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el paciente manten&#237;a fiebre alta continua y&#44; al s&#233;ptimo d&#237;a del ingreso&#44; present&#243; fracaso renal&#44; insuficiencia respiratoria y delirium&#46; Los hemocultivos y urocultivo fueron negativos y el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo era normal&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;C&#243;mo debe ser evaluado y tratado este paciente&#63;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">El problema cl&#237;nico</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presenta un paciente con una enfermedad excepcional&#58; una linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica &#40;LH&#41; de curso fulminante&#44; precipitada por una enfermedad com&#250;n&#58; mononucleosis infecciosa&#46; La LH es una enfermedad dif&#237;cil de diagnosticar&#44; debido a su baja incidencia y manifestaciones cl&#237;nicas inespec&#237;ficas&#46; Cursa con un s&#237;ndrome inflamatorio sist&#233;mico grave&#44; con amplio solapamiento cl&#237;nico con la sepsis&#44; sin embargo&#44; el pron&#243;stico y tratamiento de ambas enfermedades son muy diferentes&#58; la LH tiene peor pron&#243;stico y precisa tratamiento con quimioterapia y&#44; en algunos casos&#44; trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#44; mientras que la sepsis grave tiene mejor pron&#243;stico y se trata con antimicrobianos&#46; El diagn&#243;stico y tratamiento precoz de la LH puede mejorar notablemente el pron&#243;stico&#44; no obstante&#44; la decisi&#243;n de administrar agentes inmunosupresores a un paciente&#44; como el que presentamos&#44; que tiene una enfermedad infecciosa&#44; requiere pericia cl&#237;nica y prudencia&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un s&#237;ndrome clinicopatol&#243;gico en el que una respuesta inmune no controlada e ineficaz conduce a hiperinflamaci&#243;n&#46; Se describe por primera vez por Scott y Robb-Smith en 1939&#58; comunican 4 casos de una enfermedad que se manifestaba con fiebre&#44; adenopat&#237;as&#44; organomegalias&#44; pancitopenia e infiltraci&#243;n de la m&#233;dula &#243;sea por histiocitos&#44; con una evoluci&#243;n invariablemente fatal y la denominan &#171;reticulosis medular histioc&#237;tica&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Durante la &#250;ltima d&#233;cada se ha intensificado enormemente el inter&#233;s por esta enfermedad&#44; al disponer de herramientas que han posibilitado progresos importantes en el conocimiento de sus mecanismos moleculares y el n&#250;mero de citas anuales en PubMed<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span> se ha multiplicado por m&#225;s de 10&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente se han distinguido 2 fenotipos de LH&#58; primaria y secundaria &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">LH primaria</span> &#40;tambi&#233;n llamada gen&#233;tica o familiar&#41;&#46; Tiene una mortalidad elevada&#44; aparece fundamentalmente en lactantes con alteraciones gen&#233;ticas que interfieren con la funci&#243;n citot&#243;xica de linfocitos T y &#171;natural killer&#187; &#40;LNK&#41;&#44; y se transmite por herencia autos&#243;mica recesiva&#46; Se describen 2 subgrupos&#58; la LH familiar &#40;LHF&#41; y las formas gen&#233;ticas asociadas a inmunodeficiencia primaria&#44; que incluyen trastornos ligados a diluci&#243;n pigmentaria o seudoalbinismo &#40;s&#237;ndrome de Chediak-Higashi&#44; s&#237;ndrome de Griscelli y s&#237;ndrome de Hermansky-Pudlak&#41; y la enfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">LH secundaria o adquirida&#46;</span> Se definen as&#237; los casos de LH en los que no se detecta ninguna de las mutaciones caracter&#237;sticas de la enfermedad y se han identificado uno o varios factores desencadenantes o &#171;triggers&#187; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; como son las infecciones &#40;LH-I&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; en este caso denominado s&#237;ndrome de activaci&#243;n macrof&#225;gica &#40;SAM&#41;&#44; y los tumores &#40;LH-T&#41;&#44; especialmente los linfomas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En general&#44; tiene menor mortalidad que la forma primaria y se manifiesta con mayor frecuencia en ni&#241;os mayores&#44; adolescentes y adultos&#46; No obstante&#44; muy a menudo&#44; las formas primarias tambi&#233;n son precipitadas por infecciones y otros desencadenantes&#44; y en las