La prevalencia e incidencia de la insuficiencia cardiaca (IC) y la diabetes mellitus (DM) han aumentado de forma progresiva en la última década1,2. La DM tipo 2 se considera un factor independiente para el desarrollo de IC3 y, a su vez, se asocia a un peor pronóstico en IC4,5. En los pacientes hospitalizados por IC, la DM se asocia con mayor estancia hospitalaria y tasa de reingreso6,7, así como con mayor comorbilidad asociada7,8. Sin embargo, el papel de la DM en la mortalidad hospitalaria y a largo plazo en pacientes con IC continúa siendo controvertido9,10. Los datos del Registro Nacional de Pacientes con Insuficiencia Cardiaca (RICA) revelan que los pacientes con DM tipo 2 presentan mayor tasa de reingresos por IC y mortalidad a largo plazo frente a los que no padecen esta enfermedad, si bien la mortalidad intrahospitalaria parece igualarse en ambos grupos4.

El tratamiento neurohormonal disponible en los últimos años ha mejorado el pronóstico de los pacientes con IC11, y 2 grupos de fármacos hipoglucemiantes, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y los agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1) han demostrado beneficios a nivel cardiovascular tanto en pacientes con DM tipo 2 como en los que no la presentan12–27. La última guía europea de DM28 recomienda estos fármacos como tratamiento de inicio en los pacientes de riesgo cardiovascular alto o muy alto y que no estén recibiendo todavía metformina.

La metformina es un fármaco clásico dentro del tratamiento de la DM tipo 229,30. Por su evidencia en el descenso en las complicaciones macrovasculares31, las guías lo recomiendan como primera opción de tratamiento en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, su efecto en el pronóstico de los pacientes con IC todavía no ha sido investigado. El objetivo principal de este estudio fue analizar si los pacientes con DM e IC aguda que reciben tratamiento con metformina en el momento del alta presentan mejor pronóstico al año de seguimiento.

Del total de 10.122 pacientes incluidos al aunar las bases de datos EAHFE y RICA, se incluyeron 4.403 pacientes con DM tipo 2, lo que supone el 43,5% del total. El análisis de subgrupos se realizó en función de si recibían o no tratamiento con metformina al alta del episodio índice de descompensación (fig. 1).

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes. DM: diabetes mellitus; EAHFE: Epidemiology of Acute Heart Failure in Emergency Departments; RICA: Registro Nacional de Pacientes con Insuficiencia Cardiaca.

(0.11MB).

En la tabla 1 se describen las características del grupo de pacientes con DM tipo 2 y de ambos subgrupos. Los 1.453 pacientes que reciben tratamiento con metformina tras el alta hospitalaria representan un 33% del total de los pacientes con DM tipo 2. Estos pacientes son más jóvenes (77 versus 79 años; p<0,001) y presentan menor comorbilidad, siendo significativamente inferior la prevalencia de cardiopatía isquémica (29 versus 34%; p<0,011) y enfermedad renal crónica (24 versus 50%; p<0,01). Además, presentan mejor situación funcional, con menor porcentaje de clase funcional NYHA III-IV (35 versus 29%; p<0,001) y mayor puntuación en el índice de Barthel (84 versus 79; p<0,01). Los fármacos que reciben ambos grupos respecto al tratamiento de IC están expuestos en la tabla y respecto al tratamiento de DM, el grupo de metformina presenta con mayor frecuencia otros antidiabéticos orales asociados y menor porcentaje de insulinización (tabla 1).

En el seguimiento a 12 meses (fig. 2), se observa que el grupo de pacientes con metformina al alta presenta una mortalidad significativamente inferior (22 versus 32%; test de Log Rank, p<0,001).

Figura 2.

Relación de metformina en diferentes subpoblaciones de pacientes. IC 95%: intervalo de confianza del 95%; RR: riesgo relativo.

(0.14MB).

