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1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; La EF es la segunda enfermedad m&#225;s frecuente por dep&#243;sito lisosomal despu&#233;s de la enfermedad de Gaucher&#46; Se estima una incidencia anual de 1&#47;40&#46;000 a 1&#47;117&#46;000 de reci&#233;n nacidos vivos varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; pero probablemente est&#233; subestimada por la existencia de casos no diagnosticados&#46; En Espa&#241;a se ha comunicado una prevalencia de 1&#47;400&#46;000 varones&#44; muy inferior a la de otros pa&#237;ses mediterr&#225;neos como Italia&#44; Francia o Portugal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Cuando se consideran tambi&#233;n variantes cl&#237;nicas de EF de aparici&#243;n tard&#237;a o afectaci&#243;n leve&#44; la prevalencia podr&#237;a ser de 1&#47;3&#46;000 personas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fabry y Anderson describieron de modo simult&#225;neo los primeros pacientes con angioqueratoma y afectaci&#243;n renal con albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Posteriormente&#44; en 1963 se identific&#243; la base hereditaria de la EF ligada al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las mujeres tambi&#233;n pueden presentarla con fenotipos incompletos o intermedios&#44; debido al fen&#243;meno de lionizaci&#243;n que consiste en la activaci&#243;n aleatoria del cromosoma X defectuoso durante la mitosis celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado m&#225;s de 599 mutaciones&#46; Las m&#225;s frecuentes se producen por un cambio de la pauta de lectura&#44; una sustituci&#243;n de un amino&#225;cido por otro o una alteraci&#243;n en el ayuste gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones est&#225;n restringidas a familias espec&#237;ficas&#44; sin existir una clara relaci&#243;n genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de otras enfermedades lisosomales&#44; la Gb3 se acumula en todas las c&#233;lulas del organismo&#44; fundamentalmente en el endotelio vascular y&#44; en menor medida&#44; en la neurona&#44; el miocito y el sistema de excito-conducci&#243;n cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Las manifestaciones m&#225;s frecuentes en la infancia y adolescencia son el dolor neurop&#225;tico&#44; hipohidrosis&#47;anhidrosis&#44; angioqueratomas&#44; cornea verticillata y microalbuminuria&#46; Posteriormente&#44; la afectaci&#243;n renal progresa y aparecen cardiopat&#237;a y enfermedad cerebrovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Disfunci&#243;n vascular</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunci&#243;n vascular es la principal alteraci&#243;n fisiopatol&#243;gica de la EF&#44; en cuya patogenia participan los siguientes factores&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> el ac&#250;mulo de Gb3&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> las alteraciones estructurales de las paredes de los vasos&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> el endotelio activado&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> la existencia de un estado protromb&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Dep&#243;sito de globotriaosilceramida</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El origen del acu¿mulo de Gb3 no ha sido suficientemente establecido&#46; En primer lugar&#44; se ha demostrado que este dep&#243;sito proviene de la s&#237;ntesis end&#243;gena y el consiguiente acu¿mulo lisosomal de la porci&#243;n terminal &#945;-galactosil contenida en los glucoesfingoli¿pidos&#44; as&#237; como de la autofagocitosis de las membranas celulares que contienen estos l&#237;pidos complejos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Este mecanismo es el m&#225;s importante de acu¿mulo en los sitios avasculares como la co¿rnea o las neuronas&#44; que presumiblemente estar&#237;an protegidas de los niveles circulantes aumentados de Gb3 por la barrera hematoencef&#225;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; la distribuci&#243;n de la Gb3 de forma exclusivamente celular&#44; sobre todo en el endotelio vascular y el mu¿sculo liso&#44; indica que existe una producci&#243;n intracelular en &#237;ntima relaci&#243;n con la endocitosis o difusi&#243;n de la Gb3 desde la circulaci&#243;n al interior de la c&#233;lula&#44; donde la concentraci&#243;n es 3 a 10 veces mayor que en individuos no afectados por la EF&#46; La Gb3 circulante es transportada en las lipoprote&#237;nas LDL y HDL&#44; en una proporci&#243;n del 60 y el 30&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El hecho de que el depo¿sito de Gb3 es muy escaso en los hepatocitos &#40;en contraste con la acumulaci&#243;n en las c&#233;lulas de Kupffer&#41; apoya la teor&#237;a de que la Gb3 sintetizada en los hepatocitos se asocia y secreta con las lipoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este complejo liberado a la circulaci&#243;n se une a la membrana del endotelio vascular y las c&#233;lulas musculares lisas&#44; que poseen receptores de alta afinidad para las lipoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este mecanismo tambi&#233;n tendr&#237;a que ver en menor grado con la difusi&#243;n o endocitosis no absortiva de globo¿sido o Gb3 del plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que los lisosomas en todas las c&#233;lulas son deficientes en la actividad de la AGA&#44; los glucoesfingoli¿pidos acumulados en forma de cuerpos multivesiculares&#44; o en estadios m&#225;s avanzados como masas intracitoplasm&#225;sticas libres&#44; producen la disfunci&#243;n o degeneraci&#243;n celular2&#46; Por &#250;ltimo&#44; se sabe que los glucoesfingoli¿pidos tambi&#233;n son sintetizados en la m&#233;dula &#243;sea&#44; donde se transforman incorporados en las membranas de los elementos formes sangu&#237;neos&#46; As&#237;&#44; los globo¿sidos &#40;l&#237;pidos complejos de la familia de los glucoesfingol&#237;pidos&#41; de la membrana de los eritrocitos envejecidos son liberados a la circulaci&#243;n y catabolizados en el bazo produciendo Gb3&#46; Por consiguiente&#44; el recambio de los eritrocitos y otras c&#233;lulas hem&#225;ticas senescentes contribuye al aumento de glucoesfingoli¿pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En definitiva&#44; la cantidad total de glucoesfingoli¿pidos acumulados en un tejido depende del tiempo&#44; la tasa de acumulaci&#243;n de los tipos intracelular y circulatorio&#44; la posibilidad de excreci&#243;n y la presencia o ausencia de actividad AGA residual&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Alteraciones estructurales vasculares</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EF se producen alteraciones de la pared vascular que conllevan la formaci&#243;n de microaneurismas en los vasos de la retina y la