Actualización clínica
Linfohistiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones virales: reto diagnóstico y dilema terapéutico
Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with viral infections: Diagnostic challenges and therapeutic dilemmas
Leído
3954
Vecesse ha leído el artículo
2774
Total PDF
1180
Total HTML
Compartir estadísticas
array:24 [ "pii" => "S0014256514001283" "issn" => "00142565" "doi" => "10.1016/j.rce.2014.03.009" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-08-01" "aid" => "944" "copyright" => "Elsevier España, S.L.. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2013" "documento" => "simple-article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "crp" "cita" => "Rev Clin Esp. 2014;214:320-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2473 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 1153 "PDF" => 1320 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S2254887414000848" "issn" => "22548874" "doi" => "10.1016/j.rceng.2014.03.004" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-08-01" "aid" => "944" "copyright" => "Elsevier España, S.L." "documento" => "simple-article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "crp" "cita" => "Rev Clin Esp. 2014;214:320-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 506 "HTML" => 506 ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Clinical up-date</span>" "titulo" => "Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with viral infections: Diagnostic challenge and therapeutic dilemma" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "320" "paginaFinal" => "327" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Linfohistiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones virales: reto diagnóstico y dilema terapéutico" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figure 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1262 "Ancho" => 1640 "Tamanyo" => 137434 ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pathophysiology of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Mechanisms involved in causing organ dysfunction.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "J.L. Mostaza-Fernández, J. Guerra Laso, D. Carriedo Ule, J.M.G. Ruiz de Morales" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "J.L." "apellidos" => "Mostaza-Fernández" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Guerra Laso" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "D." "apellidos" => "Carriedo Ule" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "J.M.G." "apellidos" => "Ruiz de Morales" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0014256514001283" "doi" => "10.1016/j.rce.2014.03.009" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0014256514001283?idApp=WRCEE" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2254887414000848?idApp=WRCEE" "url" => "/22548874/0000021400000006/v1_201407221201/S2254887414000848/v1_201407221201/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0014256514002008" "issn" => "00142565" "doi" => "10.1016/j.rce.2014.04.001" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-08-01" "aid" => "954" "copyright" => "Elsevier España, S.L." "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Rev Clin Esp. 2014;214:328-35" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 1004 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 539 "PDF" => 465 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artículo especial</span>" "titulo" => "Desarrollo de guías de práctica clínica en pacientes con comorbilidad y pluripatología" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "328" "paginaFinal" => "335" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Development of clinical practice guidelines for patients with comorbidity and multiple diseases" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M. Bernabeu-Wittel, P. Alonso-Coello, M. Rico-Blázquez, R. Rotaeche del Campo, S. Sánchez Gómez, E. Casariego Vales" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Bernabeu-Wittel" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "P." "apellidos" => "Alonso-Coello" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Rico-Blázquez" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "R." "apellidos" => "Rotaeche del Campo" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "S." "apellidos" => "Sánchez Gómez" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "E." "apellidos" => "Casariego Vales" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S225488741400085X" "doi" => "10.1016/j.rceng.2014.04.002" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S225488741400085X?idApp=WRCEE" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0014256514002008?idApp=WRCEE" "url" => "/00142565/0000021400000006/v1_201407221202/S0014256514002008/v1_201407221202/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:18 [ "pii" => "S0014256514002252" "issn" => "00142565" "doi" => "10.1016/j.rce.2014.05.011" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-08-01" "aid" => "974" "copyright" => "Elsevier España, S.L." "documento" => "simple-article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "edi" "cita" => "Rev Clin Esp. 2014;214:318-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 644 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 255 "PDF" => 389 ] ] "en" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A serious challenge for every physician" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "318" "paginaFinal" => "319" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Linfohistiocitosis hemofagocítica: un reto importante para los médicos" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "G. Janka" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "G." "apellidos" => "Janka" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0014256514002252?idApp=WRCEE" "url" => "/00142565/0000021400000006/v1_201407221202/S0014256514002252/v1_201407221202/en/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Actualización clínica</span>" "titulo" => "Linfohistiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones virales: reto diagnóstico y dilema terapéutico" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "320" "paginaFinal" => "327" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "J.L. Mostaza-Fernández, J. Guerra Laso, D. Carriedo Ule, J.M.G. Ruiz de Morales" "autores" => array:4 [ 0 => array:4 [ "nombre" => "J.L." "apellidos" => "Mostaza-Fernández" "email" => array:1 [ 0 => "jlmostaza@yahoo.es" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">¿</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Guerra Laso" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "D." "apellidos" => "Carriedo Ule" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 3 => array:3 [ "nombre" => "J.M.G." "apellidos" => "Ruiz de Morales" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Medicina Interna, Complejo Asistencial Universitario de León, León, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de UCI, Complejo Asistencial Universitario de León, León, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Sección de Inmunología Clínica. Complejo Asistencial Universitario de León, León, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with viral infections: Diagnostic challenges and therapeutic dilemmas" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1262 "Ancho" => 1591 "Tamanyo" => 144186 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fisiopatología de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Mecanismos involucrados en la producción de disfunción orgánica.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varón de 16 años, previamente sano y sin hábitos tóxicos. Ingresó por odinofagia, fiebre y adenopatías cervicales de unos 6 días de evolución. La prueba de Paul-Bunnell y la IgM para virus Epstein-Barr (VEB) fueron positivas. Las serologías para virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y virus de la hepatitis fueron negativas. Durante su estancia en la planta, se observó empeoramiento progresivo de los síntomas del síndrome mononucleósico que presentaba al ingreso, hepatoesplenomegalia, pancitopenia progresiva y elevación progresiva de transaminasas y bilirrubina. Tras extracción de hemocultivos y descartar otras focalidades infecciosas, se inició tratamiento con glucocorticoides y antibióticos de amplio espectro. A pesar de ello, el paciente mantenía fiebre alta continua y, al séptimo día del ingreso, presentó fracaso renal, insuficiencia respiratoria y delirium. Los hemocultivos y urocultivo fueron negativos y el líquido cefalorraquídeo era normal.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">¿Cómo debe ser evaluado y tratado este paciente?</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">El problema clínico</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presenta un paciente con una enfermedad excepcional: una linfohistiocitosis hemofagocítica (LH) de curso fulminante, precipitada por una enfermedad común: mononucleosis infecciosa. La LH es una enfermedad difícil de diagnosticar, debido a su baja incidencia y manifestaciones clínicas inespecíficas. Cursa con un síndrome inflamatorio sistémico grave, con amplio solapamiento clínico con la sepsis, sin embargo, el pronóstico y tratamiento de ambas enfermedades son muy diferentes: la LH tiene peor pronóstico y precisa tratamiento con quimioterapia y, en algunos casos, trasplante de médula ósea, mientras que la sepsis grave tiene mejor pronóstico y se trata con antimicrobianos. El diagnóstico y tratamiento precoz de la LH puede mejorar notablemente el pronóstico, no obstante, la decisión de administrar agentes inmunosupresores a un paciente, como el que presentamos, que tiene una enfermedad infecciosa, requiere pericia clínica y prudencia.