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De este modo, pasamos de la teoría «un gen<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>una proteína», que todavía estudiamos algunos en nuestras facultades, a comprender cómo un gen era capaz de dar lugar a un número variable de productos debido, entre otros, al denominado proceso de ayuste (o <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>, en inglés)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. 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De un modo sucinto, las enfermedades se habían dividido en «poligénicas» o genéticamente complejas, en las que la interacción de un número variable de genes alterados sería responsable de los aspectos clínicos; y «monogénicas» o genéticamente sencillas, en las que un único gen defectuoso explicaría el fenotipo final. El estudio de los productos génicos de estas últimas enfermedades (también llamadas mendelianas) permitió conocer qué rutas celulares estaban implicadas en la regulación de muchos procesos fisiológicos esenciales. Esto ha sido de especial trascendencia en algunas enfermedades minoritarias, sobre todo las de ámbito lisosomal, en las que los estudios de expresión genética han permitido conocer mejor su fisiopatología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. Si bien estos trabajos no han logrado explicar el 100% del fenotipo final, sí han permitido que se mejoren algunos aspectos del diagnóstico. Se ha conseguido, por ejemplo, distinguir y separar, en muchas ocasiones, los polimorfismos de las mutaciones patogénicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>; o determinar el grado de estabilidad de la proteína final, que ha posibilitado nuevas formas de tratamiento, como es el efecto chaperona de determinados fármacos, que aumentan la actividad de algunas proteínas mutadas inestables, pero activas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El artículo de Torres et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, en este número de <span class="elsevierStyleSmallCaps">Revista Clínica Española,</span> incide sobre un problema complejo y todavía no resuelto: la correlación entre el genotipo y el fenotipo; en este caso, de algunos trastornos comunes de base genética, como el síndrome de Gilbert. ¿Por qué el genotipo solo es responsable de un porcentaje del fenotipo final? En la actualidad debería evitarse el término «enfermedad monogénica» para aquellas que siguen la herencia mendeliana, ya que, en la expresión <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de un gen intervienen una serie de factores modificadores y fenómenos epigenéticos muy determinantes. Los factores modificadores vienen establecidos por el medio ambiente, por los diferentes umbrales de expresión de la proteína o por el genotipo de otros genes reguladores. Un locus modificador para un rasgo mendeliano se define como una variación genética heredada que conduce a una diferencia cualitativa o cuantitativa en cualquier aspecto del fenotipo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. 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Surge así el concepto de epigenética, junto al de proteómica y metabolómica, como una ciencia emergente tras la conclusión del mencionado proyecto. Desde su primera definición por Conrad Waddington, el término ha evolucionado para incluir cualquier proceso que altere la actividad del gen sin cambiar la secuencia del ADN y que conduzca a modificaciones que puedan transmitirse a células hijas. Se han identificado muchos tipos de procesos epigenéticos, pero los más importantes incluyen la metilación de las bases nitrogenadas, especialmente la citosina; el remodelamiento de la cromatina, fundamentalmente por acetilación de las colas de lisina que exponen las histonas y que finalmente influye en la ordenación tridimensional del ADN (con mayor o menor plegamiento); la modificación de la transcripción por interacción con el ARN inhibidor o microARNA; la activación/inactivación de genes por los transposones, y otros mecanismos como la fosforilación, la ubiquitinación y la sumoilación (este último destinado al procesamiento de grandes proteínas anómalas)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero tras el cuestionado éxito del Proyecto Genoma es importante recordar que la mayoría de las enfermedades genéticas son graves y no tienen tratamiento curativo eficaz en este momento, por lo que cualquier avance –por pequeño que sea– en el conocimiento de estas es especialmente importante de cara a un futuro próximo, en el que el objetivo terapéutico será la terapia génica individualizada.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.L. 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