conjuntiva&#44; as&#237; como telangiectasias y angioqueratomas en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se modifica el control de la actividad vasomotora&#44; debido a la propia lesi&#243;n vascular y al dep&#243;sito de Gb3 en los ganglios auton&#243;micos y las vainas de mielina&#46; Inicialmente existe una limitaci&#243;n para la vasoconstricci&#243;n&#44; y en fases m&#225;s avanzadas para la vasodilataci&#243;n&#44; que explica la intolerancia de estos pacientes a las variaciones en la temperatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Endotelio activado</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende con este t&#233;rmino la expresi&#243;n y la liberaci&#243;n de mol&#233;culas proinflamatorias por las c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha demostrado que la exposici&#243;n de los leucocitos circulantes y las c&#233;lulas endoteliales a las prote&#237;nas LDL y los glucoesfingoli¿pidos produce un aumento en la expresi&#243;n de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n de los leucocitos y de la integrina MAC-1 &#40;ligando de una mol&#233;cula de adhesi&#243;n leucocitaria&#41;&#44; que conlleva un aumento de la interacci&#243;n de los leucocitos con el endotelio&#46; Esto promueve la activaci&#243;n&#44; la producci&#243;n y la liberaci&#243;n de otras mol&#233;culas proinflamatorias como la interleucina 1 beta &#40;IL-1&#946;&#41; y el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Un aumento de la interacci&#243;n de los leucocitos con el endotelio es responsable en parte de la activaci&#243;n del mismo&#44; mediante la adhesi&#243;n de estas c&#233;lulas a trav&#233;s de mol&#233;culas como la integrina MAC-1&#46; Asimismo&#44; la mol&#233;cula VCAM-1 e interviene en la adhesi&#243;n a la pared endotelial&#44; condicionando la activaci&#243;n de la NADPH-oxidasa en la membrana de las c&#233;lulas endoteliales&#46; La VCAM-1 tambi&#233;n activa las metaloproteinasas de la matriz que&#44; a su vez&#44; degradan la matriz extracelular&#44; permitiendo la migraci&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales&#44; fen&#243;meno conocido como &#171;endotelio activado&#187;&#44; y aumentando la permeabilidad capilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24-26</span></a>&#46; Independientemente de lo expuesto&#44; la activaci&#243;n de la NADPH-oxidasa induce la s&#237;ntesis de especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41;&#44; que perpet&#250;an la interacci&#243;n de los linfocitos con las c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se ha confirmado que la super&#243;xido dismutasa tipo 2 &#40;SOD2&#41;&#44; un antioxidante mitocondrial&#44; se expresa menos en los pacientes con EF&#46; En este sentido&#44; el exceso en la acumulaci&#243;n de Gb3 suprime la s&#237;ntesis de la SOD2&#44; que determina un aumento de ROS&#44; y a su vez una activaci&#243;n de las proteincinasas dependientes de AMPc &#40;AMPK&#41;&#44; ocasionando un da&#241;o mitocondrial que produce disfunci&#243;n endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; en la activaci&#243;n y disfunci&#243;n endotelial de la EF se ha implicado a la v&#237;a del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#46; Cl&#225;sicamente&#44; se ha postulado que la Gb3 circulante se deposita en las capas &#237;ntima y media de las arterias&#44; promoviendo la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas&#46; Esta proliferaci&#243;n facilita la producci&#243;n de angiotensina&#44; con la consiguiente producci&#243;n de ROS y disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de NO por parte de la NO sintetasa endotelial &#40;eNOS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Una hip&#243;tesis alternativa propone que es el dep&#243;sito de Gb3 el que produce una disminuci&#243;n de actividad de la eNOS&#44; con una menor producci&#243;n de NO y un aumento de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En este sentido&#44; cuando se produce un da&#241;o vascular por ROS&#44; se ha observado un aumento del riesgo de trombosis carot&#237;dea&#44; correlacion&#225;ndose con la edad y el dep&#243;sito de Gb3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Conjuntamente&#44; la sobrecarga de Gb3 tambi&#233;n se ha asociado con un aumento en la transcripci&#243;n de la mol&#233;cula de adhesi&#243;n intercelular 1 &#40;ICAM-1&#41;&#44; la VCAM-1 y la E-selectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Simult&#225;neamente&#44; as&#237; como las ROS desempe&#241;an un papel fundamental en la protecci&#243;n del endotelio vascular de las enfermedades vasculares&#46; De la misma manera&#44; los factores hiperpolarizados del endotelio protegen a las c&#233;lulas endoteliales de la lesi&#243;n&#44; mediante un mecanismo dependiente de los canales de potasio activados por calcio &#40;K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span>&#41; 3&#46;1 y 2&#46;3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Actualmente&#44; se ha demostrado c&#243;mo la Gb3 acumulada provoca una degradaci&#243;n de los canales K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span> 3&#46;1&#44; mediante un proceso dependiente de la clatrina&#44; que conduce a una menor vasodilataci&#243;n&#46; Asimismo&#44; se ha documentado que la recuperaci&#243;n de estos canales conlleva la normalizaci&#243;n de la disfunci&#243;n endotelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estado protrombo¿tico</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de la IL-1&#946;&#44; el TNF-&#945; y otras mol&#233;culas en los pacientes con EF favorece un estado protrombo¿tico&#44; aumentando el riesgo de eventos isqu&#233;micos&#46; Se ha podido constatar que distintas mol&#233;culas de adhesi&#243;n se encuentran elevadas en estos pacientes&#44; as&#237; como la expresi&#243;n de la integrina MAC-1 en monocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la elevaci&#243;n de la ICAM-1 y MAC-1 en los pacientes con EF es indicativa de un aumento en la interacci&#243;n del endotelio con las c&#233;lulas inflamatorias&#44; explicando la afectaci&#243;n vascular precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha constatado una elevaci&#243;n del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n de la trombomodulina&#44; que favorecen la acci&#243;n trombol&#237;tica del endotelio y el estado procoagulante existente en esta enfermedad a edades precoces de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En los pacientes con EF la prevalencia de accidente cerebrovascular es del 10-15&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Por ello&#44; en los pacientes con EF es especialmente importante la prevenci&#243;n primaria de eventos cardio y cerebrovasculares&#44; la supresi&#243;n de factores de riesgo modificables&#44; evitar posibles interacciones