secundarias se est&#225;n describiendo mutaciones hipomorfas o heterocigotas que originan defectos en la citotoxicidad&#44; por lo que la distinci&#243;n entre LH <span class="elsevierStyleItalic">primaria</span> y <span class="elsevierStyleItalic">secundaria</span> se considera cada vez m&#225;s confusa y artificial&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de la LH es dif&#237;cil de estimar al tratarse de una entidad probablemente infradiagnosticada&#46; Es una enfermedad fundamentalmente pedi&#225;trica&#44; con mayor incidencia en ni&#241;os menores de 3 meses<span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> Un estudio retrospectivo nacional de Jap&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a> revel&#243; una incidencia de LH de 1&#47;800&#46;00 habitantes&#47;a&#241;o &#40;56&#37; de los casos en menores de 14 a&#241;os&#41;&#46; La frecuencia de las diferentes formas de LH var&#237;a dependiendo de la edad&#46; En los pacientes entre 14 y 29 a&#241;os&#44; la LH-I era la m&#225;s com&#250;n &#40;68&#37; de los casos&#58; la mitad de ellos asociados a infecci&#243;n por VEB&#41;&#59; en este grupo de edad&#44; la segunda causa m&#225;s com&#250;n era la asociada a enfermedades autoinmunes &#40;SAM&#58; 22&#37;&#41;&#44; seguida de la asociada a tumores &#40;LH-T&#58; 10&#37;&#41;&#46; En el grupo de pacientes de 30&#8211;59 a&#241;os&#44; la LH-T ocurri&#243; algo menos frecuentemente que la LH-I &#40;37&#37; y 47&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; seguido por SAM &#40;9&#37;&#41; y LH asociada a trasplante de m&#233;dula &#243;sea &#40;7&#37;&#41;&#46; En el grupo de pacientes mayor de 60 a&#241;os&#44; las neoplasias fueron la causa m&#225;s frecuente &#40;68&#37;&#41;&#44; seguida de infecciones &#40;26&#37;&#58; solo una cuarta parte por VEB&#41; y SAM &#40;6&#37;&#41;&#46; Otro estudio retrospectivo sueco reciente demostr&#243; una incidencia anual de LH-T en adultos de 0&#44;36 casos&#47;100&#46;000 individuos&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La LHF ocurre en 1&#47;30&#46;000-50&#46;000 nacimientos y en el 80&#37; de los casos se manifiesta durante el primer a&#241;o de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Fisiopatolog&#237;a</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En individuos sanos&#44; el reconocimiento de un ant&#237;geno extra&#241;o iniciar&#225; una cascada inflamatoria&#44; con la liberaci&#243;n de citocinas por las c&#233;lulas de la respuesta inmune Th1 &#40;IFN-&#947;&#44; TNF-&#945;&#44; IL-18 y otras&#41; que inducir&#225;n la activaci&#243;n de las c&#233;lulas NK y linfocitos T&#46; Estas c&#233;lulas albergan gr&#225;nulos que contienen enzimas citol&#237;ticas &#40;perforina y granzima&#41;&#46; La acci&#243;n combinada de estas prote&#237;nas citol&#237;ticas inducen la apoptosis de la c&#233;lula diana&#44; eliminan el est&#237;mulo antig&#233;nico y se&#241;alizan la terminaci&#243;n de la respuesta inflamatoria &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la LH gen&#233;tica se han descrito diferentes mutaciones en los loci que regulan la expresi&#243;n y actividad de gr&#225;nulos citot&#243;xicos en las c&#233;lulas efectoras &#40;linfocitos T y LNK&#41;&#44; que contienen perforina y granzima&#44; lo que explica el deterioro o ausencia de funci&#243;n de la respuesta Th1&#46; Dichas mutaciones incluyen&#58; PRF1&#44; UNC13D&#44; STXBP1&#44; RAB27A&#44; STX11&#44; SH2D1A o XIAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; afectan al tr&#225;fico de las ves&#237;culas intracelulares y conducen a unos niveles inadecuados de perforina o a un defecto en la exocitosis vesicular&#46; Cuando la citotoxicidad mediada por perforina est&#225; disminuida o ausente se compromete la eliminaci&#243;n de las noxas que son extra&#241;as o peligrosas para el hu&#233;sped&#44; se mantiene el est&#237;mulo antig&#233;nico y no se produce la terminaci&#243;n o &#171;apagado&#187; de la respuesta inmune&#46; Este defecto lleva a la hiperactivaci&#243;n y expansi&#243;n de c&#233;lulas efectoras &#40;histiocitos&#44; macr&#243;fagos y c&#233;lulas T CD8&#43;&#41;&#44; que pueden infiltrar diversos &#243;rganos&#44; y a una sobreexpresi&#243;n de citocinas <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;tormenta de citocinas&#187;&#41;</span>&#46; El resultado de este proceso es la activaci&#243;n descontrolada e ineficaz de la respuesta inmune&#44; el da&#241;o celular y la disfunci&#243;n de m&#250;ltiples &#243;rganos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hemofagocitosis es el sello histol&#243;gico de esta enfermedad&#44; se origina por la activaci&#243;n de macr&#243;fagos bien diferenciados que &#171;engullen&#187; c&#233;lulas sangu&#237;neas en m&#233;dula &#243;sea&#44; ganglios linf&#225;ticos&#44; bazo&#44; h&#237;gado y otros &#243;rganos&#46; Sin embargo&#44; puede no observarse cuando se presentan las primeras manifestaciones cl&#237;nicas de la LH y no es un rasgo espec&#237;fico&#44; pues tambi&#233;n se puede encontrar en diversas enfermedades inflamatorias e infecciosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la LH adquirida&#44; los mecanismos que conducen a un defecto en la citotoxicidad y a una respuesta inmune mal controlada son probablemente multifactoriales y no han sido completamente definidos&#46; Entre ellos se pueden incluir&#58; mutaciones hipomorfas y polimorfismos en genes que regulan la respuesta inmune&#44; interferencia de virus con la funci&#243;n citot&#243;xica y desequilibrios entre c&#233;lulas infectadas y efectoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La l&#237;nea que separa las formas gen&#233;ticas de las adquiridas es cada vez m&#225;s borrosa y el espectro cl&#237;nico de la LH representa un riesgo continuo&#46; Los sujetos que mantienen una funci&#243;n inmune completamente conservada tienen una escasa probabilidad de presentar la enfermedad y las mutaciones que afectan a la funci&#243;n citot&#243;xica bajan el umbral para que la LH pueda aparecer&#44; tanto m&#225;s cuanto mayor sea su contribuci&#243;n a la hiperactividad en citotoxicidad mediada por CD8&#46; As&#237;&#44; las formas adquiridas&#44; que se manifiestan en adultos&#44; se situar&#237;an en la zona &#171;gris&#187; entre los sujetos con inmunidad normal y las formas familiares con defectos severos en la inmunidad celular&#44; que manifiestan la enfermedad en los primeros meses de vida &#40;fig&#46; 3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Cl&#237;nica y diagn&#243;stico</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cl&#237;nicas cardinales suelen ser dram&#225;ticas&#44; pueden afectar a cualquier &#243;rgano e incluyen&#58; fiebre elevada continua&#44; hepatoesplenomegalia y citopenias&#46; Con menor frecuencia&#44; tambi&#233;n pueden aparecer&#58; exantema&#44; ictericia&#44; linfadenopat&#237;a&#44; letargia&#44; convulsiones&#44; afectaci&#243;n pulmonar&#44; card&#237;aca o renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Los hallazgos de laboratorio m&#225;s comunes son&#58; descenso de fibrin&#243;geno&#44; coagulopat&#237;a y elevaci&#243;n de LDH&#44; bilirrubina&#44; transaminasas&#44; triglic&#233;ridos y ferritina&#46; Los test inmunol&#243;gicos m&#225;s caracter&#237;sticos son el aumento en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica del receptor &#945; de IL-2 soluble &#40;CD25s&#41;&#44; reflejo de la hiperactivaci&#243;n global de la respuesta inmune y el d&#233;ficit en la funci&#243;n de las c&#233;lulas NK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; El rasgo m&#225;s singular es la hemofagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que las manifestaciones cl&#237;nicas y de laboratorio son caracter&#237;sticas&#44; la LH no tiene ninguna alteraci&#243;n patognom&#243;nica&#46; Por ello&#44; la &#171;Histiocyte Society&#187; ha propuesto reunir una serie de criterios cl&#237;nicos para su diagn&#243;stico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se trata de una enfermedad de diagn&#243;stico dif&#237;cil y probablemente infradiagnosticada &#40;debido a su baja incidencia&#44; presentaci&#243;n variable y manifestaciones cl&#237;nicas inespec&#237;ficas&#41;&#44; como revela una revisi&#243;n exhaustiva realizada en Suecia&#44; en la que solo 11 de 32 pacientes fueron diagnosticados antes de su fallecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los puntos clave para confirmar el diagn&#243;stico son&#58; anamnesis&#44; exploraci&#243;n cl&#237;nica completa y pruebas de laboratorio para investigar los &#243;rganos afectados&#44; realizar aspirado y biopsia de m&#233;dula &#243;sea&#44; monitorizar los niveles de ferritina&#44; estudio inmunol&#243;gico adecuado&#44; investigar la existencia de las mutaciones caracter&#237;sticas en las formas familiares y descartar la presencia de factores desencadenantes&#46; Sospecharemos esta enfermedad ante un paciente con fiebre elevada y disfunci&#243;n