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1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; La EF es la segunda enfermedad m&#225;s frecuente por dep&#243;sito lisosomal despu&#233;s de la enfermedad de Gaucher&#46; Se estima una incidencia anual de 1&#47;40&#46;000 a 1&#47;117&#46;000 de reci&#233;n nacidos vivos varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; pero probablemente est&#233; subestimada por la existencia de casos no diagnosticados&#46; En Espa&#241;a se ha comunicado una prevalencia de 1&#47;400&#46;000 varones&#44; muy inferior a la de otros pa&#237;ses mediterr&#225;neos como Italia&#44; Francia o Portugal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Cuando se consideran tambi&#233;n variantes cl&#237;nicas de EF de aparici&#243;n tard&#237;a o afectaci&#243;n leve&#44; la prevalencia podr&#237;a ser de 1&#47;3&#46;000 personas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fabry y Anderson describieron de modo simult&#225;neo los primeros pacientes con angioqueratoma y afectaci&#243;n renal con albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Posteriormente&#44; en 1963 se identific&#243; la base hereditaria de la EF ligada al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las mujeres tambi&#233;n pueden presentarla con fenotipos incompletos o intermedios&#44; debido al fen&#243;meno de lionizaci&#243;n que consiste en la activaci&#243;n aleatoria del cromosoma X defectuoso durante la mitosis celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado m&#225;s de 599 mutaciones&#46; Las m&#225;s frecuentes se producen por un cambio de la pauta de lectura&#44; una sustituci&#243;n de un amino&#225;cido por otro o una alteraci&#243;n en el ayuste gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones est&#225;n restringidas a familias espec&#237;ficas&#44; sin existir una clara relaci&#243;n genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de otras enfermedades lisosomales&#44; la Gb3 se acumula en todas las c&#233;lulas del organismo&#44; fundamentalmente en el endotelio vascular y&#44; en menor medida&#44; en la neurona&#44; el miocito y el sistema de excito-conducci&#243;n cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Las manifestaciones m&#225;s frecuentes en la infancia y adolescencia son el dolor neurop&#225;tico&#44; hipohidrosis&#47;anhidrosis&#44; angioqueratomas&#44; cornea verticillata y microalbuminuria&#46; Posteriormente&#44; la afectaci&#243;n renal progresa y aparecen cardiopat&#237;a y enfermedad cerebrovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Disfunci&#243;n vascular</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunci&#243;n vascular es la principal alteraci&#243;n fisiopatol&#243;gica de la EF&#44; en cuya patogenia participan los siguientes factores&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> el ac&#250;mulo de Gb3&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> las alteraciones estructurales de las paredes de los vasos&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> el endotelio activado&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> la existencia de un estado protromb&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Dep&#243;sito de globotriaosilceramida</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El origen del acu¿mulo de Gb3 no ha sido suficientemente establecido&#46; En primer lugar&#44; se ha demostrado que este dep&#243;sito proviene de la s&#237;ntesis end&#243;gena y el consiguiente acu¿mulo lisosomal de la porci&#243;n terminal &#945;-galactosil contenida en los glucoesfingoli¿pidos&#44; as&#237; como de la autofagocitosis de las membranas celulares que contienen estos l&#237;pidos complejos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Este mecanismo es el m&#225;s importante de acu¿mulo en los sitios avasculares como la co¿rnea o las neuronas&#44; que presumiblemente estar&#237;an protegidas de los niveles circulantes aumentados de Gb3 por la barrera hematoencef&#225;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; la distribuci&#243;n de la Gb3 de forma exclusivamente celular&#44; sobre todo en el endotelio vascular y el mu¿sculo liso&#44; indica que existe una producci&#243;n intracelular en &#237;ntima relaci&#243;n con la endocitosis o difusi&#243;n de la Gb3 desde la circulaci&#243;n al interior de la c&#233;lula&#44; donde la concentraci&#243;n es 3 a 10 veces mayor que en individuos no afectados por la EF&#46; La Gb3 circulante es transportada en las lipoprote&#237;nas LDL y HDL&#44; en una proporci&#243;n del 60 y el 30&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El hecho de que el depo¿sito de Gb3 es muy escaso en los hepatocitos &#40;en contraste con la acumulaci&#243;n en las c&#233;lulas de Kupffer&#41; apoya la teor&#237;a de que la Gb3 sintetizada en los hepatocitos