medicamentosas&#44; el inicio precoz del tratamiento de reemplazo enzim&#225;tico &#40;TES&#41;&#44; cuando est&#233; indicado&#44; o incluso el uso de inhibidores de enzima conversora de angiotensina y antiagregantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n cardiaca</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con EF la reserva del flujo cardiaco est&#225; gravemente disminuida&#46; Estos hallazgos se corresponden con un remodelado extenso de las arteriolas intramurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Cl&#225;sicamente se ha considerado que el dep&#243;sito de glucoesfingol&#237;pidos en el endotelio era la causa de las alteraciones vasculares en la EF&#44; pero no existe una relaci&#243;n directamente proporcional entre el da&#241;o vascular y la cantidad del dep&#243;sito de Gb3&#46; Por ello se ha propuesto que deben existir otros mecanismos implicados&#46; En este sentido&#44; se cree que el defecto enzim&#225;tico primario produce una cascada de eventos que provocan disfunci&#243;n endotelial y alteraci&#243;n del remodelado arterial&#44; provocando a medio y largo plazo fen&#243;menos oclusivos y trombosis de peque&#241;as y medianas arterias con el infarto correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">37-39</span></a>&#46; En la EF no solo las arterias son diferentes debido al da&#241;o endotelial&#44; sino que existe una hipertrofia acelerada en las arterias de mediano calibre&#44; con aumento del grosor &#237;ntima-media&#44; afect&#225;ndose la distensibilidad de las arterias debido a la hipertrofia de las c&#233;lulas musculares lisas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en las c&#233;lulas mioc&#225;rdicas el dep&#243;sito de Gb3&#44; la isquemia de la microcirculaci&#243;n y la alteraci&#243;n de la expresi&#243;n de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; promueven inflamaci&#243;n&#44; aumento del dep&#243;sito de la matriz extracelular y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha postulado que en la EF la disfunci&#243;n de la c&#233;lula mioc&#225;rdica y del tejido de excito-conducci&#243;n se produce por alteraci&#243;n en la producci&#243;n de NO&#46; Las isoformas constitutivas eNOS y nNOS producen peque&#241;as cantidades de NO&#44; que act&#250;a como regulador de la vasodilataci&#243;n&#46; Debido a la disminuci&#243;n del NO&#44; se produce la disfunci&#243;n endotelial&#44; que termina lesionando los miofilamentos y el DNA&#44; lo que favorece la apoptosis celular y conlleva inestabilidad el&#233;ctrica y alteraciones de la conducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En contraste&#44; iNOS permite que las c&#233;lulas liberen grandes cantidades de NO en respuesta a citocinas inflamatorias&#46; La actividad citot&#243;xica del NO por s&#237; misma es d&#233;bil&#44; pero es capaz de reaccionar con las ROS&#44; generando nitrotirosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Esta provoca una alteraci&#243;n estructural de los miofilamentos y de las proteincinasas&#44; alterando la contractilidad y distensibilidad a trav&#233;s de la fosforilaci&#243;n de estas enzimas&#46; El da&#241;o oxidativo en el DNA de los miocardiocitos se ha descrito en varias condiciones&#44; como la isquemia mioc&#225;rdica&#44; miocardiopat&#237;as e insuficiencia cardiaca&#44; causando efectos mutag&#233;nicos y muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; en los pacientes con EF se demostr&#243; como la apoptosis era 187 veces superior a los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en las mujeres con EF&#44; se ha podido observar que la detecci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de iNOS y nitrotirosina se limita a las &#225;reas afectadas del coraz&#243;n&#44; lo que indica el efecto directo de la Gb3 y sus metabolitos induciendo estr&#233;s oxidativo intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n renal</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n renal en la EF se caracteriza fundamentalmente por el da&#241;o precoz de los podocitos y la fibrosis producida en las c&#233;lulas epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;42</span></a>&#46; Los podocitos tapizan y participan en la permeabilidad de la membrana basal glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La lesi&#243;n de los podocitos puede observarse en ausencia de proteinuria en pacientes con EF durante la infancia y adolescencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;44-46</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de la patogenia de la glomeruloesclerosis en la EF es limitado&#46; En los podocitos&#44; el dep&#243;sito de Gb3 aumenta la expresi&#243;n de la citocina fibrog&#233;nica TGF-&#946;1&#44; lo que provoca un aumento de la s&#237;ntesis de la matriz extracelular &#40;fibronectina y col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La Gb3 promueve un estado inflamatorio similar al de la hiperglucemia&#46; A trav&#233;s de la v&#237;a del receptor CD74&#44; la Gb3 promueve la liberaci&#243;n de citocinas inflamatorias&#44; modulando de esta manera la funci&#243;n de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;47</span></a>&#46; Se acepta que el da&#241;o sobre los podocitos es el evento que desencadena la enfermedad renal cr&#243;nica con proteinuria y que la p&#233;rdida de los podocitos conduce a la glomeruloesclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; M&#225;s recientemente se ha reconocido que los podocitos son las c&#233;lulas que m&#225;s precozmente se cargan de glucol&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La p&#233;rdida de podocitos se observa ya en ni&#241;os con m&#237;nima albuminuria&#44; por lo que desempe&#241;ar&#237;a un papel fundamental en la progresi&#243;n de la nefropat&#237;a en la EF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los efectos directos de los glucol&#237;pidos en las c&#233;lulas tubulares&#44; la proteinuria por s&#237; misma podr&#237;a activar las c&#233;lulas tubulares e inducir una respuesta inflamatoria y fibrosis intersticial&#46; Por otra parte&#44; se ha demostrado que la familia de las prote&#237;nas Akt &#40;serina&#47;treonina cinasas&#41; inhibe la apoptosis de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; La p&#233;rdida de la Akt2 o la disminuci&#243;n de una de sus fosforilaciones pueden agravar la lesi&#243;n podocitaria&#44; propiciando la aparici&#243;n de proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los podocitos con d&#233;ficit de AGA muestran una marcada alteraci&#243;n de la prote&#237;na LC3-II que es un marcador de autofagia&#44; que se produce de forma basal y tras la inducci&#243;n por las Akt&#46; La cantidad de LC3-II se correlaciona con el n&#250;mero de autofagosomas&#44; lo que indica que se encuentra activada la autofagia de los podocitos en los pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En este sentido se ha identificado que la se&#241;al de mammalian target of rapamycin &#40;mTOR&#41; es un regulador cr&#237;tico de la autofagia&#44; suprimiendo la formaci&#243;n de las ves&#237;culas autof&#225;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Datos recientes tambi&#233;n han implicado la se&#241;al mTOR de los podocitos en la regulaci&#243;n de los autofagosomas y la regeneraci&#243;n de las ves&#237;culas de los autolisosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En pacientes con EF&#44; la alteraci&#243;n de la regulaci&#243;n de los podocitos puede afectar directamente a la estabilidad de la Akt y mTOR&#44; y la se&#241;al de autofagia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; De la misma manera&#44; tras la inducci&#243;n de la Atk&#44; mediante la se&#241;al de la IL-1&#946;&#44; los podocitos muestran una actividad disminuida de la v&#237;a Akt-mTOR&#44; que refuerza la tesis de que la autofagia est&#225; aumentada en los podocitos de los pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Gb3 puede activar las v&#237;as relacionadas con la inmunidad innata&#44; dependientes de toll-like receptor tipo 4 &#40;TLR4&#41; y cluster of differentiation 1d &#40;CD1d&#41;&#44; promoviendo las cascadas inflamatorias v&#237;a invariant natural killers T cells &#40;iNKTs&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la TLR4 aumenta la expresi&#243;n del TGF-&#946; en los podocitos&#44; conduciendo al remodelado de la matriz extracelular y la fibrosis glomerular&#44; que contribuye tambi&#233;n a la nefropat&#237;a de la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista estructural&#44; el primer evento renal que acontece en la EF es el borramiento de los pedicelos&#44; incluso en ausencia de proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;51</span></a>&#46; Por ello&#44; una biopsia renal servir&#237;a como marcador de afectaci&#243;n precoz con importantes implicaciones en cuanto a la indicaci&#243;n del TES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n del sistema nervioso</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las bases fisiopatol&#243;gicas de la lesi&#243;n neuronal son poco conocidas&#46; Se ha propuesto que el sistema nervioso perif&#233;rico acumula Gb3 tanto en las c&#233;lulas de Schwann como en los ganglios dorsales raqu&#237;deos&#44; afect&#225;ndose las peque&#241;as fibras A-delta y C&#44; y condicionando no solo el dolor neurop&#225;tico&#44; sino tambi&#233;n alteraciones auton&#243;micas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la afectaci&#243;n del sistema nervioso central&#44; se postula la existencia de un estado de &#171;angiopat&#237;a cerebral&#187; en el que los elementos &#237;ntimamente implicados son la disfunci&#243;n endotelial&#44; la hiperperfusi&#243;n cerebral y un estado protromb&#243;tico dependiente de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Biomarcadores en la enfermedad de Fabry</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un biomarcador ideal en la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; La proteinuria y la albuminuria pueden resultar de utilidad en la valoraci&#243;n de la nefropat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Tambi&#233;n la cistatina C y la fracci&#243;n amino-terminal del prop&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;NT-proBNP&#41; son &#250;tiles como biomarcadores de da&#241;o precoz renal en pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se ha corroborado la utilidad del NT-proBNP como predictor diagn&#243;stico y pron&#243;stico de enfermedad cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">58-60</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de las concentraciones de Gb3 en plasma y&#44; sobre todo&#44; en orina es diagn&#243;stica en la mayor&#237;a de los pacientes&#46; No obstante&#44; los valores pueden ser normales en algunas variantes de la enfermedad o en determinadas mutaciones del gen GLA&#46; Un derivado de la Gb3&#44; la globotriaosilesfingosina &#40;Lyso-Gb3&#41;&#44; tambi&#233;n puede ser de utilidad pron&#243;stica en mujeres hemicigotas&#44; o incluso para monitorizar la respuesta al TES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; La Lyso-Gb3 se encuentra m&#225;s elevada en el plasma de los pacientes varones y en pacientes con fenotipo cl&#225;sico respecto a los sujetos hemicigotos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; En mujeres&#44; tanto sintom&#225;ticas como asintom&#225;ticas&#44; la Lyso-Gb3 en plasma se encuentra elevada de manera proporcional a la actividad disminuida de la AGA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no existe una correlaci&#243;n entre la Lyso-Gb3 urinaria y el filtrado glomerular renal&#44; por lo que no puede ser considerada un marcador &#250;nico de la afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Se ha comprobado que los valores de Lyso-Gb3 en orina y plasma disminuyen en pacientes tras un a&#241;o de TES&#44; lo que se asocia en mujeres con una reducci&#243;n de la hipertrofia ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> y en ambos g&#233;neros con menor riesgo de desarrollar nuevas lesiones en la sustancia blanca del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros potenciales biomarcadores en la EF son la 3-nitrotirosina plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; la podocituria y la excreci&#243;n urinaria de CD80<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la fisiopatolog&#237;a de la EF engloba numerosas alteraciones moleculares que conllevan la lesi&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales y musculares de los vasos&#44; del cardiomiocito&#44; del sistema de excito-conducci&#243;n cardiaco&#44; y de la disfunci&#243;n podocitaria renal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El conocimiento sobre la fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n del sistema nervioso es muy limitado&#46; Se requieren estudios que permitan identificar biomarcadores fiables para el diagn&#243;stico y pron&#243;stico&#44; y nuevas dianas terap&#233;uticas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Torralba es consultor de Genzyme Corporation y Shire Company y ha participado como ponente en conferencias sobre enfermedades por dep&#243;sito lisosomal&#46; Ha recibido apoyo econ&#243;mico para trabajos de investigaci&#243;n de ambas compa&#241;&#237;as pero la preparaci&#243;n de este art&#237;culo ha sido llevada a cabo de forma independiente en su totalidad&#46;</p></span></span>"
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REVISIÓN
Fisiopatología de la enfermedad de Fabry
The pathophysiology of Fabry disease
S. Olivera-Gonzáleza,
Autor para correspondencia
susana.olivera@yahoo.es

Autor para correspondencia.
