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La deficiencia completa o parcial de esta enzima altera la degradación de los glucoesfingolípidos de las membranas celulares, produciéndose el depósito intracelular de globotriaosilceramida (Gb3) y otros lípidos complejos en el riñón, sistema nervioso y corazón (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. La EF es la segunda enfermedad más frecuente por depósito lisosomal después de la enfermedad de Gaucher. Se estima una incidencia anual de 1/40.000 a 1/117.000 de recién nacidos vivos varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, pero probablemente esté subestimada por la existencia de casos no diagnosticados. En España se ha comunicado una prevalencia de 1/400.000 varones, muy inferior a la de otros países mediterráneos como Italia, Francia o Portugal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Cuando se consideran también variantes clínicas de EF de aparición tardía o afectación leve, la prevalencia podría ser de 1/3.000 personas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1,6</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fabry y Anderson describieron de modo simultáneo los primeros pacientes con angioqueratoma y afectación renal con albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>. Posteriormente, en 1963 se identificó la base hereditaria de la EF ligada al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Sin embargo, las mujeres también pueden presentarla con fenotipos incompletos o intermedios, debido al fenómeno de lionización que consiste en la activación aleatoria del cromosoma X defectuoso durante la mitosis celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado más de 599 mutaciones. Las más frecuentes se producen por un cambio de la pauta de lectura, una sustitución de un aminoácido por otro o una alteración en el ayuste genético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. La mayoría de las mutaciones están restringidas a familias específicas, sin existir una clara relación genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de otras enfermedades lisosomales, la Gb3 se acumula en todas las células del organismo, fundamentalmente en el endotelio vascular y, en menor medida, en la neurona, el miocito y el sistema de excito-conducción cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Las manifestaciones más frecuentes en la infancia y adolescencia son el dolor neuropático, hipohidrosis/anhidrosis, angioqueratomas, cornea verticillata y microalbuminuria. Posteriormente, la afectación renal progresa y aparecen cardiopatía y enfermedad cerebrovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Disfunción vascular</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunción vascular es la principal alteración fisiopatológica de la EF, en cuya patogenia participan los siguientes factores: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> el acúmulo de Gb3; <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> las alteraciones estructurales de las paredes de los vasos; <span class="elsevierStyleItalic">3)</span> el endotelio activado, y <span class="elsevierStyleItalic">4)</span> la existencia de un estado protrombótico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Depósito de globotriaosilceramida</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El origen del acu¿mulo de Gb3 no ha sido suficientemente establecido. En primer lugar, se ha demostrado que este depósito proviene de la síntesis endógena y el consiguiente acu¿mulo lisosomal de la porción terminal α-galactosil contenida en los glucoesfingoli¿pidos, así como de la autofagocitosis de las membranas celulares que contienen estos lípidos complejos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Este mecanismo es el más importante de acu¿mulo en los sitios avasculares como la co¿rnea o las neuronas, que presumiblemente estarían protegidas de los niveles circulantes aumentados de Gb3 por la barrera hematoencefálica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar, la distribución de la Gb3 de forma exclusivamente celular, sobre todo en el endotelio vascular y el mu¿sculo liso, indica que existe una producción intracelular en íntima relación con la endocitosis o difusión de la Gb3 desde la circulación al interior de la célula, donde la concentración es 3 a 10 veces mayor que en individuos no afectados por la EF. La Gb3 circulante es transportada en las lipoproteínas LDL y HDL, en una proporción del 60 y el 30%, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. El hecho de que el depo¿sito de Gb3 es muy escaso en los hepatocitos (en contraste con la acumulación en las células de Kupffer) apoya la teoría de que la Gb3 sintetizada en los hepatocitos se asocia y secreta con las lipoproteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Este complejo liberado a la circulación se une a la membrana del endotelio vascular y las células musculares lisas, que poseen receptores de alta afinidad para las lipoproteínas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Este mecanismo también tendría que ver en menor grado con la difusión o endocitosis no absortiva de globo¿sido o Gb3 del plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que los lisosomas en todas las células son deficientes en la actividad de la AGA, los glucoesfingoli¿pidos acumulados en forma