de m&#250;ltiples &#243;rganos&#44; sobre todo&#44; si no responde a la administraci&#243;n de antibi&#243;ticos de amplio espectro&#46; Si no se observa hemofagocitosis en la primera biopsia de m&#233;dula &#243;sea se aconseja repetirla&#44; ya que puede no estar presente al inicio del cuadro&#46; Un nivel de ferritina muy elevado&#44; o que aumenta r&#225;pidamente&#44; es muy sugerente de LH&#58; una ferritina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mcg&#47;L tiene una sensibilidad del 90&#37; y una especificidad del 96&#37; para LH&#44; casi sin solapamiento con sepsis&#44; infecciones o fallo hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En todos los pacientes&#44; incluso en adultos&#44; no podemos descartar las formas familiares sin analizar las mutaciones gen&#233;ticas que las definen &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Es importante identificar la presencia de los posibles factores desencadenantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; pues&#44; algunas veces&#44; el tratamiento precoz de estas condiciones puede eliminar el est&#237;mulo para la activaci&#243;n inmune y mejorar cl&#237;nicamente la LH&#44; lo que evitar&#237;a as&#237; tratamientos inmunosupresores m&#225;s t&#243;xicos&#46; Para investigar una etiolog&#237;a infecciosa&#44; seg&#250;n la presentaci&#243;n cl&#237;nica y la epidemiolog&#237;a&#44; se deben realizar las pruebas microbiol&#243;gicas oportunas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Para descartar la presencia de infecciones virales son de m&#225;s ayuda las determinaciones de &#171;carga viral&#187;&#44; mediante t&#233;cnicas moleculares&#44; que los estudios serol&#243;gicos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico diferencial debe realizarse con todas aquellas entidades que producen fiebre elevada&#44; citopenias&#44; disfunci&#243;n hep&#225;tica y visceromegalias&#44; con o sin otros fallos org&#225;nicos&#46; El principal reto diagn&#243;stico es diferenciarla de otras enfermedades que originan el s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria sist&#233;mica con disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#44; especialmente la sepsis grave&#46; En los ni&#241;os se debe distinguir de enfermedades por dep&#243;sito que cursan con organomegalias&#44; enfermedad de Kawasaki e histiocitosis de c&#233;lulas de Langerhans&#46; En el adulto&#44; tambi&#233;n se puede confundir con s&#237;ndromes linfoproliferativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Pron&#243;stico y tratamiento</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las formas de LH&#44; incluso cuando son tratadas adecuadamente&#44; tienen una mortalidad elevada&#46; El pron&#243;stico de las formas familiares sin tratamiento es pobre&#44; con una mediana de supervivencia de uno a 2 meses y una mortalidad que supera el 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#59; es menor en el SAM &#40;8-22&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y mayor en la LH-T&#44; sobre todo asociada a linfomas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la LH debe contemplar 3 componentes&#58; tratamiento de soporte de las complicaciones y fallos org&#225;nicos que surjan durante el curso cl&#237;nico&#44; eliminaci&#243;n de los factores desencadenantes presentes &#40;especialmente las infecciones&#41; y suprimir la respuesta inflamatoria exagerada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En pacientes estables&#44; se debe iniciar el tratamiento de soporte y de su enfermedad de base &#40;infecci&#243;n&#44; tumor o enfermedad autoinmune&#41;&#46; Ante la sospecha de una enfermedad infecciosa&#44; se indicar&#225;n las pruebas diagn&#243;sticas pertinentes y se iniciar&#225; el tratamiento antimicrobiano emp&#237;rico adecuado&#46; Si&#44; a pesar de ello&#44; la enfermedad progresa se debe instaurar tratamiento antiinflamatorio y&#47;o inmunosupresor&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconoce cu&#225;l es el tratamiento &#243;ptimo de la LH&#44; pues no existen estudios aleatorizados que lo analicen&#44; por lo tanto&#44; las decisiones terap&#233;uticas se basan en la experiencia cl&#237;nica y recomendaciones de expertos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;19</span></a>&#46; La &#171;Histiocyte Society&#187; aconseja un tratamiento para la LH en edad pedi&#225;trica que incluye&#58; dexametasona&#44; ciclosporina A y etop&#243;sido&#44; conocido como protocolo