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Linfohistiocitosis hemofagocítica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un síndrome clinicopatológico en el que una respuesta inmune no controlada e ineficaz conduce a hiperinflamación. Se describe por primera vez por Scott y Robb-Smith en 1939: comunican 4 casos de una enfermedad que se manifestaba con fiebre, adenopatías, organomegalias, pancitopenia e infiltración de la médula ósea por histiocitos, con una evolución invariablemente fatal y la denominan «reticulosis medular histiocítica»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Durante la última década se ha intensificado enormemente el interés por esta enfermedad, al disponer de herramientas que han posibilitado progresos importantes en el conocimiento de sus mecanismos moleculares y el número de citas anuales en PubMed<span class="elsevierStyleSup">®</span> se ha multiplicado por más de 10.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Históricamente se han distinguido 2 fenotipos de LH: primaria y secundaria (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">LH primaria</span> (también llamada genética o familiar). Tiene una mortalidad elevada, aparece fundamentalmente en lactantes con alteraciones genéticas que interfieren con la función citotóxica de linfocitos T y «natural killer» (LNK), y se transmite por herencia autosómica recesiva. Se describen 2 subgrupos: la LH familiar (LHF) y las formas genéticas asociadas a inmunodeficiencia primaria, que incluyen trastornos ligados a dilución pigmentaria o seudoalbinismo (síndrome de Chediak-Higashi, síndrome de Griscelli y síndrome de Hermansky-Pudlak) y la enfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">LH secundaria o adquirida.</span> Se definen así los casos de LH en los que no se detecta ninguna de las mutaciones características de la enfermedad y se han identificado uno o varios factores desencadenantes o «triggers» (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), como son las infecciones (LH-I)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, en este caso denominado síndrome de activación macrofágica (SAM), y los tumores (LH-T), especialmente los linfomas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En general, tiene menor mortalidad que la forma primaria y se manifiesta con mayor frecuencia en niños mayores, adolescentes y adultos. No obstante, muy a menudo, las formas primarias también son precipitadas por infecciones y otros desencadenantes, y en las secundarias se están describiendo mutaciones hipomorfas o heterocigotas que originan defectos en la citotoxicidad, por lo que la distinción entre LH <span class="elsevierStyleItalic">primaria</span> y <span class="elsevierStyleItalic">secundaria</span> se considera cada vez más confusa y artificial.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Epidemiología</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La incidencia de la LH es difícil de estimar al tratarse de una entidad probablemente infradiagnosticada. Es una enfermedad fundamentalmente pediátrica, con mayor incidencia en niños menores de 3 meses<span class="elsevierStyleBold">.</span> Un estudio retrospectivo nacional de Japón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a> reveló una incidencia de LH de 1/800.00 habitantes/año (56% de los casos en menores de 14 años). La frecuencia de las diferentes formas de LH varía dependiendo de la edad. En los pacientes entre 14 y 29 años, la LH-I era la más común (68% de los casos: la mitad de ellos asociados a infección por VEB); en este grupo de edad, la segunda causa más común era la asociada a enfermedades autoinmunes (SAM: 22%), seguida de la asociada a tumores (LH-T: 10%). En el grupo de pacientes de 30–59 años, la LH-T ocurrió algo menos frecuentemente que la LH-I (37% y 47%, respectivamente), seguido por SAM (9%) y LH asociada a trasplante de médula ósea (7%). En el grupo de pacientes mayor de 60 años, las neoplasias fueron la causa más frecuente (68%), seguida de infecciones (26%: solo una cuarta parte por VEB) y SAM (6%). Otro estudio retrospectivo sueco reciente demostró una incidencia anual de LH-T en adultos de 0,36 casos/100.000 individuos/año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La LHF ocurre en 1/30.000-50.000 nacimientos y en el 80% de los casos se manifiesta durante el primer año de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,9</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Fisiopatología</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En individuos sanos, el reconocimiento de un antígeno extraño iniciará una cascada inflamatoria, con la liberación de citocinas por las células de la respuesta inmune Th1 (IFN-γ, TNF-α, IL-18 y otras) que inducirán la activación de las células NK y linfocitos T. Estas células albergan gránulos que contienen enzimas citolíticas (perforina y granzima). La acción combinada de estas proteínas citolíticas inducen la apoptosis de la célula diana, eliminan el estímulo antigénico y señalizan la terminación de la respuesta inflamatoria (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la LH genética se han descrito diferentes mutaciones en los loci que regulan la expresión y actividad de gránulos citotóxicos en las células efectoras (linfocitos T y LNK), que contienen perforina y granzima, lo que explica el deterioro o ausencia de función de la respuesta Th1. Dichas mutaciones incluyen: PRF1, UNC13D, STXBP1, RAB27A, STX11, SH2D1A o XIAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, afectan al tráfico de las vesículas intracelulares y conducen a unos niveles inadecuados de perforina o a un defecto en la exocitosis vesicular. Cuando la citotoxicidad mediada por perforina está disminuida o ausente se compromete la eliminación de las noxas que son extrañas o peligrosas para el huésped, se mantiene el estímulo antigénico y no se produce la terminación o «apagado» de la respuesta inmune. Este defecto lleva a la hiperactivación y expansión de células efectoras (histiocitos, macrófagos y células T CD8+), que pueden infiltrar diversos órganos, y a una sobreexpresión de citocinas <span class="elsevierStyleItalic">(«tormenta de citocinas»)</span>. El resultado de este proceso es la activación descontrolada e ineficaz de la respuesta inmune, el daño celular y la disfunción de múltiples órganos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,11</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hemofagocitosis es el sello histológico de esta enfermedad, se origina por la activación de macrófagos bien diferenciados que «engullen» células sanguíneas en médula ósea, ganglios linfáticos, bazo, hígado y otros órganos. Sin embargo, puede no observarse cuando se presentan las primeras manifestaciones clínicas de la LH y no es un rasgo específico, pues también se puede encontrar en diversas enfermedades inflamatorias e infecciosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la LH adquirida, los mecanismos que conducen a un defecto en la citotoxicidad y a una respuesta inmune mal controlada son probablemente multifactoriales y no han sido completamente definidos. Entre ellos se pueden incluir: mutaciones hipomorfas y polimorfismos en genes que regulan la respuesta inmune, interferencia de virus con la función citotóxica y desequilibrios entre células infectadas y efectoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La línea que separa las formas genéticas de las adquiridas es cada vez más borrosa y el espectro clínico de la LH representa un riesgo continuo. Los sujetos que mantienen una función inmune completamente conservada tienen una escasa probabilidad de presentar la enfermedad y las mutaciones que afectan a la función citotóxica bajan el umbral para que la LH pueda aparecer, tanto más cuanto mayor sea su contribución a la hiperactividad en citotoxicidad mediada por CD8. Así, las formas adquiridas, que se manifiestan en adultos, se situarían en la zona «gris» entre los sujetos con inmunidad normal y las formas familiares con defectos severos en la inmunidad celular, que manifiestan la enfermedad en los primeros meses de vida (fig. 3)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13–15</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Clínica y diagnóstico</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones clínicas cardinales suelen ser dramáticas, pueden afectar a cualquier órgano e incluyen: fiebre elevada continua, hepatoesplenomegalia y citopenias. Con menor frecuencia, también pueden aparecer: exantema, ictericia, linfadenopatía, letargia, convulsiones, afectación pulmonar, cardíaca o renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Los hallazgos de laboratorio más comunes son: descenso de fibrinógeno, coagulopatía