se asocia y secreta con las lipoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este complejo liberado a la circulaci&#243;n se une a la membrana del endotelio vascular y las c&#233;lulas musculares lisas&#44; que poseen receptores de alta afinidad para las lipoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este mecanismo tambi&#233;n tendr&#237;a que ver en menor grado con la difusi&#243;n o endocitosis no absortiva de globo¿sido o Gb3 del plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que los lisosomas en todas las c&#233;lulas son deficientes en la actividad de la AGA&#44; los glucoesfingoli¿pidos acumulados en forma de cuerpos multivesiculares&#44; o en estadios m&#225;s avanzados como masas intracitoplasm&#225;sticas libres&#44; producen la disfunci&#243;n o degeneraci&#243;n celular2&#46; Por &#250;ltimo&#44; se sabe que los glucoesfingoli¿pidos tambi&#233;n son sintetizados en la m&#233;dula &#243;sea&#44; donde se transforman incorporados en las membranas de los elementos formes sangu&#237;neos&#46; As&#237;&#44; los globo¿sidos &#40;l&#237;pidos complejos de la familia de los glucoesfingol&#237;pidos&#41; de la membrana de los eritrocitos envejecidos son liberados a la circulaci&#243;n y catabolizados en el bazo produciendo Gb3&#46; Por consiguiente&#44; el recambio de los eritrocitos y otras c&#233;lulas hem&#225;ticas senescentes contribuye al aumento de glucoesfingoli¿pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En definitiva&#44; la cantidad total de glucoesfingoli¿pidos acumulados en un tejido depende del tiempo&#44; la tasa de acumulaci&#243;n de los tipos intracelular y circulatorio&#44; la posibilidad de excreci&#243;n y la presencia o ausencia de actividad AGA residual&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Alteraciones estructurales vasculares</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EF se producen alteraciones de la pared vascular que conllevan la formaci&#243;n de microaneurismas en los vasos de la retina y la conjuntiva&#44; as&#237; como telangiectasias y angioqueratomas en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se modifica el control de la actividad vasomotora&#44; debido a la propia lesi&#243;n vascular y al dep&#243;sito de Gb3 en los ganglios auton&#243;micos y las vainas de mielina&#46; Inicialmente existe una limitaci&#243;n para la vasoconstricci&#243;n&#44; y en fases m&#225;s avanzadas para la vasodilataci&#243;n&#44; que explica la intolerancia de estos pacientes a las variaciones en la temperatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Endotelio activado</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende con este t&#233;rmino la expresi&#243;n y la liberaci&#243;n de mol&#233;culas proinflamatorias por las c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha demostrado que la exposici&#243;n de los leucocitos circulantes y las c&#233;lulas endoteliales a las prote&#237;nas LDL y los glucoesfingoli¿pidos produce un aumento en la expresi&#243;n de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n de los leucocitos y de la integrina MAC-1 &#40;ligando de una mol&#233;cula de adhesi&#243;n leucocitaria&#41;&#44; que conlleva un aumento de la interacci&#243;n de los leucocitos con el endotelio&#46; Esto promueve la activaci&#243;n&#44; la producci&#243;n y la liberaci&#243;n de otras mol&#233;culas proinflamatorias como la interleucina 1 beta &#40;IL-1&#946;&#41; y el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Un aumento de la interacci&#243;n de los leucocitos con el endotelio es responsable en parte de la activaci&#243;n del mismo&#44; mediante la adhesi&#243;n de estas c&#233;lulas a trav&#233;s de mol&#233;culas como la integrina MAC-1&#46; Asimismo&#44; la mol&#233;cula VCAM-1 e interviene en la adhesi&#243;n a la pared endotelial&#44; condicionando la activaci&#243;n de la NADPH-oxidasa en la membrana de las c&#233;lulas endoteliales&#46; La VCAM-1 tambi&#233;n activa las metaloproteinasas de la matriz que&#44; a su vez&#44; degradan la matriz extracelular&#44; permitiendo la migraci&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales&#44; fen&#243;meno conocido como &#171;endotelio activado&#187;&#44; y aumentando la permeabilidad capilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24-26</span></a>&#46; Independientemente de lo expuesto&#44; la activaci&#243;n de la NADPH-oxidasa induce la s&#237;ntesis de especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41;&#44; que perpet&#250;an la interacci&#243;n de los linfocitos con las c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se ha confirmado que la super&#243;xido dismutasa tipo 2 &#40;SOD2&#41;&#44; un antioxidante mitocondrial&#44; se expresa menos en los pacientes con EF&#46; En este sentido&#44; el exceso en la acumulaci&#243;n de Gb3 suprime la s&#237;ntesis