HLH-04&#44; con metotrexate intratecal en caso de afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#44; y el trasplante de m&#233;dula &#243;sea en las formas familiares o refractarias al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la LHF&#44; este tratamiento mejora la supervivencia &#40;del 0&#37; al 50&#37;&#41; y puede curar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El uso de este protocolo en adultos est&#225; menos estudiado&#44; pero un an&#225;lisis de series de casos indica que puede ser &#250;til&#44; sobre todo asociado a infecciones virales y tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; El protocolo HLH-04 asociado a rituximab se ha utilizado con &#233;xito en infecciones virales&#44; especialmente&#44; en la infecci&#243;n por VEB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Otros tratamientos empleados en la LH han sido&#58; inmunoglobulinas intravenosas &#40;adultos con infecciones o enfermedades reum&#225;ticas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; plasmaf&#233;resis y f&#225;rmacos anti-TNF &#40;asociado a enfermedades autoinmunes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia de la LH es compleja debido al curso din&#225;mico de la enfermedad&#44; a la toxicidad de los f&#225;rmacos empleados y al riesgo de reca&#237;das&#46; Por ello&#44; algunos expertos han dise&#241;ado algoritmos terap&#233;uticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Una descripci&#243;n m&#225;s exhaustiva del tratamiento de la LH est&#225; fuera del prop&#243;sito de esta revisi&#243;n y se puede consultar en publicaciones recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6&#44;16&#44;19&#44;23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica asociada a infecciones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n entre LH y diversas infecciones ha sido ampliamente documentada y casos tanto familiares como espor&#225;dicos son a menudo precipitados por infecciones&#44; m&#225;s frecuentemente virales&#46; Por lo tanto&#44; la identificaci&#243;n de una infecci&#243;n no discrimina entre formas gen&#233;ticas o adquiridas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;16&#44;24</span></a>&#46; Aunque los virus son los agentes que con mayor frecuencia se asocian con LH&#44; tambi&#233;n se ha implicado una amplia gama de pat&#243;genos que incluye&#58; hongos&#44; bacterias&#44; micobacterias y par&#225;sitos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;25</span></a>&#46; La LH asociada a infecciones virales fue descrita por primera vez en 1979 por Risdall en una serie de 19 pacientes&#44; 14 de ellos por herpesvirus&#59; recibieron &#250;nicamente tratamiento de soporte y 13 de ellos evolucionaron favorablemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La persistencia del agente infeccioso en el sistema reticuloendotelial puede ser un factor relevante&#44; como apuntan los casos descritos de infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania&#44; Mycobacterium tuberculosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella typhimurium</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Linfohistiocitosis hemofagoc&#237;tica asociada a infecciones virales</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">VEB&#58;</span> es el agente precipitante de LH mejor conocido y el que con mayor frecuencia se asocia con esta enfermedad&#44; tanto en las formas familiares como en las espor&#225;dicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El VEB es el desencadenante de LH en el 74&#37; de los ni&#241;os y en el 30&#37; de los adultos en quienes se identific&#243; un agente infeccioso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7&#44;19</span></a>&#46; La epidemiolog&#237;a de la LH asociada a infecci&#243;n por el VEB no es bien conocida&#44; aunque se ha observado una mayor incidencia en los pa&#237;ses asi&#225;ticos&#44; lo que sugiere factores ambientales o gen&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;28</span></a>&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con LH asociada a VEB se presentan con una mononucleosis infecciosa at&#237;pica&#44; de curso prolongado&#44; aunque&#44; como nuestro paciente&#44; algunos pueden desarrollar una enfermedad abrupta y r&#225;pidamente fatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;29</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todas las infecciones asociadas con LH&#44; la infecci&#243;n por VEB tiene el peor