y elevación de LDH, bilirrubina, transaminasas, triglicéridos y ferritina. Los test inmunológicos más característicos son el aumento en la concentración plasmática del receptor α de IL-2 soluble (CD25s), reflejo de la hiperactivación global de la respuesta inmune y el déficit en la función de las células NK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. El rasgo más singular es la hemofagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que las manifestaciones clínicas y de laboratorio son características, la LH no tiene ninguna alteración patognomónica. Por ello, la «Histiocyte Society» ha propuesto reunir una serie de criterios clínicos para su diagnóstico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Se trata de una enfermedad de diagnóstico difícil y probablemente infradiagnosticada (debido a su baja incidencia, presentación variable y manifestaciones clínicas inespecíficas), como revela una revisión exhaustiva realizada en Suecia, en la que solo 11 de 32 pacientes fueron diagnosticados antes de su fallecimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los puntos clave para confirmar el diagnóstico son: anamnesis, exploración clínica completa y pruebas de laboratorio para investigar los órganos afectados, realizar aspirado y biopsia de médula ósea, monitorizar los niveles de ferritina, estudio inmunológico adecuado, investigar la existencia de las mutaciones características en las formas familiares y descartar la presencia de factores desencadenantes. Sospecharemos esta enfermedad ante un paciente con fiebre elevada y disfunción de múltiples órganos, sobre todo, si no responde a la administración de antibióticos de amplio espectro. Si no se observa hemofagocitosis en la primera biopsia de médula ósea se aconseja repetirla, ya que puede no estar presente al inicio del cuadro. Un nivel de ferritina muy elevado, o que aumenta rápidamente, es muy sugerente de LH: una ferritina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mcg/L tiene una sensibilidad del 90% y una especificidad del 96% para LH, casi sin solapamiento con sepsis, infecciones o fallo hepático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. En todos los pacientes, incluso en adultos, no podemos descartar las formas familiares sin analizar las mutaciones genéticas que las definen (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). Es importante identificar la presencia de los posibles factores desencadenantes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), pues, algunas veces, el tratamiento precoz de estas condiciones puede eliminar el estímulo para la activación inmune y mejorar clínicamente la LH, lo que evitaría así tratamientos inmunosupresores más tóxicos. Para investigar una etiología infecciosa, según la presentación clínica y la epidemiología, se deben realizar las pruebas microbiológicas oportunas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Para descartar la presencia de infecciones virales son de más ayuda las determinaciones de «carga viral», mediante técnicas moleculares, que los estudios serológicos.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico diferencial debe realizarse con todas aquellas entidades que producen fiebre elevada, citopenias, disfunción hepática y visceromegalias, con o sin otros fallos orgánicos. El principal reto diagnóstico es diferenciarla de otras enfermedades que originan el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica con disfunción multiorgánica, especialmente la sepsis grave. En los niños se debe distinguir de enfermedades por depósito que cursan con organomegalias, enfermedad de Kawasaki e histiocitosis de células de Langerhans. En el adulto, también se puede confundir con síndromes linfoproliferativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Pronóstico y tratamiento</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las formas de LH, incluso cuando son tratadas adecuadamente, tienen una mortalidad elevada. El pronóstico de las formas familiares sin tratamiento es pobre, con una mediana de supervivencia de uno a 2 meses y una mortalidad que supera el 50%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,5</span></a>; es menor en el SAM (8-22%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y mayor en la LH-T, sobre todo asociada a linfomas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la LH debe contemplar 3 componentes: tratamiento de soporte de las complicaciones y fallos orgánicos que surjan durante el curso clínico, eliminación de los factores desencadenantes presentes (especialmente las infecciones) y suprimir la respuesta inflamatoria exagerada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En pacientes estables, se debe iniciar el tratamiento de soporte y de su enfermedad de base (infección, tumor o enfermedad autoinmune). Ante la sospecha de una enfermedad infecciosa, se indicarán las pruebas diagnósticas pertinentes y se iniciará el tratamiento antimicrobiano empírico adecuado. Si, a pesar de ello, la enfermedad progresa se debe instaurar tratamiento antiinflamatorio y/o inmunosupresor.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconoce cuál es el tratamiento óptimo de la LH, pues no existen estudios aleatorizados que lo analicen, por lo tanto, las decisiones terapéuticas se basan en la experiencia clínica y recomendaciones de expertos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,19</span></a>. La «Histiocyte Society» aconseja un tratamiento para la LH en edad pediátrica que incluye: dexametasona, ciclosporina A y etopósido, conocido como protocolo HLH-04, con metotrexate intratecal en caso de afectación neurológica, y el trasplante de médula ósea en las formas familiares o refractarias al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En la LHF, este tratamiento mejora la supervivencia (del 0% al 50%) y puede curar la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. El uso de este protocolo en adultos está menos estudiado, pero un análisis de series de casos indica que puede ser útil, sobre todo asociado a infecciones virales y tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. El protocolo HLH-04 asociado a rituximab se ha utilizado con éxito en infecciones virales, especialmente, en la infección por VEB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Otros tratamientos empleados en la LH han sido: inmunoglobulinas intravenosas (adultos con infecciones o enfermedades reumáticas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, plasmaféresis y fármacos anti-TNF (asociado a enfermedades autoinmunes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia de la LH es compleja debido al curso dinámico de la enfermedad, a la toxicidad de los fármacos empleados y al riesgo de recaídas. Por ello, algunos expertos han diseñado algoritmos terapéuticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Una descripción más exhaustiva del tratamiento de la LH está fuera del propósito de esta revisión y se puede consultar en publicaciones recientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,6,16,19,23</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Linfohistiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociación entre LH y diversas infecciones ha sido ampliamente documentada y casos tanto familiares como esporádicos son a menudo precipitados por infecciones, más frecuentemente virales. Por lo tanto, la identificación de una infección no discrimina entre formas genéticas o adquiridas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,16,24</span></a>. Aunque los virus son los agentes que con mayor frecuencia se asocian con LH, también se ha implicado una amplia gama de patógenos que incluye: hongos, bacterias, micobacterias y parásitos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,25</span></a>. La LH asociada a infecciones virales fue descrita por primera vez en 1979 por Risdall en una serie de 19 pacientes, 14 de ellos por herpesvirus; recibieron únicamente tratamiento de soporte y 13 de ellos evolucionaron favorablemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La persistencia del agente infeccioso en el sistema reticuloendotelial puede ser un factor relevante, como apuntan los casos descritos de infecciones por <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania, Mycobacterium tuberculosis</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella typhimurium</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,5</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Linfohistiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones virales</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">VEB:</span> es el agente precipitante de LH mejor conocido y el que con mayor frecuencia se asocia con esta enfermedad, tanto en las formas familiares como en las esporádicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El VEB es el desencadenante de LH en el 74% de los niños y en el 30% de los adultos en quienes se identificó un agente infeccioso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,7,19</span></a>. La epidemiología de la LH asociada a infección por el VEB no es bien conocida, aunque se ha observado una mayor incidencia en los países asiáticos, lo que sugiere factores ambientales o genéticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,28</span></a>. La