;a por VIH y LMP secundaria a la infecci&#243;n por virus JC&#46; Desafortunadamente la falta de documentaci&#243;n del virus JC tanto en LCR como en tejido cerebral hace imposible un diagn&#243;stico de certeza&#46; No obstante&#44; la evoluci&#243;n cl&#237;nica y radiol&#243;gica del paciente&#44; creo no ofrecen dudas para los cl&#237;nicos con experiencia en el manejo del paciente con infecci&#243;n por VIH-1 evolucionada&#44; se trata de una leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva por virus JC&#46; Publicaciones recientes demuestran una incidencia baja pero estable de la LMP a pesar del TARGA&#44; tanto en pacientes con recuperaci&#243;n inmunol&#243;gica aceptable como pobre&#44; por lo que este caso podr&#237;a encajar perfectamente en esta situaci&#243;n&#46; Tambi&#233;n es interesante destacar que se han recogido casos de diagn&#243;stico de LMP durante el tratamiento de la hepatitis C en pacientes coinfectados por VIH-1&#46; En definitiva&#44; no podemos saber si la enfermedad habr&#237;a acontecido en este paciente en un futuro y el interfer&#243;n solo actu&#243; como un acelerador o fue un verdadero desencadenante&#44; cualquiera de las dos situaciones ser&#237;a posible&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Dr&#46; F&#46; Arnalich&#58;</span> Las manifestaciones cl&#237;nicas desde el inicio orientan a enfermedad desmielinizante &#191;Qu&#233; orienta m&#225;s a LMP&#63;&#191;De qu&#233; manera puede influir el interfer&#243;n en la etiolog&#237;a en un paciente con una adecuada inmunidad&#63;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Dra&#46; Oreja-Guevara &#40;M&#233;dico adjunto del Servicio de Neurolog&#237;a&#41;&#58;</span> La sintomatolog&#237;a neurol&#243;gica inicial del paciente con paresia&#44; hipoestesia y alteraci&#243;n del campo visual&#44; instaurada de una forma progresiva nos hace pensar en las siguientes enfermedades&#58; encefalopat&#237;a por VIH&#44; LMP&#44; linfoma y esclerosis m&#250;ltiple&#59; la primera es la m&#225;s frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la encefalopat&#237;a por VIH est&#225; caracterizada por una tr&#237;ada de s&#237;ntomas motores&#44; cognitivos y conductuales&#59; donde los m&#225;s frecuentes son los cognitivos&#46; Este paciente presentaba sobre todo s&#237;ntomas motores&#44; pero tambi&#233;n sensitivos y visuales menos comunes en la encefalopat&#237;a por VIH&#46; La sintomatolog&#237;a presentada multifocal y subaguda es tambi&#233;n propia del inicio de una esclerosis m&#250;ltiple severa&#46; La progresi&#243;n de los s&#237;ntomas de la enfermedad sin una remisi&#243;n ni siquiera parcial podr&#237;an descartar la esclerosis m&#250;ltiple remitente-recurrente pero no la EM primaria progresiva&#46; El LCR de la LMP&#44; esclerosis m&#250;ltiple y encefalopat&#237;a por VIH es similar y no sirve para el diagn&#243;stico diferencial&#44; ya que dichas enfermedades pueden presentar bandas oligoclonales&#44; aumento del &#237;ndice de IgG y en algunos casos pleocitosis&#46; Solo ser&#237;a &#250;til el LCR si aparecen en &#233;l c&#233;lulas tumorales&#46; La realizaci&#243;n de una RM con contraste en este paciente es fundamental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Las lesiones de sustancia blanca en las secuencias en T2 pueden ser indistinguibles en las tres enfermedades&#44; sin embargo hay algunas caracter&#237;sticas que nos pueden ayudar a diferenciarlas&#46; En la encefalopat&#237;a por VIH no hay afectaci&#243;n de las fibras arcuatas o fibras U&#160;&#59; las cuales s&#237; se afectan en la LMP y en la esclerosis m&#250;ltiple<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En este caso se observaban lesiones m&#250;ltiples parcheadas grandes de sustancia blanca en T2&#44; no periventriculares&#44; sin efecto de masa&#44; sin captaci&#243;n de contraste&#44; con disminuci&#243;n de N-acetil aspartato que no confirmaba ni descartaba ni la LMP&#44; ni la EM&#44; ni la encefalopat&#237;a por VIH &#40;este &#250;ltimo menos probable ante la presencia de afectaci&#243;n de fibras arcuatas o fibras U&#41;&#160;&#59; por lo que una biopsia cerebral era necesaria para el diagn&#243;stico diferencial&#46; En cuanto al interfer&#243;n no hay apenas literatura que relacione el interfer&#243;n con la LMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; De hecho&#44; hace unos a&#241;os se usaba el interfer&#243;n alfa como tratamiento para la LMP&#46; Si bien el