de la SOD2&#44; que determina un aumento de ROS&#44; y a su vez una activaci&#243;n de las proteincinasas dependientes de AMPc &#40;AMPK&#41;&#44; ocasionando un da&#241;o mitocondrial que produce disfunci&#243;n endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; en la activaci&#243;n y disfunci&#243;n endotelial de la EF se ha implicado a la v&#237;a del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#46; Cl&#225;sicamente&#44; se ha postulado que la Gb3 circulante se deposita en las capas &#237;ntima y media de las arterias&#44; promoviendo la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas&#46; Esta proliferaci&#243;n facilita la producci&#243;n de angiotensina&#44; con la consiguiente producci&#243;n de ROS y disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de NO por parte de la NO sintetasa endotelial &#40;eNOS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Una hip&#243;tesis alternativa propone que es el dep&#243;sito de Gb3 el que produce una disminuci&#243;n de actividad de la eNOS&#44; con una menor producci&#243;n de NO y un aumento de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En este sentido&#44; cuando se produce un da&#241;o vascular por ROS&#44; se ha observado un aumento del riesgo de trombosis carot&#237;dea&#44; correlacion&#225;ndose con la edad y el dep&#243;sito de Gb3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Conjuntamente&#44; la sobrecarga de Gb3 tambi&#233;n se ha asociado con un aumento en la transcripci&#243;n de la mol&#233;cula de adhesi&#243;n intercelular 1 &#40;ICAM-1&#41;&#44; la VCAM-1 y la E-selectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Simult&#225;neamente&#44; as&#237; como las ROS desempe&#241;an un papel fundamental en la protecci&#243;n del endotelio vascular de las enfermedades vasculares&#46; De la misma manera&#44; los factores hiperpolarizados del endotelio protegen a las c&#233;lulas endoteliales de la lesi&#243;n&#44; mediante un mecanismo dependiente de los canales de potasio activados por calcio &#40;K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span>&#41; 3&#46;1 y 2&#46;3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Actualmente&#44; se ha demostrado c&#243;mo la Gb3 acumulada provoca una degradaci&#243;n de los canales K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span> 3&#46;1&#44; mediante un proceso dependiente de la clatrina&#44; que conduce a una menor vasodilataci&#243;n&#46; Asimismo&#44; se ha documentado que la recuperaci&#243;n de estos canales conlleva la normalizaci&#243;n de la disfunci&#243;n endotelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estado protrombo¿tico</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de la IL-1&#946;&#44; el TNF-&#945; y otras mol&#233;culas en los pacientes con EF favorece un estado protrombo¿tico&#44; aumentando el riesgo de eventos isqu&#233;micos&#46; Se ha podido constatar que distintas mol&#233;culas de adhesi&#243;n se encuentran elevadas en estos pacientes&#44; as&#237; como la expresi&#243;n de la integrina MAC-1 en monocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la elevaci&#243;n de la ICAM-1 y MAC-1 en los pacientes con EF es indicativa de un aumento en la interacci&#243;n del endotelio con las c&#233;lulas inflamatorias&#44; explicando la afectaci&#243;n vascular precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha constatado una elevaci&#243;n del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n de la trombomodulina&#44; que favorecen la acci&#243;n trombol&#237;tica del endotelio y el estado procoagulante existente en esta enfermedad a edades precoces de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En los pacientes con EF la prevalencia de accidente cerebrovascular es del 10-15&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Por ello&#44; en los pacientes con EF es especialmente importante la prevenci&#243;n primaria de eventos cardio y cerebrovasculares&#44; la supresi&#243;n de factores de riesgo modificables&#44; evitar posibles interacciones medicamentosas&#44; el inicio precoz del tratamiento de reemplazo enzim&#225;tico &#40;TES&#41;&#44; cuando est&#233; indicado&#44; o incluso el uso de inhibidores de enzima conversora de angiotensina y antiagregantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n cardiaca</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con EF la reserva del flujo cardiaco est&#225; gravemente disminuida&#46; Estos hallazgos se corresponden con un remodelado extenso de las arteriolas intramurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Cl&#225;sicamente se ha considerado que el dep&#243;sito de glucoesfingol&#237;pidos en el endotelio era la causa de las alteraciones vasculares en la EF&#44; pero no existe una relaci&#243;n directamente proporcional entre el da&#241;o vascular y la cantidad del