de cuerpos multivesiculares, o en estadios más avanzados como masas intracitoplasmásticas libres, producen la disfunción o degeneración celular2. Por último, se sabe que los glucoesfingoli¿pidos también son sintetizados en la médula ósea, donde se transforman incorporados en las membranas de los elementos formes sanguíneos. Así, los globo¿sidos (lípidos complejos de la familia de los glucoesfingolípidos) de la membrana de los eritrocitos envejecidos son liberados a la circulación y catabolizados en el bazo produciendo Gb3. Por consiguiente, el recambio de los eritrocitos y otras células hemáticas senescentes contribuye al aumento de glucoesfingoli¿pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. En definitiva, la cantidad total de glucoesfingoli¿pidos acumulados en un tejido depende del tiempo, la tasa de acumulación de los tipos intracelular y circulatorio, la posibilidad de excreción y la presencia o ausencia de actividad AGA residual.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Alteraciones estructurales vasculares</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EF se producen alteraciones de la pared vascular que conllevan la formación de microaneurismas en los vasos de la retina y la conjuntiva, así como telangiectasias y angioqueratomas en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Además, se modifica el control de la actividad vasomotora, debido a la propia lesión vascular y al depósito de Gb3 en los ganglios autonómicos y las vainas de mielina. Inicialmente existe una limitación para la vasoconstricción, y en fases más avanzadas para la vasodilatación, que explica la intolerancia de estos pacientes a las variaciones en la temperatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Endotelio activado</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende con este término la expresión y la liberación de moléculas proinflamatorias por las células endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Recientemente, se ha demostrado que la exposición de los leucocitos circulantes y las células endoteliales a las proteínas LDL y los glucoesfingoli¿pidos produce un aumento en la expresión de las moléculas de adhesión de los leucocitos y de la integrina MAC-1 (ligando de una molécula de adhesión leucocitaria), que conlleva un aumento de la interacción de los leucocitos con el endotelio. Esto promueve la activación, la producción y la liberación de otras moléculas proinflamatorias como la interleucina 1 beta (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Un aumento de la interacción de los leucocitos con el endotelio es responsable en parte de la activación del mismo, mediante la adhesión de estas células a través de moléculas como la integrina MAC-1. Asimismo, la molécula VCAM-1 e interviene en la adhesión a la pared endotelial, condicionando la activación de la NADPH-oxidasa en la membrana de las células endoteliales. La VCAM-1 también activa las metaloproteinasas de la matriz que, a su vez, degradan la matriz extracelular, permitiendo la migración de las células endoteliales, fenómeno conocido como «endotelio activado», y aumentando la permeabilidad capilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22,24-26</span></a>. Independientemente de lo expuesto, la activación de la NADPH-oxidasa induce la síntesis de especies reactivas de oxígeno (ROS), que perpetúan la interacción de los linfocitos con las células endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, se ha confirmado que la superóxido dismutasa tipo 2 (SOD2), un antioxidante mitocondrial, se expresa menos en los pacientes con EF. En este sentido, el exceso en la acumulación de Gb3 suprime la síntesis de la SOD2, que determina un aumento de ROS, y a su vez una activación de las proteincinasas dependientes de AMPc (AMPK), ocasionando un daño mitocondrial que produce disfunción endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, en la activación y disfunción endotelial de la EF se ha implicado a la vía del óxido nítrico (NO). Clásicamente, se ha postulado que la Gb3 circulante se deposita en las capas íntima y media de las arterias, promoviendo la proliferación de las células musculares lisas. Esta proliferación facilita la producción de angiotensina, con la consiguiente producción de ROS y disminución de la síntesis de NO por parte de la NO sintetasa endotelial (eNOS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Una hipótesis alternativa propone que es el depósito de Gb3 el que produce una disminución de actividad de la eNOS, con una menor producción de NO y un aumento de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. En este sentido, cuando se produce un daño vascular por ROS, se ha observado un aumento del riesgo de trombosis carotídea, correlacionándose con la edad y el depósito de Gb3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Conjuntamente, la sobrecarga de Gb3 también se ha asociado con un aumento en la transcripción de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), la VCAM-1 y la E-selectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Simultáneamente, así como las ROS desempeñan un papel fundamental en la protección del endotelio vascular de las enfermedades vasculares. De la misma manera, los factores hiperpolarizados del endotelio protegen a las células endoteliales de la lesión, mediante un mecanismo dependiente de