, C. Josa-Laordenb, M.A. Torralba-Cabezaa
a Unidad de Enfermedades Minoritarias, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
b Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
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1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; La EF es la segunda enfermedad m&#225;s frecuente por dep&#243;sito lisosomal despu&#233;s de la enfermedad de Gaucher&#46; Se estima una incidencia anual de 1&#47;40&#46;000 a 1&#47;117&#46;000 de reci&#233;n nacidos vivos varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; pero probablemente est&#233; subestimada por la existencia de casos no diagnosticados&#46; En Espa&#241;a se ha comunicado una prevalencia de 1&#47;400&#46;000 varones&#44; muy inferior a la de otros pa&#237;ses mediterr&#225;neos como Italia&#44; Francia o Portugal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Cuando se consideran tambi&#233;n variantes cl&#237;nicas de EF de aparici&#243;n tard&#237;a o afectaci&#243;n leve&#44; la prevalencia podr&#237;a ser de 1&#47;3&#46;000 personas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fabry y Anderson describieron de modo simult&#225;neo los primeros pacientes con angioqueratoma y afectaci&#243;n renal con albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Posteriormente&#44; en 1963 se identific&#243; la base hereditaria de la EF ligada al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; las mujeres tambi&#233;n pueden presentarla con fenotipos incompletos o intermedios&#44; debido al fen&#243;meno de lionizaci&#243;n que consiste en la activaci&#243;n aleatoria del cromosoma X defectuoso durante la mitosis celular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado m&#225;s de 599 mutaciones&#46; Las m&#225;s frecuentes se producen por un cambio de la pauta de lectura&#44; una sustituci&#243;n de un amino&#225;cido por otro o una alteraci&#243;n en el ayuste gen&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; La mayor&#237;a de las mutaciones est&#225;n restringidas a familias espec&#237;ficas&#44; sin existir una clara relaci&#243;n genotipo-fenotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia de otras enfermedades lisosomales&#44; la Gb3 se acumula en todas las c&#233;lulas del organismo&#44; fundamentalmente en el endotelio vascular y&#44; en menor medida&#44; en la neurona&#44; el miocito y el sistema de excito-conducci&#243;n cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Las manifestaciones m&#225;s frecuentes en la infancia y adolescencia son el dolor neurop&#225;tico&#44; hipohidrosis&#47;anhidrosis&#44; angioqueratomas&#44; cornea verticillata y microalbuminuria&#46; Posteriormente&#44; la afectaci&#243;n renal progresa y aparecen cardiopat&#237;a y enfermedad cerebrovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Disfunci&#243;n vascular</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunci&#243;n vascular es la principal alteraci&#243;n fisiopatol&#243;gica de la EF&#44; en cuya patogenia participan los siguientes factores&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> el ac&#250;mulo de Gb3&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> las alteraciones estructurales de las paredes de los vasos&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> el endotelio activado&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> la existencia de un estado protromb&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Dep&#243;sito de globotriaosilceramida</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El origen del acu¿mulo de Gb3 no ha sido suficientemente establecido&#46; En primer lugar&#44; se ha demostrado que este dep&#243;sito proviene de la s&#237;ntesis end&#243;gena y el consiguiente acu¿mulo lisosomal de la porci&#243;n terminal &#945;-galactosil contenida en los glucoesfingoli¿pidos&#44; as&#237; como de la autofagocitosis de las membranas celulares que contienen estos l&#237;pidos complejos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Este mecanismo es el m&#225;s importante de acu¿mulo en los sitios avasculares como la co¿rnea o las neuronas&#44; que presumiblemente estar&#237;an protegidas de los niveles circulantes aumentados de Gb3 por la barrera hematoencef&#225;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar&#44; la distribuci&#243;n de la Gb3 de forma exclusivamente celular&#44; sobre todo en el endotelio vascular y el mu¿sculo liso&#44; indica que existe una producci&#243;n intracelular en &#237;ntima relaci&#243;n con la endocitosis o difusi&#243;n de la Gb3 desde la circulaci&#243;n al interior de la c&#233;lula&#44; donde la concentraci&#243;n es 3 a 10 veces mayor que en individuos no afectados por la EF&#46; La Gb3 circulante es transportada en las lipoprote&#237;nas LDL y HDL&#44; en una proporci&#243;n del 60 y el 30&#37;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El hecho de que el depo¿sito de Gb3 es muy escaso en los hepatocitos &#40;en contraste con la acumulaci&#243;n en las c&#233;lulas de Kupffer&#41; apoya la teor&#237;a de que la Gb3 sintetizada en los hepatocitos se asocia y secreta con las lipoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este complejo liberado a la circulaci&#243;n se une a la membrana del endotelio vascular y las c&#233;lulas musculares lisas&#44; que poseen receptores de alta afinidad para las lipoprote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Este mecanismo tambi&#233;n tendr&#237;a que ver en menor grado con la difusi&#243;n o endocitosis no absortiva de globo¿sido o Gb3 del plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que los lisosomas en todas las c&#233;lulas son deficientes en la actividad de la AGA&#44; los glucoesfingoli¿pidos acumulados en forma de cuerpos multivesiculares&#44; o en estadios m&#225;s avanzados como masas intracitoplasm&#225;sticas libres&#44; producen la disfunci&#243;n o degeneraci&#243;n celular2&#46; Por &#250;ltimo&#44; se sabe que los glucoesfingoli¿pidos tambi&#233;n son sintetizados en la m&#233;dula &#243;sea&#44; donde se transforman incorporados en las membranas de los elementos formes sangu&#237;neos&#46; As&#237;&#44; los globo¿sidos &#40;l&#237;pidos complejos de la familia de los glucoesfingol&#237;pidos&#41; de la membrana de los eritrocitos envejecidos son liberados a la circulaci&#243;n y catabolizados en el bazo produciendo Gb3&#46; Por consiguiente&#44; el recambio de los eritrocitos y otras c&#233;lulas hem&#225;ticas senescentes contribuye al aumento de glucoesfingoli¿pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En definitiva&#44; la cantidad total de glucoesfingoli¿pidos acumulados en un tejido depende del tiempo&#44; la tasa de acumulaci&#243;n de los tipos intracelular y circulatorio&#44; la posibilidad de excreci&#243;n y la presencia o ausencia de actividad AGA residual&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Alteraciones estructurales vasculares</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EF se producen