dep&#243;sito de Gb3&#46; Por ello se ha propuesto que deben existir otros mecanismos implicados&#46; En este sentido&#44; se cree que el defecto enzim&#225;tico primario produce una cascada de eventos que provocan disfunci&#243;n endotelial y alteraci&#243;n del remodelado arterial&#44; provocando a medio y largo plazo fen&#243;menos oclusivos y trombosis de peque&#241;as y medianas arterias con el infarto correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">37-39</span></a>&#46; En la EF no solo las arterias son diferentes debido al da&#241;o endotelial&#44; sino que existe una hipertrofia acelerada en las arterias de mediano calibre&#44; con aumento del grosor &#237;ntima-media&#44; afect&#225;ndose la distensibilidad de las arterias debido a la hipertrofia de las c&#233;lulas musculares lisas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en las c&#233;lulas mioc&#225;rdicas el dep&#243;sito de Gb3&#44; la isquemia de la microcirculaci&#243;n y la alteraci&#243;n de la expresi&#243;n de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; promueven inflamaci&#243;n&#44; aumento del dep&#243;sito de la matriz extracelular y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha postulado que en la EF la disfunci&#243;n de la c&#233;lula mioc&#225;rdica y del tejido de excito-conducci&#243;n se produce por alteraci&#243;n en la producci&#243;n de NO&#46; Las isoformas constitutivas eNOS y nNOS producen peque&#241;as cantidades de NO&#44; que act&#250;a como regulador de la vasodilataci&#243;n&#46; Debido a la disminuci&#243;n del NO&#44; se produce la disfunci&#243;n endotelial&#44; que termina lesionando los miofilamentos y el DNA&#44; lo que favorece la apoptosis celular y conlleva inestabilidad el&#233;ctrica y alteraciones de la conducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En contraste&#44; iNOS permite que las c&#233;lulas liberen grandes cantidades de NO en respuesta a citocinas inflamatorias&#46; La actividad citot&#243;xica del NO por s&#237; misma es d&#233;bil&#44; pero es capaz de reaccionar con las ROS&#44; generando nitrotirosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Esta provoca una alteraci&#243;n estructural de los miofilamentos y de las proteincinasas&#44; alterando la contractilidad y distensibilidad a trav&#233;s de la fosforilaci&#243;n de estas enzimas&#46; El da&#241;o oxidativo en el DNA de los miocardiocitos se ha descrito en varias condiciones&#44; como la isquemia mioc&#225;rdica&#44; miocardiopat&#237;as e insuficiencia cardiaca&#44; causando efectos mutag&#233;nicos y muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; en los pacientes con EF se demostr&#243; como la apoptosis era 187 veces superior a los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en las mujeres con EF&#44; se ha podido observar que la detecci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de iNOS y nitrotirosina se limita a las &#225;reas afectadas del coraz&#243;n&#44; lo que indica el efecto directo de la Gb3 y sus metabolitos induciendo estr&#233;s oxidativo intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n renal</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n renal en la EF se caracteriza fundamentalmente por el da&#241;o precoz de los podocitos y la fibrosis producida en las c&#233;lulas epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;42</span></a>&#46; Los podocitos tapizan y participan en la permeabilidad de la membrana basal glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La lesi&#243;n de los podocitos puede observarse en ausencia de proteinuria en pacientes con EF durante la infancia y adolescencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;44-46</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de la patogenia de la glomeruloesclerosis en la EF es limitado&#46; En los podocitos&#44; el dep&#243;sito de Gb3 aumenta la expresi&#243;n de la citocina fibrog&#233;nica TGF-&#946;1&#44; lo que provoca un aumento de la s&#237;ntesis de la matriz extracelular &#40;fibronectina y col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La Gb3 promueve un estado inflamatorio similar al de la hiperglucemia&#46; A trav&#233;s de la v&#237;a del receptor CD74&#44; la Gb3 promueve la liberaci&#243;n de citocinas inflamatorias&#44; modulando de esta manera la funci&#243;n de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;47</span></a>&#46; Se acepta que el da&#241;o sobre los podocitos es el evento que desencadena la enfermedad renal cr&#243;nica con proteinuria y que la p&#233;rdida de los podocitos conduce a la glomeruloesclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; M&#225;s recientemente se ha reconocido que los podocitos son las c&#233;lulas que m&#225;s precozmente se cargan de glucol&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La p&#233;rdida de podocitos se