mayoría de los pacientes con LH asociada a VEB se presentan con una mononucleosis infecciosa atípica, de curso prolongado, aunque, como nuestro paciente, algunos pueden desarrollar una enfermedad abrupta y rápidamente fatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,29</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todas las infecciones asociadas con LH, la infección por VEB tiene el peor pronóstico, sobre todo, en presencia de trastornos hereditarios subyacentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14,24,26,28,30</span></a>. La determinación de la carga viral de VEB es importante para evaluar la respuesta al tratamiento y el pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,31</span></a>. Son factores de mal pronóstico la hiperbilirrubinemia y una ferritina mayor de 20 000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml, al diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estrategias de tratamiento varían dependiendo de las características clínicas de la infección. Los casos leves de LH asociada a VEB se tratan de forma conservadora (se han descrito algunos pacientes con regresión espontánea). El tratamiento antiviral con aciclovir, ganciclovir o cidofovir ha obtenido resultados decepcionantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,33</span></a>. En el caso de LH asociada a VEB de evolución grave, la introducción de inmunoquimioterapia ha cambiado radicalmente la historia y el pronóstico de la enfermedad; con el uso combinado del protocolo HLH-04 y el trasplante de células madre hematopoyéticas (para los casos refractarios o recidivantes) la supervivencia de la LH asociada a VEB ha mejorado drásticamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34,35</span></a>. En un registro internacional la adición de rituximab al tratamiento anti-LH (esteroides, etopósido y/o ciclosporina) fue bien tolerado y mejoró la situación clínica en el 43% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Citomegalovirus (CMV) y otros herpesvirus:</span> los virus más frecuentemente asociados con LH después del VEB son el CMV y virus del herpes humano 8 (VHH8)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,18</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CMV activa la expresión del gen del factor de necrosis tumoral y se ha asociado con LH en pacientes sanos, con enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades reumatológicas, cáncer y trasplante, con una mortalidad muy elevada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,10,36</span></a>. En una serie de 171 pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas, 7 pacientes desarrollaron LH y en 3 casos el desencadenante fue el CMV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,16,37</span></a>. Edades más tempranas se asocian a un peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,11,38</span></a>. El tratamiento anti-CMV específico (inmunoglobulina anti-CMV, foscarnet o ganciclovir) puede ser eficaz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,39</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito pacientes con LH asociada a infección por <span class="elsevierStyleItalic">VHH8</span> en niños y adultos, la mayoría ocurrieron en pacientes con Kaposi o enfermedad de Castleman multicéntrica, sobre todo, en pacientes con infección por VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a> y, más raramente, en pacientes inmunocompetentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42,43</span></a>. Tienen una mortalidad elevada y se han comunicado mejores resultados en tratamiento con foscarnet, con etopósido y rituximab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,43</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones por virus <span class="elsevierStyleItalic">Herpes simplex</span> son responsables de un 30% de LH neonatal en Japón (6 de 20 pacientes con LH neonatal), con una mortalidad elevada (4 de 6 pacientes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,44</span></a>; excepcionalmente, se han descrito algunos casos en adultos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,45</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">VIH:</span> la LH puede asociarse a infección por el <span class="elsevierStyleItalic">VIH</span>. Es probable que esta asociación se haya subestimado, dadas las similitudes clínicas y de laboratorio entre la infección por <span class="elsevierStyleItalic">VIH</span> y la LH. Cerca del 10-20% de las biopsias de médula ósea de pacientes VIH positivos muestran signos de hemofagocitosis antes del inicio del tratamiento antirretroviral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,14,46</span></a>. Puede observarse en casos de infección por <span class="elsevierStyleItalic">VIH</span> aguda o crónica y asociado a síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (asociado al inicio del tratamiento antirretroviral), infecciones oportunistas o neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,47</span></a>. La LH puede, incluso, ser la presentación inicial de la infección por VIH. Otros desencadenantes virales comunes de LH en pacientes con VIH son: VEB, CMV y VHH8. En una serie reciente, el 55% de los pacientes presentaban LH-T (sobre todo linfomas) y el 41% se asociaba a infecciones subyacentes (especialmente infecciones por herpesvirus y tuberculosis); observan una mortalidad próxima al 30% (similar en la LH-I y en la LH-T), tanto si reciben tratamiento específico frente a LH, como si no<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,47</span></a>. Se ha puesto en relación la infección por CMV y la LH asociada a infección por VIH, aconsejando en estos casos primero iniciar tratamiento anti-CMV (ganciclovir o foscarnet)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,23</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Otros virus:</span> con menor frecuencia, también se han asociado la LH con otros virus: virus <span class="elsevierStyleItalic">Influenza</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Parvovirus B19, virus hepatotropos</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Enterovirus</span>, Paramixovirus (sarampión y paperas), virus de la rubéola, adenovirus, virus parainfluenza humanos, flavivirus (dengue) y hantavirus (fiebre hemorrágica y síndrome respiratorio agudo severo)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,35</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nuestro paciente se le realizó una biopsia de médula ósea, en la que se observa hemofagocitosis, y los estudios inmunológicos practicados mostraron actividad de LNK descendida y niveles elevados del receptor de IL-2 soluble (CD25s), con lo que reunía 8 criterios de la «Histiocyte Society» (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>). En el examen genético no se encontraron las mutaciones características de LHF. Se le diagnostica de LH asociada a infección por VEB y, ante la gravedad del cuadro, se inicia tratamiento con el protocolo HLH-04. A pesar de ello, siguió un curso tórpido con evolución finalmente fatal.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchas enfermedades neoplásicas, autoinmunes o de origen genético, pueden desencadenar una LH, pero los agentes infecciosos, sobre todo los virus, son los que con mayor frecuencia se asocian con este síndrome y, por lo tanto, en todos los pacientes con LH se debería descartar una etiología microbiana.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinación de fiebre alta, que no responde a antibióticos de amplio espectro, organomegalia, citopenia, hiperferritinemia, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia, junto con los hallazgos histológicos característicos en médula ósea y órganos afectos, en el contexto de una enfermedad infecciosa (especialmente infección por VEB, pero también por otros microorganismos), constituye la pista clave del diagnóstico. El tratamiento antimicrobiano puede ser de utilidad en algunos casos, aunque los antivirales no parecen ser beneficiosos. Los pacientes más graves pueden necesitar tratamiento inmunosupresor; el trasplante de médula ósea es el tratamiento definitivo de las formas familiares y el último recurso en los casos refractarios asociados a infecciones virales.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones de la LH pueden afectar a múltiples sistemas y aparatos, por lo que es conveniente un enfoque multidisciplinar entre clínicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades y sus posibles desencadenantes. Especialmente, los internistas deberían conocer las manifestaciones de la LH por su frecuente asociación con diferentes microorganismos, pues un diagnóstico y tratamiento precoz mejora notablemente el pronóstico de la enfermedad.