alteraciones de la pared vascular que conllevan la formaci&#243;n de microaneurismas en los vasos de la retina y la conjuntiva&#44; as&#237; como telangiectasias y angioqueratomas en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se modifica el control de la actividad vasomotora&#44; debido a la propia lesi&#243;n vascular y al dep&#243;sito de Gb3 en los ganglios auton&#243;micos y las vainas de mielina&#46; Inicialmente existe una limitaci&#243;n para la vasoconstricci&#243;n&#44; y en fases m&#225;s avanzadas para la vasodilataci&#243;n&#44; que explica la intolerancia de estos pacientes a las variaciones en la temperatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Endotelio activado</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende con este t&#233;rmino la expresi&#243;n y la liberaci&#243;n de mol&#233;culas proinflamatorias por las c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha demostrado que la exposici&#243;n de los leucocitos circulantes y las c&#233;lulas endoteliales a las prote&#237;nas LDL y los glucoesfingoli¿pidos produce un aumento en la expresi&#243;n de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n de los leucocitos y de la integrina MAC-1 &#40;ligando de una mol&#233;cula de adhesi&#243;n leucocitaria&#41;&#44; que conlleva un aumento de la interacci&#243;n de los leucocitos con el endotelio&#46; Esto promueve la activaci&#243;n&#44; la producci&#243;n y la liberaci&#243;n de otras mol&#233;culas proinflamatorias como la interleucina 1 beta &#40;IL-1&#946;&#41; y el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Un aumento de la interacci&#243;n de los leucocitos con el endotelio es responsable en parte de la activaci&#243;n del mismo&#44; mediante la adhesi&#243;n de estas c&#233;lulas a trav&#233;s de mol&#233;culas como la integrina MAC-1&#46; Asimismo&#44; la mol&#233;cula VCAM-1 e interviene en la adhesi&#243;n a la pared endotelial&#44; condicionando la activaci&#243;n de la NADPH-oxidasa en la membrana de las c&#233;lulas endoteliales&#46; La VCAM-1 tambi&#233;n activa las metaloproteinasas de la matriz que&#44; a su vez&#44; degradan la matriz extracelular&#44; permitiendo la migraci&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales&#44; fen&#243;meno conocido como &#171;endotelio activado&#187;&#44; y aumentando la permeabilidad capilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;24-26</span></a>&#46; Independientemente de lo expuesto&#44; la activaci&#243;n de la NADPH-oxidasa induce la s&#237;ntesis de especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ROS&#41;&#44; que perpet&#250;an la interacci&#243;n de los linfocitos con las c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se ha confirmado que la super&#243;xido dismutasa tipo 2 &#40;SOD2&#41;&#44; un antioxidante mitocondrial&#44; se expresa menos en los pacientes con EF&#46; En este sentido&#44; el exceso en la acumulaci&#243;n de Gb3 suprime la s&#237;ntesis de la SOD2&#44; que determina un aumento de ROS&#44; y a su vez una activaci&#243;n de las proteincinasas dependientes de AMPc &#40;AMPK&#41;&#44; ocasionando un da&#241;o mitocondrial que produce disfunci&#243;n endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo&#44; en la activaci&#243;n y disfunci&#243;n endotelial de la EF se ha implicado a la v&#237;a del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#46; Cl&#225;sicamente&#44; se ha postulado que la Gb3 circulante se deposita en las capas &#237;ntima y media de las arterias&#44; promoviendo la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas&#46; Esta proliferaci&#243;n facilita la producci&#243;n de angiotensina&#44; con la consiguiente producci&#243;n de ROS y disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de NO por parte de la NO sintetasa endotelial &#40;eNOS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Una hip&#243;tesis alternativa propone que es el dep&#243;sito de Gb3 el que produce una disminuci&#243;n de actividad de la eNOS&#44; con una menor producci&#243;n de NO y un aumento de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En este sentido&#44; cuando se produce un da&#241;o vascular por ROS&#44; se ha observado un aumento del riesgo de trombosis carot&#237;dea&#44; correlacion&#225;ndose con la edad y el dep&#243;sito de Gb3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Conjuntamente&#44; la sobrecarga de Gb3 tambi&#233;n se ha asociado con un aumento en la transcripci&#243;n de la mol&#233;cula de adhesi&#243;n intercelular 1 &#40;ICAM-1&#41;&#44; la VCAM-1 y la E-selectina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Simult&#225;neamente&#44; as&#237; como las ROS desempe&#241;an un papel fundamental en la protecci&#243;n del endotelio vascular de las enfermedades vasculares&#46; De la misma manera&#44; los factores hiperpolarizados del endotelio protegen a las c&#233;lulas endoteliales de la lesi&#243;n&#44; mediante un mecanismo dependiente de los canales de potasio activados por calcio &#40;K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span>&#41; 3&#46;1 y 2&#46;3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; Actualmente&#44; se ha demostrado c&#243;mo la Gb3 acumulada provoca una degradaci&#243;n de los canales K<span class="elsevierStyleInf">Ca</span> 3&#46;1&#44; mediante un proceso dependiente de la clatrina&#44; que conduce a una menor vasodilataci&#243;n&#46; Asimismo&#44; se ha documentado que la recuperaci&#243;n de estos canales conlleva la normalizaci&#243;n de la disfunci&#243;n endotelial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Estado protrombo¿tico</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de la IL-1&#946;&#44; el TNF-&#945; y otras mol&#233;culas en los pacientes con EF favorece un estado protrombo¿tico&#44; aumentando el riesgo de eventos isqu&#233;micos&#46; Se ha podido constatar que distintas mol&#233;culas de adhesi&#243;n se encuentran elevadas en estos pacientes&#44; as&#237; como la expresi&#243;n de la integrina MAC-1 en monocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la elevaci&#243;n de la ICAM-1 y MAC-1 en los pacientes con EF es indicativa de un aumento en la interacci&#243;n del endotelio con las c&#233;lulas inflamatorias&#44; explicando la afectaci&#243;n vascular precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por otra parte&#44; se ha constatado una elevaci&#243;n del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno&#44; as&#237; como una disminuci&#243;n de la trombomodulina&#44; que favorecen la acci&#243;n trombol&#237;tica del endotelio y el estado procoagulante existente en esta enfermedad a edades precoces de la vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En los pacientes con EF la prevalencia de accidente cerebrovascular es del 10-15&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46; Por ello&#44; en los pacientes con EF es especialmente importante la prevenci&#243;n primaria de eventos cardio y cerebrovasculares&#44; la supresi&#243;n de factores de