los canales de potasio activados por calcio (K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span>) 3.1 y 2.3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a>. Actualmente, se ha demostrado cómo la Gb3 acumulada provoca una degradación de los canales K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span> 3.1, mediante un proceso dependiente de la clatrina, que conduce a una menor vasodilatación. Asimismo, se ha documentado que la recuperación de estos canales conlleva la normalización de la disfunción endotelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estado protrombo¿tico</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación de la IL-1β, el TNF-α y otras moléculas en los pacientes con EF favorece un estado protrombo¿tico, aumentando el riesgo de eventos isquémicos. Se ha podido constatar que distintas moléculas de adhesión se encuentran elevadas en estos pacientes, así como la expresión de la integrina MAC-1 en monocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Además, la elevación de la ICAM-1 y MAC-1 en los pacientes con EF es indicativa de un aumento en la interacción del endotelio con las células inflamatorias, explicando la afectación vascular precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Por otra parte, se ha constatado una elevación del inhibidor del activador del plasminógeno, así como una disminución de la trombomodulina, que favorecen la acción trombolítica del endotelio y el estado procoagulante existente en esta enfermedad a edades precoces de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. En los pacientes con EF la prevalencia de accidente cerebrovascular es del 10-15%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a>. Por ello, en los pacientes con EF es especialmente importante la prevención primaria de eventos cardio y cerebrovasculares, la supresión de factores de riesgo modificables, evitar posibles interacciones medicamentosas, el inicio precoz del tratamiento de reemplazo enzimático (TES), cuando esté indicado, o incluso el uso de inhibidores de enzima conversora de angiotensina y antiagregantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a>.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Fisiopatología de la afectación cardiaca</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con EF la reserva del flujo cardiaco está gravemente disminuida. Estos hallazgos se corresponden con un remodelado extenso de las arteriolas intramurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Clásicamente se ha considerado que el depósito de glucoesfingolípidos en el endotelio era la causa de las alteraciones vasculares en la EF, pero no existe una relación directamente proporcional entre el daño vascular y la cantidad del depósito de Gb3. Por ello se ha propuesto que deben existir otros mecanismos implicados. En este sentido, se cree que el defecto enzimático primario produce una cascada de eventos que provocan disfunción endotelial y alteración del remodelado arterial, provocando a medio y largo plazo fenómenos oclusivos y trombosis de pequeñas y medianas arterias con el infarto correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">37-39</span></a>. En la EF no solo las arterias son diferentes debido al daño endotelial, sino que existe una hipertrofia acelerada en las arterias de mediano calibre, con aumento del grosor íntima-media, afectándose la distensibilidad de las arterias debido a la hipertrofia de las células musculares lisas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, en las células miocárdicas el depósito de Gb3, la isquemia de la microcirculación y la alteración de la expresión de las moléculas de adhesión, promueven inflamación, aumento del depósito de la matriz extracelular y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Asimismo, se ha postulado que en la EF la disfunción de la célula miocárdica y del tejido de excito-conducción se produce por alteración en la producción de NO. Las isoformas constitutivas eNOS y nNOS producen pequeñas cantidades de NO, que actúa como regulador de la vasodilatación. Debido a la disminución del NO, se produce la disfunción endotelial, que termina lesionando los miofilamentos y el DNA, lo que favorece la apoptosis celular y conlleva inestabilidad eléctrica y alteraciones de la conducción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>. En contraste, iNOS permite que las células liberen grandes cantidades de NO en respuesta a citocinas inflamatorias. La actividad citotóxica del NO por sí misma es débil, pero es capaz de reaccionar con las ROS, generando nitrotirosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Esta provoca una alteración estructural de los miofilamentos y de las proteincinasas, alterando la contractilidad y distensibilidad a través de la fosforilación de estas enzimas. El daño oxidativo en el DNA de los miocardiocitos se ha descrito en varias condiciones, como la isquemia miocárdica, miocardiopatías e insuficiencia cardiaca, causando efectos mutagénicos y muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Así, por ejemplo, en los pacientes con EF se demostró como la apoptosis era 187 veces superior a los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Además, en las mujeres con EF, se ha podido observar que la detección inmunohistoquímica de iNOS y nitrotirosina se limita a las áreas afectadas del