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres354123" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec335463" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres354124" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec335464" "titulo" => "Keyword" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "El problema clínico" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Linfohistiocitosis hemofagocítica" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Epidemiología" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Fisiopatología" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Clínica y diagnóstico" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Pronóstico y tratamiento" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Linfohistiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Linfohistiocitosis hemofagocítica asociada a infecciones virales" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2013-11-10" "fechaAceptado" => "2014-03-17" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec335463" "palabras" => array:3 [ 0 => "Linfohistiocitosis hemofagocítica" 1 => "Perforina" 2 => "Hemofagocitosis, Infecciones virales" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keyword" "identificador" => "xpalclavsec335464" "palabras" => array:4 [ 0 => "Hemophagocytic lymphohistiocytosis" 1 => "Perforin" 2 => "Hemophagocytosis" 3 => "Viral infections" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La linfohistiocitosis hemofagocítica es un síndrome clinicopatológico de evolución potencialmente fatal, en el que una respuesta inmune no controlada e ineficaz conduce a hiperinflamación. Puede aparecer como una enfermedad familiar o esporádica, asociado a diferentes factores desencadenantes: infecciones, neoplasias, enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias adquiridas, pero la asociación más consistente es con infecciones virales, especialmente el virus de Epstein-Barr. Las principales características clínicas son fiebre, disfunción hepática, coagulopatía y pancitopenia. El diagnóstico es difícil debido a la rareza de este síndrome y a la falta de especificidad de los hallazgos clínicos, sin embargo, un diagnóstico y tratamiento precoces son importantes para disminuir la mortalidad. El tratamiento debe ser dirigido al control de la enfermedad subyacente y a suprimir la respuesta inflamatoria exagerada mediante el uso de inmunosupresores.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hemophagocytic lymphohistiocytosis is a frequently fatal clinicopathologic syndrome in which an uncontrolled and ineffective immune response leads to severe hyperinflammation. It may occur as either a familial disorder or a sporadic condition in association with a variety of triggers: infections, malignancies, autoimmune diseases, and acquired immune deficiencies. However, the most consistent association is with viral infections, especially Epstein-Barr virus. The main clinical features are fever, liver dysfunction, coagulation abnormalities and pancytopenia. Early diagnosis and treatment are important to reducing mortality, but the diagnosis is difficult because of the rarity of the syndrome and the lack of specificity of the clinical findings. Treatment should be directed towards treating the underlying disease and to suppressing the exaggerated inflammatory response through the use of immunosuppressive agents.</p>" ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1386 "Ancho" => 1590 "Tamanyo" => 150187 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fisiopatología de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Interacción entre célula NK y célula diana.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1262 "Ancho" => 1591 "Tamanyo" => 144186 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fisiopatología de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Mecanismos involucrados en la producción de disfunción orgánica.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Primaria o genética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Familiar (LHF)</span><span class="elsevierStyleItalic">Asociada a inmunodeficiencia</span>Síndrome de Chediak-Higashi, síndrome de Griscelli, síndrome de Hermansky-PudlakEnfermedad linfoproliferativa asociada al cromosoma X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secundaria o adquirida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Asociada a enfermedades autoinmunes (SAM)</span><span class="elsevierStyleItalic">Asociada a tumores (LH-T)</span><span class="elsevierStyleItalic">Asociada a enfermedades infecciosas (LH-I)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab529144.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clasificación de linfohistiocitosis hemofagocítica (LH)</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Rouphael et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades infecciosas (LH-I) (más frecuentemente virus)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Virus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Herpesvirus (VEB, CMV, VHH8, VHS), VIH, HTLV, virus de hepatitis (A, B y C), sarampión, parotiditis, rubéola, adenovirus, dengue, hantavirus, parvovirus B19, enterovirus, influenza \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Bacterias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Campylobacter</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Fusobacterium</span> spp, <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplasma</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Chlamydia</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Legionella</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Salmonella typhi</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Rickettsia</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Brucella</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Ehrlichia</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Borrelia burgdorferi</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hongos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Candida</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Cryptococcus</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Histoplasma</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Aspergillus</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Fusarium</span> spp. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Parásitos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Plasmodium falciparum</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Plasmodium vivax</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Toxoplasma</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Babesia</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Strongyloides</span> spp., <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span> spp. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tumores (LH-T) (más frecuentemente linfomas)</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hematológicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfomas (de células T/NK, linfomas anaplásicos de célula grande, Hodgkin), leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, leucemia eritroide aguda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No hematológicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Próstata, cáncer de pulmón, carcinoma hepatocelular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedades autoinmunes</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Síndrome de activación macrofágica (SAM) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Artritis crónica juvenil, enfermedad de Kawasaki, LES, espondiloartropatías seronegativas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otros factores</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trasplantes, fármacos, embarazo, vacunas, cirugía, hemodiálisis.</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab529146.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria. Factores desencadenantes</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Rosado FGN et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Por lo menos cinco de los siguientes criterios</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fiebre \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Esplenomegalia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Laboratorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Citopenias (al menos de 2 líneas celulares) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipertrigliceridemia (≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>265<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dL) o hipofibrinogenemia (≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ferritina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/L \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Histología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hemofagocitosis en cualquier órgano \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Marcadores biológicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Actividad de LNK descendida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CD25 soluble (RIL2s)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/mL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="2" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Diagnóstico genético</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mutaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PRF1, UNC13D, STXBP1, RAB27A, STX11, SH2D1A o XIAP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab529143.