pron&#243;stico&#44; sobre todo&#44; en presencia de trastornos hereditarios subyacentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;24&#44;26&#44;28&#44;30</span></a>&#46; La determinaci&#243;n de la carga viral de VEB es importante para evaluar la respuesta al tratamiento y el pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;31</span></a>&#46; Son factores de mal pron&#243;stico la hiperbilirrubinemia y una ferritina mayor de 20 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#44; al diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estrategias de tratamiento var&#237;an dependiendo de las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de la infecci&#243;n&#46; Los casos leves de LH asociada a VEB se tratan de forma conservadora &#40;se han descrito algunos pacientes con regresi&#243;n espont&#225;nea&#41;&#46; El tratamiento antiviral con aciclovir&#44; ganciclovir o cidofovir ha obtenido resultados decepcionantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;33</span></a>&#46; En el caso de LH asociada a VEB de evoluci&#243;n grave&#44; la introducci&#243;n de inmunoquimioterapia ha cambiado radicalmente la historia y el pron&#243;stico de la enfermedad&#59; con el uso combinado del protocolo HLH-04 y el trasplante de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas &#40;para los casos refractarios o recidivantes&#41; la supervivencia de la LH asociada a VEB ha mejorado dr&#225;sticamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; En un registro internacional la adici&#243;n de rituximab al tratamiento anti-LH &#40;esteroides&#44; etop&#243;sido y&#47;o ciclosporina&#41; fue bien tolerado y mejor&#243; la situaci&#243;n cl&#237;nica en el 43&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Citomegalovirus &#40;CMV&#41; y otros herpesvirus&#58;</span> los virus m&#225;s frecuentemente asociados con LH despu&#233;s del VEB son el CMV y virus del herpes humano 8 &#40;VHH8&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CMV activa la expresi&#243;n del gen del factor de necrosis tumoral y se ha asociado con LH en pacientes sanos&#44; con enfermedad inflamatoria intestinal&#44; enfermedades reumatol&#243;gicas&#44; c&#225;ncer y trasplante&#44; con una mortalidad muy elevada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;10&#44;36</span></a>&#46; En una serie de 171 pacientes sometidos a trasplante de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas&#44; 7 pacientes desarrollaron LH y en 3 casos el desencadenante fue el CMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;16&#44;37</span></a>&#46; Edades m&#225;s tempranas se asocian a un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;11&#44;38</span></a>&#46; El tratamiento anti-CMV espec&#237;fico &#40;inmunoglobulina anti-CMV&#44; foscarnet o ganciclovir&#41; puede ser eficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;39</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito pacientes con LH asociada a infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">VHH8</span> en ni&#241;os y adultos&#44; la mayor&#237;a ocurrieron en pacientes con Kaposi o enfermedad de Castleman multic&#233;ntrica&#44; sobre todo&#44; en pacientes con infecci&#243;n por VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a> y&#44; m&#225;s raramente&#44; en pacientes inmunocompetentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Tienen una mortalidad elevada y se han comunicado mejores resultados en tratamiento con foscarnet&#44; con etop&#243;sido y rituximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;43</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones por virus <span class="elsevierStyleItalic">Herpes simplex</span> son responsables de un 30&#37; de LH neonatal en Jap&#243;n &#40;6 de 20 pacientes con LH neonatal&#41;&#44; con una mortalidad elevada &#40;4 de 6 pacientes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;44</span></a>&#59; excepcionalmente&#44; se han descrito algunos casos en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">VIH&#58;</span> la LH puede asociarse a infecci&#243;n por el <span class="elsevierStyleItalic">VIH</span>&#46; Es probable que esta asociaci&#243;n se haya subestimado&#44; dadas las similitudes cl&#237;nicas y de laboratorio entre la infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">VIH</span> y la LH&#46; Cerca del 10-20&#37; de las biopsias de m&#233;dula &#243;sea de pacientes VIH positivos muestran signos de hemofagocitosis antes del inicio del