corazón, lo que indica el efecto directo de la Gb3 y sus metabolitos induciendo estrés oxidativo intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fisiopatología de la afectación renal</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectación renal en la EF se caracteriza fundamentalmente por el daño precoz de los podocitos y la fibrosis producida en las células epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">26,42</span></a>. Los podocitos tapizan y participan en la permeabilidad de la membrana basal glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. La lesión de los podocitos puede observarse en ausencia de proteinuria en pacientes con EF durante la infancia y adolescencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42,44-46</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de la patogenia de la glomeruloesclerosis en la EF es limitado. En los podocitos, el depósito de Gb3 aumenta la expresión de la citocina fibrogénica TGF-β1, lo que provoca un aumento de la síntesis de la matriz extracelular (fibronectina y colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. La Gb3 promueve un estado inflamatorio similar al de la hiperglucemia. A través de la vía del receptor CD74, la Gb3 promueve la liberación de citocinas inflamatorias, modulando de esta manera la función de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42,47</span></a>. Se acepta que el daño sobre los podocitos es el evento que desencadena la enfermedad renal crónica con proteinuria y que la pérdida de los podocitos conduce a la glomeruloesclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Más recientemente se ha reconocido que los podocitos son las células que más precozmente se cargan de glucolípidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. La pérdida de podocitos se observa ya en niños con mínima albuminuria, por lo que desempeñaría un papel fundamental en la progresión de la nefropatía en la EF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42,45</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de los efectos directos de los glucolípidos en las células tubulares, la proteinuria por sí misma podría activar las células tubulares e inducir una respuesta inflamatoria y fibrosis intersticial. Por otra parte, se ha demostrado que la familia de las proteínas Akt (serina/treonina cinasas) inhibe la apoptosis de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. La pérdida de la Akt2 o la disminución de una de sus fosforilaciones pueden agravar la lesión podocitaria, propiciando la aparición de proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los podocitos con déficit de AGA muestran una marcada alteración de la proteína LC3-II que es un marcador de autofagia, que se produce de forma basal y tras la inducción por las Akt. La cantidad de LC3-II se correlaciona con el número de autofagosomas, lo que indica que se encuentra activada la autofagia de los podocitos en los pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. En este sentido se ha identificado que la señal de mammalian target of rapamycin (mTOR) es un regulador crítico de la autofagia, suprimiendo la formación de las vesículas autofágicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. Datos recientes también han implicado la señal mTOR de los podocitos en la regulación de los autofagosomas y la regeneración de las vesículas de los autolisosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. En pacientes con EF, la alteración de la regulación de los podocitos puede afectar directamente a la estabilidad de la Akt y mTOR, y la señal de autofagia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. De la misma manera, tras la inducción de la Atk, mediante la señal de la IL-1β, los podocitos muestran una actividad disminuida de la vía Akt-mTOR, que refuerza la tesis de que la autofagia está aumentada en los podocitos de los pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Gb3 puede activar las vías relacionadas con la inmunidad innata, dependientes de toll-like receptor tipo 4 (TLR4) y cluster of differentiation 1d (CD1d), promoviendo las cascadas inflamatorias vía invariant natural killers T cells (iNKTs). Además, la TLR4 aumenta la expresión del TGF-β en los podocitos, conduciendo al remodelado de la matriz extracelular y la fibrosis glomerular, que contribuye también a la nefropatía de la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista estructural, el primer evento renal que acontece en la EF es el borramiento de los pedicelos, incluso en ausencia de proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42,51</span></a>. Por ello, una biopsia renal serviría como marcador de afectación precoz con importantes implicaciones en cuanto a la indicación del TES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fisiopatología de la afectación del sistema nervioso</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las bases fisiopatológicas de la lesión neuronal son poco conocidas. Se ha propuesto que el sistema nervioso periférico acumula Gb3 tanto en las células de Schwann como en los ganglios dorsales raquídeos, afectándose las pequeñas fibras A-delta y C, y condicionando no solo el dolor neuropático, sino también alteraciones autonómicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">52,53</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la afectación