observa ya en ni&#241;os con m&#237;nima albuminuria&#44; por lo que desempe&#241;ar&#237;a un papel fundamental en la progresi&#243;n de la nefropat&#237;a en la EF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los efectos directos de los glucol&#237;pidos en las c&#233;lulas tubulares&#44; la proteinuria por s&#237; misma podr&#237;a activar las c&#233;lulas tubulares e inducir una respuesta inflamatoria y fibrosis intersticial&#46; Por otra parte&#44; se ha demostrado que la familia de las prote&#237;nas Akt &#40;serina&#47;treonina cinasas&#41; inhibe la apoptosis de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; La p&#233;rdida de la Akt2 o la disminuci&#243;n de una de sus fosforilaciones pueden agravar la lesi&#243;n podocitaria&#44; propiciando la aparici&#243;n de proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los podocitos con d&#233;ficit de AGA muestran una marcada alteraci&#243;n de la prote&#237;na LC3-II que es un marcador de autofagia&#44; que se produce de forma basal y tras la inducci&#243;n por las Akt&#46; La cantidad de LC3-II se correlaciona con el n&#250;mero de autofagosomas&#44; lo que indica que se encuentra activada la autofagia de los podocitos en los pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En este sentido se ha identificado que la se&#241;al de mammalian target of rapamycin &#40;mTOR&#41; es un regulador cr&#237;tico de la autofagia&#44; suprimiendo la formaci&#243;n de las ves&#237;culas autof&#225;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Datos recientes tambi&#233;n han implicado la se&#241;al mTOR de los podocitos en la regulaci&#243;n de los autofagosomas y la regeneraci&#243;n de las ves&#237;culas de los autolisosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En pacientes con EF&#44; la alteraci&#243;n de la regulaci&#243;n de los podocitos puede afectar directamente a la estabilidad de la Akt y mTOR&#44; y la se&#241;al de autofagia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; De la misma manera&#44; tras la inducci&#243;n de la Atk&#44; mediante la se&#241;al de la IL-1&#946;&#44; los podocitos muestran una actividad disminuida de la v&#237;a Akt-mTOR&#44; que refuerza la tesis de que la autofagia est&#225; aumentada en los podocitos de los pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Gb3 puede activar las v&#237;as relacionadas con la inmunidad innata&#44; dependientes de toll-like receptor tipo 4 &#40;TLR4&#41; y cluster of differentiation 1d &#40;CD1d&#41;&#44; promoviendo las cascadas inflamatorias v&#237;a invariant natural killers T cells &#40;iNKTs&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la TLR4 aumenta la expresi&#243;n del TGF-&#946; en los podocitos&#44; conduciendo al remodelado de la matriz extracelular y la fibrosis glomerular&#44; que contribuye tambi&#233;n a la nefropat&#237;a de la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista estructural&#44; el primer evento renal que acontece en la EF es el borramiento de los pedicelos&#44; incluso en ausencia de proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;51</span></a>&#46; Por ello&#44; una biopsia renal servir&#237;a como marcador de afectaci&#243;n precoz con importantes implicaciones en cuanto a la indicaci&#243;n del TES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n del sistema nervioso</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las bases fisiopatol&#243;gicas de la lesi&#243;n neuronal son poco conocidas&#46; Se ha propuesto que el sistema nervioso perif&#233;rico acumula Gb3 tanto en las c&#233;lulas de Schwann como en los ganglios dorsales raqu&#237;deos&#44; afect&#225;ndose las peque&#241;as fibras A-delta y C&#44; y condicionando no solo el dolor neurop&#225;tico&#44; sino tambi&#233;n alteraciones auton&#243;micas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la afectaci&#243;n del sistema nervioso central&#44; se postula la existencia de un estado de &#171;angiopat&#237;a cerebral&#187; en el que los elementos &#237;ntimamente implicados son la disfunci&#243;n endotelial&#44; la hiperperfusi&#243;n cerebral y un estado protromb&#243;tico dependiente de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Biomarcadores en la enfermedad de Fabry</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un biomarcador ideal en la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; La proteinuria y la albuminuria pueden resultar de utilidad en la valoraci&#243;n de la nefropat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Tambi&#233;n la cistatina C y la fracci&#243;n amino-terminal del prop&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;NT-proBNP&#41; son &#250;tiles como biomarcadores de da&#241;o precoz renal en pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se ha corroborado la utilidad del NT-proBNP como predictor diagn&#243;stico