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios diagnósticos</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Ansuini V et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cultivos y microscopia directa para bacterias, micobacterias y hongos en sangre, esputo, orina, líquido cefalorraquídeo y médula ósea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Test de liberación de interferón o Mantoux \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estudio serológico: VEB, CMV, virus hepatotropos, VIH y <span class="elsevierStyleItalic">Toxoplasma</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detección de ácidos nucleicos en sangre: VEB, CMV, <span class="elsevierStyleItalic">Herpes simplex</span>, VHH8, VIH, virus <span class="elsevierStyleItalic">Influenza</span>, <span class="elsevierStyleItalic">adenovirus</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Parvovirus B19</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Galactomanano, antígeno criptocócico y antígeno de <span class="elsevierStyleItalic">Leishmania</span> en suero \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab529145.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pruebas microbiológicas a considerar en pacientes con LH</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:47 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Histiocytic medullary reticulosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R. Bodley Scott" 1 => "A. Robb-Smith" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1939" "volumen" => "234" "paginaInicial" => "194" "paginaFinal" => "198" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "G.E. Janka" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1146/annurev-med-041610-134208" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Annu Rev Med" "fecha" => "2012" "volumen" => "63" "paginaInicial" => "233" "paginaFinal" => "246" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22248322" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Infections associated with haemophagocytic syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "N.G. Rouphael" 1 => "N.J. Talati" 2 => "C. Vaughan" 3 => "K. Cunningham" 4 => "R. Moreira" 5 => "C. Gould" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S1473-3099(07)70290-6" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet Infect Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "814" "paginaFinal" => "822" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18045564" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Macrophage activation syndrome in autoimmune disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S. Deane" 1 => "C. Selmi" 2 => "S.S. Teuber" 3 => "M.E. Gershwin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1159/000312628" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int Arch Allergy Immunol" "fecha" => "2010" "volumen" => "153" "paginaInicial" => "109" "paginaFinal" => "120" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20407267" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0025" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "G. Janka" 1 => "S. Imashuku" 2 => "G. Elinder" 3 => "M. Schneider" 4 => "J.I. Henter" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hematol Oncol Clin North Am" "fecha" => "1998" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "435" "paginaFinal" => "444" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9561911" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J-I. Henter" 1 => "A. Horne" 2 => "M. Aricò" 3 => "R.M. Egeler" 4 => "A.H. Filipovich" 5 => "S. Imashuku" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/pbc.21039" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Blood Cancer" "fecha" => "2007" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "124" "paginaFinal" => "131" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16937360" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. Ishii" 1 => "S. Ohga" 2 => "S. Imashuku" 3 => "M. Yasukawa" 4 => "H. Tsuda" 5 => "I. Miura" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1532/IJH97.07012" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Hematol" "fecha" => "2007" "volumen" => "86" "paginaInicial" => "58" "paginaFinal" => "65" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17675268" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: A retrospective population-based analysis from a single center" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M. Machaczka" 1 => "J. Vaktnas" 2 => "M. Klimkowska" 3 => "H. Hägglund" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3109/10428194.2010.551153" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Leuk Lymphoma" "fecha" => "2011" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "613" "paginaFinal" => "619" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21299462" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J-I. Henter" 1 => "G. Elinder" 2 => "O. Söder" 3 => "Å. Öst" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Acta Paediatr Scand" "fecha" => "1991" "volumen" => "80" "paginaInicial" => "428" "paginaFinal" => "435" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2058392" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1529943013006761" "estado" => "S300" "issn" => "15299430" ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.E. Stepp" 1 => "R. Dufourcq-Lagelouse" 2 => "F. le Deist" 3 => "S. Bhawan" 4 => "S. Certain" 5 => "P.A. Mathew" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Science" "fecha" => "1999 Dec 3" "volumen" => "286" "paginaInicial" => "1957" "paginaFinal" => "1959" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10583959" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cytokine production regulating Th1 and Th2 cytokines in hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Y. Osugi" 1 => "J. Hara" 2 => "S. Tagawa" 3 => "K. Takai" 4 => "G. Hosoi" 5 => "Y. Matsuda" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "1997" "volumen" => "89" "paginaInicial" => "4100" "paginaFinal" => "4103" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9166851" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sensitivity and specificity of bone marrow hemophagocytosis in hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S. Goel" 1 => "J.M. Polski" 2 => "H. Imran" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Clin Lab Sci" "fecha" => "2012" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "21" "paginaFinal" => "25" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22371906" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Advances in understanding the pathogenesis of HLH" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G.N. Usmani" 1 => "B.A. Woda" 2 => "P.E. Newburger" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bjh.12293" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol" "fecha" => "2013" "volumen" => "161" "paginaInicial" => "609" "paginaFinal" => "622" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23577835" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0070" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hypomorphic mutations in PRF1, MUNC13-4, and STXBP2 are associated with adult-onset familial HLH" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Zhang" 1 => "M.B. Jordan" 2 => "R.A. Marsh" 3 => "J.A. Johnson" 4 => "D. Kissell" 5 => "J. Meller" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2011-07-370148" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "2011" "volumen" => "118" "paginaInicial" => "5794" "paginaFinal" => "5798" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21881043" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe sepsis/systemic inflammatory response syndrome/multiorgan dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome share common intermediate phenotypes on a spectrum of inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "L. Castillo" 1 => "J. Carcillo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/PCC.0b013e3181a1ae08" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Crit Care Med" "fecha" => "2009" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "387" "paginaFinal" => "392" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19325510" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: An update on diagnosis and pathogenesis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "F.G.N. Rosado" 1 => "A.S. Kim" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1309/AJCP4ZDKJ4ICOUAT" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Clin Pathol" "fecha" => "2013" "volumen" => "139" "paginaInicial" => "713" "paginaFinal" => "727" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23690113" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "C.E. Allen" 1 => "X. Yu" 2 => "C.A. Kozinetz" 3 => "K.L. McClain" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/pbc.21423" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatr Blood Cancer" "fecha" => "2008" "volumen" => "50" "paginaInicial" => "1227" "paginaFinal" => "1235" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18085676" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Debate around infection-dependent hemophagocytic syndrome in paediatrics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "V. Ansuini" 1 => "D. Rigante" 2 => "S. Esposito" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/1471-2334-13-15" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "BMC Infect Dis" "fecha" => "2013" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "15" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23324497" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0095" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adult haemophagocytic syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Ramos-Casals" 1 => "P. Brito-Zerón" 2 => "A. López-Guillermo" 3 => "M.A. Khamashta" 4 => "X. Bosch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0140-6736(14)60124-0" "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "2013" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24429275" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Haematopoietic stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Horne" 1 => "G. Janka" 2 => "R. Maarten Egeler" 3 => "H. Gadner" 4 => "S. Imashuku" 5 => "S. Ladisch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2141.2005.05501.