tratamiento antirretroviral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14&#44;46</span></a>&#46; Puede observarse en casos de infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">VIH</span> aguda o cr&#243;nica y asociado a s&#237;ndrome inflamatorio de reconstituci&#243;n inmune &#40;asociado al inicio del tratamiento antirretroviral&#41;&#44; infecciones oportunistas o neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;47</span></a>&#46; La LH puede&#44; incluso&#44; ser la presentaci&#243;n inicial de la infecci&#243;n por VIH&#46; Otros desencadenantes virales comunes de LH en pacientes con VIH son&#58; VEB&#44; CMV y VHH8&#46; En una serie reciente&#44; el 55&#37; de los pacientes presentaban LH-T &#40;sobre todo linfomas&#41; y el 41&#37; se asociaba a infecciones subyacentes &#40;especialmente infecciones por herpesvirus y tuberculosis&#41;&#59; observan una mortalidad pr&#243;xima al 30&#37; &#40;similar en la LH-I y en la LH-T&#41;&#44; tanto si reciben tratamiento espec&#237;fico frente a LH&#44; como si no<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;47</span></a>&#46; Se ha puesto en relaci&#243;n la infecci&#243;n por CMV y la LH asociada a infecci&#243;n por VIH&#44; aconsejando en estos casos primero iniciar tratamiento anti-CMV &#40;ganciclovir o foscarnet&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Otros virus&#58;</span> con menor frecuencia&#44; tambi&#233;n se han asociado la LH con otros virus&#58; virus <span class="elsevierStyleItalic">Influenza</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Parvovirus B19&#44; virus hepatotropos</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Enterovirus</span>&#44; Paramixovirus &#40;sarampi&#243;n y paperas&#41;&#44; virus de la rub&#233;ola&#44; adenovirus&#44; virus parainfluenza humanos&#44; flavivirus &#40;dengue&#41; y hantavirus &#40;fiebre hemorr&#225;gica y s&#237;ndrome respiratorio agudo severo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nuestro paciente se le realiz&#243; una biopsia de m&#233;dula &#243;sea&#44; en la que se observa hemofagocitosis&#44; y los estudios inmunol&#243;gicos practicados mostraron actividad de LNK descendida y niveles elevados del receptor de IL-2 soluble &#40;CD25s&#41;&#44; con lo que reun&#237;a 8 criterios de la &#171;Histiocyte Society&#187; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; En el examen gen&#233;tico no se encontraron las mutaciones caracter&#237;sticas de LHF&#46; Se le diagnostica de LH asociada a infecci&#243;n por VEB y&#44; ante la gravedad del cuadro&#44; se inicia tratamiento con el protocolo HLH-04&#46; A pesar de ello&#44; sigui&#243; un curso t&#243;rpido con evoluci&#243;n finalmente fatal&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchas enfermedades neopl&#225;sicas&#44; autoinmunes o de origen gen&#233;tico&#44; pueden desencadenar una LH&#44; pero los agentes infecciosos&#44; sobre todo los virus&#44; son los que con mayor frecuencia se asocian con este s&#237;ndrome y&#44; por lo tanto&#44; en todos los pacientes con LH se deber&#237;a descartar una etiolog&#237;a microbiana&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de fiebre alta&#44; que no responde a antibi&#243;ticos de amplio espectro&#44; organomegalia&#44; citopenia&#44; hiperferritinemia&#44; hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia&#44; junto con los hallazgos histol&#243;gicos caracter&#237;sticos en m&#233;dula &#243;sea y &#243;rganos afectos&#44; en el contexto de una enfermedad infecciosa &#40;especialmente infecci&#243;n por VEB&#44; pero tambi&#233;n por otros microorganismos&#41;&#44; constituye la pista clave del diagn&#243;stico&#46; El tratamiento antimicrobiano puede ser de utilidad en algunos casos&#44; aunque los antivirales no parecen ser beneficiosos&#46; Los pacientes m&#225;s graves pueden necesitar tratamiento inmunosupresor&#59; el trasplante de m&#233;dula &#243;sea es el tratamiento definitivo de las formas familiares y el &#250;ltimo recurso en los casos refractarios asociados a infecciones virales&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones de la LH pueden afectar a m&#250;ltiples sistemas y aparatos&#44; por lo que es conveniente un enfoque multidisciplinar entre cl&#237;nicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades y sus posibles desencadenantes&#46; Especialmente&#44; los internistas deber&#237;an conocer las manifestaciones de la LH por su frecuente asociaci&#243;n con diferentes