Se realiza análisis univariante y multivariante respecto a la mortalidad al año de seguimiento (tabla 2). En el análisis ajustado, los pacientes que presentan mayor mortalidad al año de seguimiento tienen mayor edad (RR 1,025; IC 95% 1,018-1,033; p<0,001) y presentan con mayor frecuencia comorbilidad asociada, como cardiopatía isquémica (RR 1,155; IC 95% 1,020-1,307; p=0,023) o enfermedad renal crónica (RR 1,360; IC 95% 1,210-1,529; p<0,001), así como peor clase funcional (clase funcional NYHA III-IV) (RR 1,280; IC 95% 1,139-1,438; p<0,001). En este análisis el tratamiento con IECA (RR 0,839; IC 95% 0,736-0,956; p<0,01), ARA-II (RR 0,766; IC 95% 0,668-0,878; p<0,001), betabloqueantes (RR 0,822; IC 95% 0,731-0,925; p<0,01) y metformina son factores protectores.

Los resultados del forest plot se presentan en la figura 2. Como puede observarse, la metformina mantiene su efecto protector para la mortalidad en la mayoría de los subgrupos, excepto para los grupos de iSGLT2, sulfonilureas y antecedentes de hipertensión arterial.

Los pacientes que reciben tratamiento con metformina presentan menor mortalidad al año de seguimiento (RR 0,814; IC 95% 0,712-0,930; p<0,01) de forma significativa, independientemente del resto de las variables (fig. 3).

Figura 3.

Diferencias en mortalidad al año por cualquier causa en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia cardiaca que reciben prescripción de metformina al alta, frente a los que no reciben tratamiento con este fármaco.

(0.31MB).

En primer lugar, llama la atención que se prescribió metformina al alta sólo en un tercio de los pacientes con DM, por debajo de lo esperable según las recomendaciones de las GPC. Los pacientes de los registros EAHFE y RICA son atendidos en SUH o en planta de hospitalización de medicina interna y tienen un perfil más geriátrico que la población incluida en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), con mayor edad, fragilidad y comorbilidades. Esta diferencia de población es una posible explicación para la infraprescripción en nuestro estudio. Otros estudios poblacionales que también han reportado un porcentaje importante de infrautilización de fármacos como la metformina, los arGLP-1 y los iSGLT239 la atribuyen al importante porcentaje de pacientes con edad avanzada de la población española, cuyas particularidades pueden limitar el uso de algunos fármacos.

Sin embargo, la infrautilización de metformina también se podría explicar por adherencia a las GPC o por miedo a los efectos adversos (EA). Este fármaco está contraindicado cuando el filtrado glomerular es<30mL/min/1,73m2 y se recomienda suspenderlo en pacientes graves con riesgo de insuficiencia renal aguda o acidosis metabólica. El temor al desarrollo de EA, en particular de acidosis láctica, es la principal causa de la tendencia a retirar este fármaco en los pacientes hospitalizados de forma sistemática e independiente de la situación clínica del paciente, a pesar de que la evidencia científica a este respecto ha evolucionado en los últimos años. En el pasado, aunque algunos estudios ya evidenciaban que esta asociación podía ser casual40, el uso de metformina en pacientes con IC descompensada o avanzada (NYHA III-IV) no estaba recomendado en las GPC. Posteriormente se ha demostrado en registros o estudios observacionales que el riesgo de esta complicación es independiente de la toma de metformina41,42. En la última GPC de DM28 se establece que la metformina es segura en todas las fases de IC con función renal conservada o moderadamente reducida (filtrado glomerular>30mL/min/1,73m2), y tiene menor riesgo de mortalidad o ingreso por IC comparada con insulina y sulfonilureas. En dicho documento también se rechaza el riesgo de acidosis láctica en relación con este fármaco41,43,44.