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol" "fecha" => "2005" "volumen" => "129" "paginaInicial" => "622" "paginaFinal" => "630" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15916685" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D. Chellapandian" 1 => "R. Das" 2 => "K. Zelley" 3 => "S.J. Wiener" 4 => "H. Zhao" 5 => "D.T. Teachey" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bjh.12386" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol" "fecha" => "2013" "volumen" => "162" "paginaInicial" => "376" "paginaFinal" => "382" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23692048" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0110" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Intravenous immunoglobulin for hemophagocytic lymphohistiocytosis?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "U. Emmenegger" 1 => "P.J. Spaeth" 2 => "K.A. Neftel" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol" "fecha" => "2002" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "599" "paginaFinal" => "601" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11786592" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0115" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "McClain KL. Treatment and prognosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis [Internet]. uptodate.com. [citado 24 Feb 2014]. Disponible en: <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-hemophagocytic-lymphohistiocytosis%3Fsource=related_link">http://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-hemophagocytic-lymphohistiocytosis?source=related_link</a>" ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0120" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and viral infections" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J.I. Henter" 1 => "A. Ehrnst" 2 => "J. Andersson" 3 => "G. Elinder" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Acta Paediatr" "fecha" => "1993" "volumen" => "82" "paginaInicial" => "369" "paginaFinal" => "372" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8391350" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0125" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hemophagocytic lymphohistiocytosis: Diagnosis, pathophysiology, treatment, and future perspectives" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.W. Verbsky" 1 => "W.J. Grossman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1080/07853890500465189" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Med" "fecha" => "2006" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "20" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16448985" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis may present during adulthood: Clinical and genetic features of a small series" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. Sieni" 1 => "V. Cetica" 2 => "A. Piccin" 3 => "F. Gherlinzoni" 4 => "F.C. Sasso" 5 => "M. Rabusin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0044649" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS One" "fecha" => "2012" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "e44649" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22970278" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Virus-associated hemophagocytic syndrome: A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.J. Risdall" 1 => "R.W. McKenna" 2 => "M.E. Nesbit" 3 => "W. Krivit" 4 => "H.H. Balfour" 5 => "R.L. Simmons" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cancer" "fecha" => "1979" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "993" "paginaFinal" => "1002" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/225008" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical features and treatment strategies of Epstein–Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "S. Imashuku" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Crit Rev Oncol Hematol" "fecha" => "2002" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "259" "paginaFinal" => "272" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12467966" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Familial haemophagocytic reticulosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.W. Farquhar" 1 => "A.E. Claireaux" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Dis Child" "fecha" => "1952" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "519" "paginaFinal" => "525" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13008468" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Severe course of community-acquired pneumonia in an adult patient who is heterozygous for Q481P in the perforin gene: Are carriers of the mutation free of risk?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L.A. García-Astudillo" 1 => "A. Fontalba" 2 => "F. Mazorra" 3 => "M.J. Marín" 4 => "A. Castellanos" 5 => "S. Fernández" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Investig Allergol Clin Immunol" "fecha" => "2009" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "311" "paginaFinal" => "316" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19639728" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus genome copy number in patients with EBV-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "T. Teramura" 1 => "Y. Tabata" 2 => "T. Yagi" 3 => "A. Morimoto" 4 => "S. Hibi" 5 => "S.I.R.M.H. comdoiabs" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1080/10428190210176" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Leuk Lymphoma" "fecha" => "2002" "volumen" => "43" "paginaInicial" => "173" "paginaFinal" => "179" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11908724" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: Report of the Japan Histiocytosis Study Group" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Kogawa" 1 => "H. Sato" 2 => "T. Asano" 3 => "S. Ohga" 4 => "K. Kudo" 5 => "A. Morimoto" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/pbc.24980" "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "Pediatr Blood Cancer" "fecha" => "2014" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21793190" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "EBV associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with spontaneous regression" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Bakhshi" 1 => "J.L. Pautu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Indian Pediatr" "fecha" => "2005" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "1253" "paginaFinal" => "1255" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16424570" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Structure and function of human perforin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.G. Lichtenheld" 1 => "K.J. Olsen" 2 => "P. Lu" 3 => "D.M. Lowrey" 4 => "A. Hameed" 5 => "H. Hengartner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/335448a0" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nature" "fecha" => "1988" "volumen" => "335" "paginaInicial" => "448" "paginaFinal" => "451" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3419519" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Viral infections associated with haemophagocytic syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "N. Rouphael-Maakaroun" 1 => "A. Moanna" 2 => "J.T. Jacob" 3 => "H. Albrecht" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/rmv.638" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rev Med Virol" "fecha" => "2010" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "93" "paginaFinal" => "105" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20127750" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cytomegalovirus-associated hemophagocytic syndrome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "E.H. Danish" 1 => "B.B. Dahms" 2 => "M.L. Kumar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pediatrics" "fecha" => "1985" "volumen" => "75" "paginaInicial" => "280" "paginaFinal" => "283" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2982129" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hemophagocytic syndrome after hematopoietic stem cell transplantation: A prospective observational study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Abdelkefi" 1 => "W.B. Jamil" 2 => "L. Torjman" 3 => "S. Ladeb" 4 => "H. Ksouri" 5 => "A. Lakhal" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s12185-009-0261-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Hematol" "fecha" => "2009" "volumen" => "89" "paginaInicial" => "368" "paginaFinal" => "373" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19252966" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Occurrence of haemophagocytic lymphohistiocytosis at less than 1 year of age: analysis of 96 patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Imashuku" 1 => "I. Ueda" 2 => "T. Teramura" 3 => "K. Mori" 4 => "A. Morimoto" 5 => "M. Sako" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00431-005-1636-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Eur J Pediatr" "fecha" => "2005" "volumen" => "164" "paginaInicial" => "315" "paginaFinal" => "319" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15731905" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Cytomegalovirus-associated hemophagocytic syndrome in a patient with adult onset Still's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Amenomori" 1 => "K. Migita" 2 => "T. Miyashita" 3 => "S. Yoshida" 4 => "M. Ito" 5 => "K. Eguchi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol" "fecha" => "2005" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "100" "paginaFinal" => "102" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15789896" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "C. Créput" 1 => "L. Galicier" 2 => "S. Buyse" 3 => "E. Azoulay" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00134-008-1111-y" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Intensive Care Med" "fecha" => "2008" "volumen" => "34" "paginaInicial" => "1177" "paginaFinal" => "1187" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18427781" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Novel association of haemophagocytic syndrome with Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-related primary effusion lymphoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "R.D. Pastore" 1 => "A. Chadburn" 2 => "C. Kripas" 3 => "E.J. Schattner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol" "fecha" => "2008" "volumen" => "111" "paginaInicial" => "1112" "paginaFinal" => "1115" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11167749" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Soluble interleukin-2 receptor: A useful prognostic factor for patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Imashuku" 1 => "S. Hibi" 2 => "M. Sako" 3 => "Y. Ishida" 4 => "H. Mugishima" 5 => "J. Chen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "1995" "volumen" => "86" "paginaInicial" => "4706" "paginaFinal" => "4707" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8541568" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The successful treatment of haemophagocytic syndrome in patients with human immunodeficiency virus associated multi-centric Castleman's disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Stebbing" 1 => "S. Ngan" 2 => "H. Ibrahim" 3 => "P. Charles" 4 => "M. Nelson" 5 => "P. Kelleher" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2249.2008.03786.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Immunol" "fecha" => "2008" "volumen" => "154" "paginaInicial" => "399" "paginaFinal" => "405" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19222502" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis in neonates: A nationwide survey in Japan" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "N. Suzuki" 1 => "A. Morimoto" 2 => "S. Ohga" 3 => "K. Kudo" 4 => "Y. Ishida" 5 => "E. Ishii" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jpeds.2009.02.050" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Pediatr" "fecha" => "2009" "volumen" => "155" "paginaInicial" => "235" "paginaFinal" => "2380" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19446847" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0163834310000563" "estado" => "S300" "issn" => "01638343" ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hemophagocytic syndrome caused by primary herpes simplex virus 1 infection: Report of a first case" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Cusini" 1 => "H.F. Gunthard" 2 => "G. Stussi" 3 => "U. Schwarz" 4 => "T. Fehr" 5 => "E. Grueter" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s15010-010-0037-9" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Infection" "fecha" => "2010" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "423" "paginaFinal" => "426" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20602145" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Acquired immunodeficiency syndrome. Clinicopathologic study of 56 autopsies" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "G.W. Niedt" 1 => "R.A. Schinella" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Pathol Lab Med" "fecha" => "1985" "volumen" => "109" "paginaInicial" => "727" "paginaFinal" => "734" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2990378" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Reactive haemophagocytic syndrome in 58 HIV-1-infected patients: Clinical features, underlying diseases and prognosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Fardet" 1 => "O. Lambotte" 2 => "J-L. Meynard" 3 => "W. Kamouh" 4 => "L. Galicier" 5 => "C. Marzac" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/QAD.0b013e328339e55b" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "AIDS" "fecha" => "2010" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "1299" "paginaFinal" => "1306" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20559036" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00142565/0000021400000006/v1_201407221202/S0014256514001283/v1_201407221202/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "995" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Actualización clínica" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00142565/0000021400000006/v1_201407221202/S0014256514001283/v1_201407221202/es/main.pdf?idApp=WRCEE&text.app=https://revclinesp.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0014256514001283?idApp=WRCEE" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 0 | 11 | 11 |
| 2024 Septiembre | 0 | 7 | 7 |
| 2024 Agosto | 0 | 5 | 5 |
| 2024 Julio | 0 | 6 | 6 |
| 2024 Junio | 0 | 9 | 9 |
| 2024 Mayo | 0 | 9 | 9 |
| 2024 Abril | 0 | 13 | 13 |
| 2024 Marzo | 0 | 14 | 14 |
| 2024 Febrero | 1 | 19 | 20 |
| 2024 Enero | 0 | 20 | 20 |
| 2023 Diciembre | 0 | 23 | 23 |
| 2023 Noviembre | 0 | 22 | 22 |
| 2023 Octubre | 0 | 46 | 46 |
| 2023 Septiembre | 0 | 32 | 32 |
| 2023 Agosto | 0 | 23 | 23 |
| 2023 Julio | 0 | 31 | 31 |
| 2023 Junio | 0 | 15 | 15 |
| 2023 Mayo | 0 | 27 | 27 |
| 2023 Abril | 0 | 22 | 22 |
| 2023 Marzo | 6 | 24 | 30 |
| 2023 Febrero | 0 | 19 | 19 |
| 2023 Enero | 0 | 20 | 20 |
| 2022 Diciembre | 0 | 22 | 22 |
| 2022 Noviembre | 0 | 30 | 30 |
| 2022 Octubre | 0 | 22 | 22 |
| 2022 Septiembre | 0 | 36 | 36 |
| 2022 Agosto | 0 | 25 | 25 |
| 2022 Julio | 0 | 8 | 8 |
| 2022 Junio | 0 | 16 | 16 |
| 2022 Mayo | 0 | 10 | 10 |
| 2022 Abril | 0 | 13 | 13 |
| 2022 Marzo | 0 | 23 | 23 |
| 2022 Febrero | 0 | 19 | 19 |
| 2022 Enero | 0 | 28 | 28 |
| 2021 Diciembre | 0 | 19 | 19 |
| 2021 Noviembre | 0 | 25 | 25 |
| 2021 Octubre | 0 | 31 | 31 |
| 2021 Septiembre | 0 | 34 | 34 |
| 2021 Agosto | 0 | 38 | 38 |
| 2021 Julio | 0 | 22 | 22 |
| 2021 Junio | 0 | 28 | 28 |
| 2021 Mayo | 0 | 38 | 38 |
| 2021 Abril | 17 | 98 | 115 |
| 2021 Marzo | 1 | 55 | 56 |
| 2021 Febrero | 0 | 35 | 35 |
| 2021 Enero | 0 | 27 | 27 |
| 2020 Diciembre | 0 | 47 | 47 |
| 2020 Noviembre | 1 | 38 | 39 |
| 2020 Octubre | 0 | 22 | 22 |
| 2020 Septiembre | 0 | 18 | 18 |
| 2020 Agosto | 0 | 32 | 32 |
| 2020 Julio | 0 | 30 | 30 |
| 2020 Junio | 0 | 18 | 18 |
| 2020 Mayo | 0 | 36 | 36 |
| 2020 Abril | 1 | 51 | 52 |
| 2020 Marzo | 0 | 36 | 36 |
| 2020 Febrero | 0 | 18 | 18 |
| 2020 Enero | 0 | 29 | 29 |
| 2019 Diciembre | 2 | 18 | 20 |
| 2019 Noviembre | 0 | 44 | 44 |
| 2019 Octubre | 4 | 27 | 31 |
| 2019 Septiembre | 0 | 42 | 42 |
| 2019 Agosto | 0 | 24 | 24 |
| 2019 Julio | 0 | 56 | 56 |
| 2019 Junio | 1 | 25 | 26 |
| 2019 Mayo | 0 | 77 | 77 |
| 2019 Abril | 0 | 71 | 71 |
| 2019 Marzo | 5 | 27 | 32 |
| 2019 Febrero | 0 | 11 | 11 |
| 2019 Enero | 0 | 17 | 17 |
| 2018 Diciembre | 0 | 6 | 6 |
| 2018 Noviembre | 1 | 40 | 41 |
| 2018 Octubre | 13 | 24 | 37 |
| 2018 Septiembre | 3 | 28 | 31 |
| 2018 Agosto | 1 | 58 | 59 |
| 2018 Julio | 0 | 54 | 54 |
| 2018 Junio | 1 | 41 | 42 |
| 2018 Mayo | 0 | 38 | 38 |
| 2018 Abril | 0 | 22 | 22 |
| 2018 Marzo | 3 | 14 | 17 |
| 2018 Febrero | 83 | 18 | 101 |
| 2018 Enero | 80 | 15 | 95 |
| 2017 Diciembre | 59 | 20 | 79 |
| 2017 Noviembre | 71 | 29 | 100 |
| 2017 Octubre | 58 | 28 | 86 |
| 2017 Septiembre | 53 | 33 | 86 |
| 2017 Agosto | 45 | 18 | 63 |
| 2017 Julio | 35 | 14 | 49 |
| 2017 Junio | 46 | 26 | 72 |
| 2017 Mayo | 69 | 23 | 92 |
| 2017 Abril | 46 | 17 | 63 |
| 2017 Marzo | 38 | 83 | 121 |
| 2017 Febrero | 96 | 24 | 120 |
| 2017 Enero | 23 | 18 | 41 |
| 2016 Diciembre | 47 | 27 | 74 |
| 2016 Noviembre | 77 | 32 | 109 |
| 2016 Octubre | 78 | 37 | 115 |
| 2016 Septiembre | 67 | 25 | 92 |
| 2016 Agosto | 47 | 16 | 63 |
| 2016 Julio | 1 | 3 | 4 |
| 2016 Junio | 0 | 3 | 3 |
| 2016 Mayo | 0 | 1 | 1 |
| 2016 Abril | 0 | 1 | 1 |
| 2016 Marzo | 0 | 2 | 2 |
| 2016 Febrero | 0 | 2 | 2 |
| 2015 Diciembre | 0 | 1 | 1 |
Mostrar todo
