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En estos últimos 60 años se han llevado a cabo un sinfín de estudios utilizando estas complejas técnicas para comprender los mecanismos íntimos de la enfermedad en la especie humana. Se intentaba alcanzar el conocimiento no solo del por qué, sino también del cómo enferman nuestros pacientes.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista histórico y de modo paralelo, conforme se fue obteniendo gran cantidad de información acerca de la estructura y la función de los ácidos nucleicos, se profundizó en el estudio y el conocimiento de los productos génicos, lo que originó una nueva ciencia: la proteómica. 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El punto culminante se alcanzó en el año 2000 con la conclusión del Proyecto Genoma, cuando Collins y Venter publican sus resultados, que muestran que en el ser humano existen 26.688 genes capaces de dar lugar a unas 100.000 proteínas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la ingente cantidad de trabajos publicados hemos de destacar aquellos que, fundamentalmente llevados a cabo en los años 80 y 90 del siglo pasado, se diseñaron para analizar la correlación del genotipo (información hereditaria) con la expresión clínica que mostraban algunos sujetos a la hora de enfermar (fenotipo). De un modo sucinto, las enfermedades se habían dividido en «poligénicas» o genéticamente complejas, en las que la interacción de un número variable de genes alterados sería responsable de los aspectos clínicos; y «monogénicas» o genéticamente sencillas, en las que un único gen defectuoso explicaría el fenotipo final. El estudio de los productos génicos de estas últimas enfermedades (también llamadas mendelianas) permitió conocer qué rutas celulares estaban implicadas en la regulación de muchos procesos fisiológicos esenciales. Esto ha sido de especial trascendencia en algunas enfermedades minoritarias, sobre todo las de ámbito lisosomal, en las que los estudios de expresión genética han permitido conocer mejor su fisiopatología<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. Si bien estos trabajos no han logrado explicar el 100% del fenotipo final, sí han permitido que se mejoren algunos aspectos del diagnóstico. 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En la actualidad debería evitarse el término «enfermedad monogénica» para aquellas que siguen la herencia mendeliana, ya que, en la expresión <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de un gen intervienen una serie de factores modificadores y fenómenos epigenéticos muy determinantes. Los factores modificadores vienen establecidos por el medio ambiente, por los diferentes umbrales de expresión de la proteína o por el genotipo de otros genes reguladores. Un locus modificador para un rasgo mendeliano se define como una variación genética heredada que conduce a una diferencia cualitativa o cuantitativa en cualquier aspecto del fenotipo de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>. Muchos trastornos genéticos, como la fibrosis quística o la poliposis familiar hereditaria, están influidos por un locus modificador distinto del propio de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los factores epigenéticos, tras la publicación del Proyecto Genoma se deduce que el ADN contiene: 1) genes codificantes de proteínas (en realidad muy pocos, el 1% de todo el ADN); 2) elementos móviles, que constituyen el 45% de todo el ADN y tienen la capacidad de desplazarse (autoclonándose a lo largo de diferentes genes), así como de autoactivarse y con ello hiperactivar o inactivar otros genes, y 3) regiones no codificadoras, microARN que dan lugar a ARN activos con capacidad de modificar el comportamiento de los genes codificadores. Se sospecha que, además, existe información oculta fuera de la secuencia del ADN. Surge así el concepto de epigenética, junto al de proteómica y metabolómica, como una ciencia emergente tras la conclusión del mencionado proyecto. Desde su primera definición por Conrad Waddington, el término ha evolucionado para incluir cualquier proceso que altere la actividad del gen sin cambiar la secuencia del ADN y que conduzca a modificaciones que puedan transmitirse a células hijas. Se han identificado muchos tipos de procesos epigenéticos, pero los más importantes incluyen la metilación de las bases nitrogenadas, especialmente la citosina; el remodelamiento de la cromatina, fundamentalmente por acetilación de las colas de lisina que exponen las histonas y que finalmente influye en la ordenación tridimensional del ADN (con mayor o menor plegamiento); la modificación de la transcripción por interacción con el ARN inhibidor o microARNA; la activación/inactivación de genes por los transposones, y otros mecanismos como la fosforilación, la ubiquitinación y la sumoilación (este último destinado al procesamiento de grandes proteínas anómalas)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero tras el cuestionado éxito del Proyecto Genoma es importante recordar que la mayoría de las enfermedades genéticas son graves y no tienen tratamiento curativo eficaz en este momento, por lo que cualquier avance –por pequeño que sea– en el conocimiento de estas es especialmente importante de cara a un futuro próximo, en el que el objetivo terapéutico será la terapia génica individualizada.</p></span>"
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