del sistema nervioso central, se postula la existencia de un estado de «angiopatía cerebral» en el que los elementos íntimamente implicados son la disfunción endotelial, la hiperperfusión cerebral y un estado protrombótico dependiente de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Biomarcadores en la enfermedad de Fabry</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un biomarcador ideal en la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. La proteinuria y la albuminuria pueden resultar de utilidad en la valoración de la nefropatía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. También la cistatina C y la fracción amino-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) son útiles como biomarcadores de daño precoz renal en pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">56,57</span></a>. Posteriormente, se ha corroborado la utilidad del NT-proBNP como predictor diagnóstico y pronóstico de enfermedad cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">58-60</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinación de las concentraciones de Gb3 en plasma y, sobre todo, en orina es diagnóstica en la mayoría de los pacientes. No obstante, los valores pueden ser normales en algunas variantes de la enfermedad o en determinadas mutaciones del gen GLA. Un derivado de la Gb3, la globotriaosilesfingosina (Lyso-Gb3), también puede ser de utilidad pronóstica en mujeres hemicigotas, o incluso para monitorizar la respuesta al TES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">61,62</span></a>. La Lyso-Gb3 se encuentra más elevada en el plasma de los pacientes varones y en pacientes con fenotipo clásico respecto a los sujetos hemicigotos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. En mujeres, tanto sintomáticas como asintomáticas, la Lyso-Gb3 en plasma se encuentra elevada de manera proporcional a la actividad disminuida de la AGA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. Sin embargo, no existe una correlación entre la Lyso-Gb3 urinaria y el filtrado glomerular renal, por lo que no puede ser considerada un marcador único de la afectación renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>. Se ha comprobado que los valores de Lyso-Gb3 en orina y plasma disminuyen en pacientes tras un año de TES, lo que se asocia en mujeres con una reducción de la hipertrofia ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> y en ambos géneros con menor riesgo de desarrollar nuevas lesiones en la sustancia blanca del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros potenciales biomarcadores en la EF son la 3-nitrotirosina plasmática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, la podocituria y la excreción urinaria de CD80<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, la fisiopatología de la EF engloba numerosas alteraciones moleculares que conllevan la lesión de las células endoteliales y musculares de los vasos, del cardiomiocito, del sistema de excito-conducción cardiaco, y de la disfunción podocitaria renal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). El conocimiento sobre la fisiopatología de la afectación del sistema nervioso es muy limitado. Se requieren estudios que permitan identificar biomarcadores fiables para el diagnóstico y pronóstico, y nuevas dianas terapéuticas.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. Torralba es consultor de Genzyme Corporation y Shire Company y ha participado como ponente en conferencias sobre enfermedades por depósito lisosomal. Ha recibido apoyo económico para trabajos de investigación de ambas compañías pero la preparación de este artículo ha sido llevada a cabo de forma independiente en su totalidad.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres967000" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec936765" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres967001" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec936766" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Disfunción vascular" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Depósito de globotriaosilceramida" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Alteraciones estructurales vasculares" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Endotelio activado" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Estado protrombo¿tico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Fisiopatología de la afectación cardiaca" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Fisiopatología de la afectación renal" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Fisiopatología de la afectación del sistema nervioso" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Biomarcadores en la enfermedad de Fabry" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-12-07" "fechaAceptado" => "2017-06-12" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec936765" "palabras" => array:2 [ 0 => "Enfermedad de Fabry" 1 => "Fisiopatología" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec936766" "palabras" => array:2 [ 0 => "Fabry disease" 1 => "Pathophysiology" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La enfermedad de Fabry es una entidad lisosomal de expresión clínica sistémica, causada por el depósito tisular de globotriaosilceramida, debido a un déficit en su degradación. 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