riesgo modificables&#44; evitar posibles interacciones medicamentosas&#44; el inicio precoz del tratamiento de reemplazo enzim&#225;tico &#40;TES&#41;&#44; cuando est&#233; indicado&#44; o incluso el uso de inhibidores de enzima conversora de angiotensina y antiagregantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n cardiaca</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con EF la reserva del flujo cardiaco est&#225; gravemente disminuida&#46; Estos hallazgos se corresponden con un remodelado extenso de las arteriolas intramurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Cl&#225;sicamente se ha considerado que el dep&#243;sito de glucoesfingol&#237;pidos en el endotelio era la causa de las alteraciones vasculares en la EF&#44; pero no existe una relaci&#243;n directamente proporcional entre el da&#241;o vascular y la cantidad del dep&#243;sito de Gb3&#46; Por ello se ha propuesto que deben existir otros mecanismos implicados&#46; En este sentido&#44; se cree que el defecto enzim&#225;tico primario produce una cascada de eventos que provocan disfunci&#243;n endotelial y alteraci&#243;n del remodelado arterial&#44; provocando a medio y largo plazo fen&#243;menos oclusivos y trombosis de peque&#241;as y medianas arterias con el infarto correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">37-39</span></a>&#46; En la EF no solo las arterias son diferentes debido al da&#241;o endotelial&#44; sino que existe una hipertrofia acelerada en las arterias de mediano calibre&#44; con aumento del grosor &#237;ntima-media&#44; afect&#225;ndose la distensibilidad de las arterias debido a la hipertrofia de las c&#233;lulas musculares lisas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; en las c&#233;lulas mioc&#225;rdicas el dep&#243;sito de Gb3&#44; la isquemia de la microcirculaci&#243;n y la alteraci&#243;n de la expresi&#243;n de las mol&#233;culas de adhesi&#243;n&#44; promueven inflamaci&#243;n&#44; aumento del dep&#243;sito de la matriz extracelular y fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Asimismo&#44; se ha postulado que en la EF la disfunci&#243;n de la c&#233;lula mioc&#225;rdica y del tejido de excito-conducci&#243;n se produce por alteraci&#243;n en la producci&#243;n de NO&#46; Las isoformas constitutivas eNOS y nNOS producen peque&#241;as cantidades de NO&#44; que act&#250;a como regulador de la vasodilataci&#243;n&#46; Debido a la disminuci&#243;n del NO&#44; se produce la disfunci&#243;n endotelial&#44; que termina lesionando los miofilamentos y el DNA&#44; lo que favorece la apoptosis celular y conlleva inestabilidad el&#233;ctrica y alteraciones de la conducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En contraste&#44; iNOS permite que las c&#233;lulas liberen grandes cantidades de NO en respuesta a citocinas inflamatorias&#46; La actividad citot&#243;xica del NO por s&#237; misma es d&#233;bil&#44; pero es capaz de reaccionar con las ROS&#44; generando nitrotirosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Esta provoca una alteraci&#243;n estructural de los miofilamentos y de las proteincinasas&#44; alterando la contractilidad y distensibilidad a trav&#233;s de la fosforilaci&#243;n de estas enzimas&#46; El da&#241;o oxidativo en el DNA de los miocardiocitos se ha descrito en varias condiciones&#44; como la isquemia mioc&#225;rdica&#44; miocardiopat&#237;as e insuficiencia cardiaca&#44; causando efectos mutag&#233;nicos y muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; en los pacientes con EF se demostr&#243; como la apoptosis era 187 veces superior a los controles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en las mujeres con EF&#44; se ha podido observar que la detecci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de iNOS y nitrotirosina se limita a las &#225;reas afectadas del coraz&#243;n&#44; lo que indica el efecto directo de la Gb3 y sus metabolitos induciendo estr&#233;s oxidativo intracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n renal</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La afectaci&#243;n renal en la EF se caracteriza fundamentalmente por el da&#241;o precoz de los podocitos y la fibrosis producida en las c&#233;lulas epiteliales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;42</span></a>&#46; Los podocitos tapizan y participan en la permeabilidad de la membrana basal glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La lesi&#243;n de los podocitos puede observarse en ausencia de proteinuria en pacientes con EF durante la infancia y adolescencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;44-46</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento de la patogenia de la glomeruloesclerosis en la EF es limitado&#46; En los podocitos&#44; el dep&#243;sito de Gb3 aumenta la expresi&#243;n de la citocina fibrog&#233;nica TGF-&#946;1&#44; lo que provoca un aumento de la s&#237;ntesis de la matriz extracelular &#40;fibronectina y col&#225;geno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La Gb3 promueve un estado inflamatorio similar al de la hiperglucemia&#46; A trav&#233;s de la v&#237;a del receptor CD74&#44; la Gb3 promueve la liberaci&#243;n de citocinas inflamatorias&#44; modulando de esta manera la funci&#243;n de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;47</span></a>&#46; Se acepta que el da&#241;o sobre los podocitos es el evento que desencadena la enfermedad renal cr&#243;nica con proteinuria y que la p&#233;rdida de los podocitos conduce a la glomeruloesclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; M&#225;s recientemente se ha reconocido que los podocitos son las c&#233;lulas que m&#225;s precozmente se cargan de glucol&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La p&#233;rdida de podocitos se observa ya en ni&#241;os con m&#237;nima albuminuria&#44; por lo que desempe&#241;ar&#237;a un papel fundamental en la progresi&#243;n de la nefropat&#237;a en la EF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;45</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los efectos directos de los glucol&#237;pidos en las c&#233;lulas tubulares&#44; la proteinuria por s&#237; misma podr&#237;a activar las c&#233;lulas tubulares e inducir una respuesta inflamatoria y fibrosis intersticial&#46; Por otra parte&#44; se ha demostrado que la familia de las prote&#237;nas Akt &#40;serina&#47;treonina cinasas&#41; inhibe la apoptosis de los podocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; La p&#233;rdida de la Akt2 o la disminuci&#243;n de una de sus fosforilaciones pueden agravar la lesi&#243;n podocitaria&#44; propiciando la aparici&#243;n de proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los podocitos con d&#233;ficit de AGA muestran una marcada alteraci&#243;n de la prote&#237;na LC3-II que es un marcador de autofagia&#44; que se produce de forma basal y tras la inducci&#243;n por las Akt&#46; La cantidad de LC3-II se correlaciona con el n&#250;mero de autofagosomas&#44; lo que indica que se encuentra