y pron&#243;stico de enfermedad cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">58-60</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de las concentraciones de Gb3 en plasma y&#44; sobre todo&#44; en orina es diagn&#243;stica en la mayor&#237;a de los pacientes&#46; No obstante&#44; los valores pueden ser normales en algunas variantes de la enfermedad o en determinadas mutaciones del gen GLA&#46; Un derivado de la Gb3&#44; la globotriaosilesfingosina &#40;Lyso-Gb3&#41;&#44; tambi&#233;n puede ser de utilidad pron&#243;stica en mujeres hemicigotas&#44; o incluso para monitorizar la respuesta al TES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; La Lyso-Gb3 se encuentra m&#225;s elevada en el plasma de los pacientes varones y en pacientes con fenotipo cl&#225;sico respecto a los sujetos hemicigotos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; En mujeres&#44; tanto sintom&#225;ticas como asintom&#225;ticas&#44; la Lyso-Gb3 en plasma se encuentra elevada de manera proporcional a la actividad disminuida de la AGA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no existe una correlaci&#243;n entre la Lyso-Gb3 urinaria y el filtrado glomerular renal&#44; por lo que no puede ser considerada un marcador &#250;nico de la afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Se ha comprobado que los valores de Lyso-Gb3 en orina y plasma disminuyen en pacientes tras un a&#241;o de TES&#44; lo que se asocia en mujeres con una reducci&#243;n de la hipertrofia ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> y en ambos g&#233;neros con menor riesgo de desarrollar nuevas lesiones en la sustancia blanca del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros potenciales biomarcadores en la EF son la 3-nitrotirosina plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; la podocituria y la excreci&#243;n urinaria de CD80<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la fisiopatolog&#237;a de la EF engloba numerosas alteraciones moleculares que conllevan la lesi&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales y musculares de los vasos&#44; del cardiomiocito&#44; del sistema de excito-conducci&#243;n cardiaco&#44; y de la disfunci&#243;n podocitaria renal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El conocimiento sobre la fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n del sistema nervioso es muy limitado&#46; Se requieren estudios que permitan identificar biomarcadores fiables para el diagn&#243;stico y pron&#243;stico&#44; y nuevas dianas terap&#233;uticas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Torralba es consultor de Genzyme Corporation y Shire Company y ha participado como ponente en conferencias sobre enfermedades por dep&#243;sito lisosomal&#46; Ha recibido apoyo econ&#243;mico para trabajos de investigaci&#243;n de ambas compa&#241;&#237;as pero la preparaci&#243;n de este art&#237;culo ha sido llevada a cabo de forma independiente en su totalidad&#46;</p></span></span>"
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enero - febrero 2018 Fisiopatología de la enfermedad de Fabry
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Vol. 218. Núm. 1.
Páginas 22-28 (enero - febrero 2018)
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Vol. 218. Núm. 1.
Páginas 22-28 (enero - febrero 2018)
REVISIÓN
DOI: 10.1016/j.rce.2017.06.007
Fisiopatología de la enfermedad de Fabry
The pathophysiology of Fabry disease
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S. Olivera-Gonzáleza,
Autor para correspondencia
susana.olivera@yahoo.es

Autor para correspondencia.
, C. Josa-Laordenb, M.A. Torralba-Cabezaa
a Unidad de Enfermedades Minoritarias, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
b Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
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Resumen

La enfermedad de Fabry es una entidad lisosomal de expresión clínica sistémica, causada por el depósito tisular de globotriaosilceramida, debido a un déficit en su degradación. Como en la mayoría de las enfermedades lisosomales, la existencia de una mutación en un gen no explica las alteraciones fisiopatológicas que presentan los pacientes. Se realiza una revisión exhaustiva de los mecanismos patogénicos que acontecen en la enfermedad de Fabry.

Palabras clave:
Enfermedad de Fabry
Fisiopatología
Abstract

Fabry disease is a lysosomal condition with systemic clinical expression, caused by the tissue deposit of globotriaosylceramide, due to a deficit in its degradation. As with most lysosomal diseases, the presence of a mutation in a gene does not explain the pathophysiological disorders shown by patients. We conducted a comprehensive review of the pathogenic mechanisms that occur in Fabry disease.

Keywords:
Fabry disease
Pathophysiology

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