Como hemos introducido previamente, la metformina demostró reducir las complicaciones cardiovasculares en DM, disminuyendo en un 30% la mortalidad total y de causa cardiovascular, en un 39% el infarto agudo de miocardio y en un 41% el accidente cerebrovascular en los primeros 10 años del diagnóstico31. Sin embargo, hasta ahora no se han desarrollado ECA para evaluar el efecto de la metformina a nivel cardiovascular. Tras los estudios pivotales de los arGLP-1 y los iSGLT2, estos fármacos se sitúan ya en las guías de DM28 como los fármacos de elección en los pacientes con DM y muy alto riesgo cardiovascular, recomendándolos incluso de inicio en algunos casos. No obstante, cuando se realizaron estos ECA la mayoría recibía tratamiento concomitante con metformina y se evaluaron sus efectos sumados a los de este fármaco. El ECA DANish con el subestudio Met-HeFT está diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la metformina en pacientes con IC crónica; actualmente se encuentra en fase 4 y aportará por primera vez datos sobre el riesgo de acidosis láctica en un ECA45. En espera de su publicación, la evidencia científica disponible en el momento actual ha permitido que tanto las GPC de IC11 como de DM28 recomienden el uso de la metformina en este perfil de pacientes. Los resultados de nuestro estudio refuerzan esta recomendación, ya que los pacientes con DM tipo 2 e IC en tratamiento con metformina presentaron menor mortalidad al año de seguimiento, independientemente del resto de los factores. Por tanto, consideramos que la prescripción de este fármaco en este grupo de pacientes debe continuar siendo un pilar fundamental en el tratamiento y evitar su infraprescripción por miedo a potenciales EA.

En segundo lugar, hay que señalar que en nuestro estudio el porcentaje de pacientes en tratamiento con fármacos del grupo arGLP-1 e iSGLT-2 es muy reducido, debido a que la inclusión de pacientes finalizó en 2018, antes de la generalización de su uso en este perfil de pacientes. Aunque el grupo de pacientes con DM tipo 2 en tratamiento con metformina de nuestro estudio tenía un mayor porcentaje de asociación con iSGLT-2 que el grupo sin metformina, estos suponen 40 del total de 1.453 pacientes con DM en tratamiento con metformina, por lo que no consideramos que nuestros resultados se hayan visto sesgados por la influencia de este grupo farmacológico. Consideramos que será interesante realizar este análisis de nuevo con las cohortes EAHFE y RICA posteriores a 2018, en las que presumiblemente el porcentaje de pacientes tratados con estos grupos terapéuticos será mayor.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, al tratarse de un análisis retrospectivo, los resultados son correlaciones y no implican causalidad, lo que nos permite únicamente formular hipótesis. En segundo lugar, puede existir un sesgo de selección al proceder los pacientes de centros adheridos voluntariamente y por ser el periodo de estudio muy amplio. La tercera limitación está relacionada con la gran variabilidad, tanto estructural como de gestión, de los centros participantes; en este sentido, es conocida la considerable heterogeneidad de las estrategias de control y seguimiento de la IC en España46,47. En cuarto lugar, el diagnóstico de los pacientes se estableció por criterio clínico, y aunque en la mayoría de los casos se confirmó con péptidos natriuréticos o ecocardiografía, todavía existe la posibilidad de un error diagnóstico. En quinto lugar, la asignación de los pacientes a los grupos con y sin tratamiento con metformina se hizo con base en la prescripción en el momento del alta, pero este aspecto no se monitorizó durante el seguimiento, por lo que puede haber pacientes que hubiesen cambiado de grupo. No obstante, dada la experiencia que se tiene con este fármaco, creemos que el porcentaje de pacientes que pudieran haber cambiado de grupo ha sido bajo. Sexta, aunque en los modelos ajustados se tuvo en cuenta el grado de dependencia del paciente (medido a través del índice de Barthel), no se ha tenido en cuenta la fragilidad, y este es un aspecto con un importante impacto en los pacientes mayores y específicamente en los afectados de IC48,49. Por último, se trata de un análisis en el cual no se ha realizado estimación del tamaño muestral, por lo que es posible que se haya incurrido en error estadístico de tipo beta en algunas de las estimaciones. Sin embargo, dado que nuestros resultados se basan en la información obtenida de los 2 principales registros multicéntricos de pacientes con IC de España, consideramos que son representativos y potencialmente extrapolables al conjunto de la población española.

Como conclusión, en nuestro estudio, los pacientes con DM e IC que reciben tratamiento con metformina presentan menor mortalidad al año de seguimiento. Por tanto, consideramos que la prescripción de este fármaco en este perfil de pacientes debe continuar siendo un pilar fundamental en el tratamiento y evitar su infraprescripción por miedo a potenciales EA.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.