activada la autofagia de los podocitos en los pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En este sentido se ha identificado que la se&#241;al de mammalian target of rapamycin &#40;mTOR&#41; es un regulador cr&#237;tico de la autofagia&#44; suprimiendo la formaci&#243;n de las ves&#237;culas autof&#225;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Datos recientes tambi&#233;n han implicado la se&#241;al mTOR de los podocitos en la regulaci&#243;n de los autofagosomas y la regeneraci&#243;n de las ves&#237;culas de los autolisosomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; En pacientes con EF&#44; la alteraci&#243;n de la regulaci&#243;n de los podocitos puede afectar directamente a la estabilidad de la Akt y mTOR&#44; y la se&#241;al de autofagia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; De la misma manera&#44; tras la inducci&#243;n de la Atk&#44; mediante la se&#241;al de la IL-1&#946;&#44; los podocitos muestran una actividad disminuida de la v&#237;a Akt-mTOR&#44; que refuerza la tesis de que la autofagia est&#225; aumentada en los podocitos de los pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La Gb3 puede activar las v&#237;as relacionadas con la inmunidad innata&#44; dependientes de toll-like receptor tipo 4 &#40;TLR4&#41; y cluster of differentiation 1d &#40;CD1d&#41;&#44; promoviendo las cascadas inflamatorias v&#237;a invariant natural killers T cells &#40;iNKTs&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la TLR4 aumenta la expresi&#243;n del TGF-&#946; en los podocitos&#44; conduciendo al remodelado de la matriz extracelular y la fibrosis glomerular&#44; que contribuye tambi&#233;n a la nefropat&#237;a de la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista estructural&#44; el primer evento renal que acontece en la EF es el borramiento de los pedicelos&#44; incluso en ausencia de proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;51</span></a>&#46; Por ello&#44; una biopsia renal servir&#237;a como marcador de afectaci&#243;n precoz con importantes implicaciones en cuanto a la indicaci&#243;n del TES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n del sistema nervioso</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las bases fisiopatol&#243;gicas de la lesi&#243;n neuronal son poco conocidas&#46; Se ha propuesto que el sistema nervioso perif&#233;rico acumula Gb3 tanto en las c&#233;lulas de Schwann como en los ganglios dorsales raqu&#237;deos&#44; afect&#225;ndose las peque&#241;as fibras A-delta y C&#44; y condicionando no solo el dolor neurop&#225;tico&#44; sino tambi&#233;n alteraciones auton&#243;micas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la afectaci&#243;n del sistema nervioso central&#44; se postula la existencia de un estado de &#171;angiopat&#237;a cerebral&#187; en el que los elementos &#237;ntimamente implicados son la disfunci&#243;n endotelial&#44; la hiperperfusi&#243;n cerebral y un estado protromb&#243;tico dependiente de ROS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Biomarcadores en la enfermedad de Fabry</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un biomarcador ideal en la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; La proteinuria y la albuminuria pueden resultar de utilidad en la valoraci&#243;n de la nefropat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Tambi&#233;n la cistatina C y la fracci&#243;n amino-terminal del prop&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;NT-proBNP&#41; son &#250;tiles como biomarcadores de da&#241;o precoz renal en pacientes con EF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">56&#44;57</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se ha corroborado la utilidad del NT-proBNP como predictor diagn&#243;stico y pron&#243;stico de enfermedad cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">58-60</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de las concentraciones de Gb3 en plasma y&#44; sobre todo&#44; en orina es diagn&#243;stica en la mayor&#237;a de los pacientes&#46; No obstante&#44; los valores pueden ser normales en algunas variantes de la enfermedad o en determinadas mutaciones del gen GLA&#46; Un derivado de la Gb3&#44; la globotriaosilesfingosina &#40;Lyso-Gb3&#41;&#44; tambi&#233;n puede ser de utilidad pron&#243;stica en mujeres hemicigotas&#44; o incluso para monitorizar la respuesta al TES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; La Lyso-Gb3 se encuentra m&#225;s elevada en el plasma de los pacientes varones y en pacientes con fenotipo cl&#225;sico respecto a los sujetos hemicigotos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; En mujeres&#44; tanto sintom&#225;ticas como asintom&#225;ticas&#44; la Lyso-Gb3 en plasma se encuentra elevada de manera proporcional a la actividad disminuida de la AGA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no existe una correlaci&#243;n entre la Lyso-Gb3 urinaria y el filtrado glomerular renal&#44; por lo que no puede ser considerada un marcador &#250;nico de la afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Se ha comprobado que los valores de Lyso-Gb3 en orina y plasma disminuyen en pacientes tras un a&#241;o de TES&#44; lo que se asocia en mujeres con una reducci&#243;n de la hipertrofia ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> y en ambos g&#233;neros con menor riesgo de desarrollar nuevas lesiones en la sustancia blanca del sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros potenciales biomarcadores en la EF son la 3-nitrotirosina plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; la podocituria y la excreci&#243;n urinaria de CD80<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la fisiopatolog&#237;a de la EF engloba numerosas alteraciones moleculares que conllevan la lesi&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales y musculares de los vasos&#44; del cardiomiocito&#44; del sistema de excito-conducci&#243;n cardiaco&#44; y de la disfunci&#243;n podocitaria renal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El conocimiento sobre la fisiopatolog&#237;a de la afectaci&#243;n del sistema nervioso es muy limitado&#46; Se requieren estudios que permitan identificar biomarcadores fiables para el diagn&#243;stico y pron&#243;stico&#44; y nuevas dianas terap&#233;uticas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr&#46; Torralba es consultor de Genzyme Corporation y Shire Company y ha participado como ponente en conferencias sobre enfermedades por dep&#243;sito lisosomal&#46; Ha recibido apoyo econ&#243;mico para trabajos de investigaci&#243;n de ambas compa&#241;&#237;as pero la preparaci&#243;n de este art&#237;culo ha sido llevada a cabo de forma independiente en su totalidad&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 00142565
Idioma original: Español
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2023 Marzo 15 6 21
2022 Septiembre 1 0 1
2022 Marzo 1 2 3
2022 Enero 2 2 4
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