interfer&#243;n alfa como el beta son inmunomoduladores y por lo tanto act&#250;an en el sistema inmune del paciente&#44; haci&#233;ndole a &#233;ste m&#225;s susceptibles para tener infecciones oportunistas y por ello podr&#237;a ser un factor acelerador de ella<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; As&#237; como con el interfer&#243;n no est&#225; demostrada ninguna relaci&#243;n con la incidencia de LMP&#44; la aparici&#243;n de tratamientos con anticuerpos monoclonales ha hecho aumentar la incidencia de esta enfermedad&#46; Entre ellos el natalizumab para tratar la esclerosis m&#250;ltiple&#44; el efalizumab para tratar la psoriasis y el rituximab para artritis reumatoide&#44; lupus&#44; linfomas&#44; etc&#46; Todos ellos causan inmunosupresi&#243;n en pacientes con enfermedades de causa inmune&#46; Hasta ahora no est&#225; clara la raz&#243;n de por qu&#233; estos tratamientos producen la enfermedad&#44; pero puede ser un conjunto de varios factores&#58; la liberaci&#243;n de linfocitos B infectados por JC que se encuentran en la m&#233;dula &#243;sea&#44; aumento de infecciones oportunistas y mal funcionamiento del sistema inmune&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Dr&#46; F&#46; Arnalich&#58;</span> &#191;En qu&#233; medida la radiolog&#237;a puede discriminar entre la EM y la LMP en nuestro paciente&#160;&#63;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Dra&#46; Mart&#237;nez &#40;M&#233;dico adjunto del Servicio de Radiolog&#237;a&#41;&#58;</span> Por la extensa lesi&#243;n de la sustancia blanca y por la afectaci&#243;n de fibras subcorticales en &#171;U&#187; habr&#237;a que considerar la EM de tipo &#171;tumefactivo&#187; que se observa m&#225;s frecuentemente en varones j&#243;venes&#44; y con cl&#237;nica aguda como este caso&#44; aunque no es una forma muy frecuente de presentaci&#243;n de esta enfermedad desmielinizante&#46; Radiol&#243;gicamente&#44; la infecci&#243;n de oligodendrocitos por el virus JC y la lesi&#243;n de la mielina que acarrea se traduce en una marcada alteraci&#243;n confluente de la sustancia banca de predominio parietooccipital &#40;lo que conlleva a alteraciones visuales&#44; presentes en nuestro paciente&#41; con caracter&#237;stica extensi&#243;n a las fibras en &#171;U&#187; &#40;que lo diferencia de cuadros como por ejemplo la leucoencefalopat&#237;a de origen vascular&#41;&#44; bilateral y asim&#233;trico&#44; y sin claro efecto de masa&#44; ni significativa captaci&#243;n de contraste intravenoso &#40;en momentos muy activos de la enfermedad&#44; en sus bordes puede existir un ribete de captaci&#243;n&#44; as&#237; como restricci&#243;n a la difusi&#243;n&#41;&#46; Puede presentar asimismo afectaci&#243;n del cuerpo calloso y afectaci&#243;n de sustancia glial&#44; como el c&#243;rtex&#46; Nuestro paciente presentaba en la RMN inicial las caracter&#237;sticas radiol&#243;gicas t&#237;picas de LMP&#44; y al ser VIH en tratamiento inmunomodulador de VHC&#44; y por la cl&#237;nica aportada&#44; se sugiri&#243; como diagn&#243;stico principal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Dra&#46; Montes&#58;</span> Nuestro paciente ante la buena inmunidad y el curso progresivo de la enfermedad recibi&#243; mefloquina como uso compasivo durante seis meses&#44; junto a TARGA y mirtazapina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este antipal&#250;dico est&#225; en estudio por buena penetraci&#243;n de la barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41; e inhibici&#243;n de la replicaci&#243;n viral en tres tipos de c&#233;lulas cerebrales distintas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Se realiz&#243; seguimiento cl&#237;nico&#44; anal&#237;tico y radiol&#243;gico a los tres meses y posteriormente a los seis&#46; En la siguiente consulta&#44; el paciente present&#243; mejor&#237;a cl&#237;nica con mantenimiento de la estabilidad inmunol&#243;gica y estabilizaci&#243;n de las lesiones cerebrales en las im&#225;genes radiol&#243;gicas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Tras un a&#241;o de tratamiento&#44; el paciente ha empeorado mucho&#44; probablemente por la evoluci&#243;n de la enfermedad&#44; suspendi&#233;ndose la mirtazapina y la mefloquina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico final</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Leucoencefalopat&#237;a multifocal progresiva&#46;</p></span></span>"
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