microorganismos&#44; pues un diagn&#243;stico y tratamiento precoz mejora notablemente el pron&#243;stico de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">Primaria o gen&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Herpesvirus &#40;VEB&#44; CMV&#44; VHH8&#44; VHS&#41;&#44; VIH&#44; HTLV&#44; virus de hepatitis &#40;A&#44; B y C&#41;&#44; sarampi&#243;n&#44; parotiditis&#44; rub&#233;ola&#44; adenovirus&#44; dengue&#44; hantavirus&#44; parvovirus B19&#44; enterovirus&#44; influenza&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bacterias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Campylobacter</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Fusobacterium</span> spp&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Legionella</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella typhi</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Rickettsia</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Brucella</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Ehrlichia</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Borrelia burgdorferi</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Par&#225;sitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Plasmodium falciparum</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Plasmodium vivax</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Toxoplasma</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Babesia</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Strongyloides</span> spp&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span> spp&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Linfomas &#40;de c&#233;lulas T&#47;NK&#44; linfomas anapl&#225;sicos de c&#233;lula grande&#44; Hodgkin&#41;&#44; leucemia linfoc&#237;tica aguda&#44; mieloma m&#250;ltiple&#44; leucemia eritroide aguda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pr&#243;stata&#44; c&#225;ncer de pulm&#243;n&#44; carcinoma hepatocelular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades autoinmunes</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome de activaci&#243;n macrof&#225;gica &#40;SAM&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Artritis cr&#243;nica juvenil&#44; enfermedad de Kawasaki&#44; LES&#44; espondiloartropat&#237;as seronegativas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otros factores</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trasplantes&#44; f&#225;rmacos&#44; embarazo&#44; vacunas&#44; cirug&#237;a&#44; hemodi&#225;lisis&#46;</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Por lo menos cinco de los siguientes criterios</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fiebre&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Esplenomegalia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Laboratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citopenias &#40;al menos de 2 l&#237;neas celulares&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipertrigliceridemia &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>265<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41; o hipofibrinogenemia &#40;&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ferritina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Histolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hemofagocitosis en cualquier &#243;rgano&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marcadores biol&#243;gicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Actividad de LNK descendida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CD25 soluble &#40;RIL2s&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;mL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Diagn&#243;stico gen&#233;tico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mutaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">PRF1&#44; UNC13D&#44; STXBP1&#44; RAB27A&#44; STX11&#44; SH2D1A o XIAP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cultivos y microscopia directa para bacterias&#44; micobacterias y hongos en sangre&#44; esputo&#44; orina&#44; l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo y m&#233;dula &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Test de liberaci&#243;n de interfer&#243;n o Mantoux&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio serol&#243;gico&#58; VEB&#44; CMV&#44; virus hepatotropos&#44; VIH y <span class="elsevierStyleItalic">Toxoplasma</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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