Documento de consenso de la Sociedad Española de Cardiología y la Sociedad Española de Medicina Interna sobre el diagnóstico y tratamiento del déficit de hierro en la insuficiencia cardíaca

Manito, N.; Cerqueiro, J.M.; Comín-Colet, J.; García-Pinilla, J.M.; González-Franco, A.; Grau-Amorós, J.; Peraira, J.R.; Manzano, L.

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Esto se debe, mayormente, a las comorbilidades asociadas a la IC, las cuales son de difícil control. Entre estas, la anemia y el déficit de hierro (DH) ocupan un papel determinante. Sin embargo, esta asociación no se recoge en las guías clínicas de la American Heart Association<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a> hasta el año 2005, en que se la relacionó con una mayor morbimortalidad. Es destacable que la presencia de DH solo se consideraba clínicamente relevante en el contexto de anemia. Los últimos datos confirman la importancia del DH aun sin esta. Este documento recoge el consenso entre la Sociedad Española de Cardiología (SEC) y la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) sobre los posibles efectos beneficiosos del uso del hierro intravenoso (iv) en los pacientes con IC.Importancia del déficit de hierro en la fisiopatología de la insuficiencia cardiacaPlanteamiento inicial: la anemia en la insuficiencia cardiacaActualmente se considera a la anemia un predictor independiente de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010">2,3</a> en la IC. Asimismo, está demostrado que empeora los síntomas y la clase funcional, e incrementa las hospitalizaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,5</a>, todo ello correlacionado con una menor capacidad de ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a> y calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>. Sin embargo, los estudios orientados a corregirla en enfermos renales demostraron que, aunque se mejoraba su situación funcional, podía asociarse a un mayor número de complicaciones cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,9</a>.Avanzando en el concepto: el hierro entra en juegoEn la distinción entre anemia y DH fue clave el ensayo clínico FAIR-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, que demostraba el beneficio en calidad de vida, clase funcional y capacidad de ejercicio de la administración de hierro iv en pacientes con IC sistólica crónica. El metaanálisis publicado por Kapoor et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> profundizaba en este beneficio, y señalaba el impacto en la reducción de hospitalizaciones, sin eventos adversos. Además, la publicación del estudio RED-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>, que muestra resultados neutros con el uso de darbepoetina en pacientes con IC y disfunción sistólica, y la presentación en 2014 de los buenos resultados del CONFIRM-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> con el uso de hierro carboximaltosa (HCM) en pacientes con IC y disfunción sistólica, han contribuido a la separación definitiva entre el concepto de anemia y DH en el desarrollo, pronóstico y tratamiento de la IC.El papel del hierro en el organismoLa misión fundamental del hierro es la generación del grupo hemo durante la eritropoyesis. También es un elemento esencial en un elevado número de sistemas moleculares, como el metabolismo oxidativo (cadena respiratoria mitocondrial, enzimas oxidativas) o la β-oxidación de los ácidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. Todas estas funciones explican que las consecuencias del DH no se limiten la eritropoyesis, sino que afecten también a la producción celular de energía (p. ej. en miocitos y miocardiocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a>). Cuando los niveles de hierro celular son bajos, se reduce la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial, produciéndose menos adenosín trifosfato (ATP), lo que provoca a su vez una reducción en la capacidad de ejercicio y un mayor cansancio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">16,17</a>.Conceptos fisiopatológicos del hierroEl ciclo biológico del hierro está compuesto de dos vías que aseguran su aporte al organismo: la primera permite recuperar el hierro de los hematíes que son destruidos en el sistema fagocítico mononuclear (SFM) del bazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a>; la segunda es mediante la absorción del hierro ingerido a través del enterocito. Posteriormente el hierro pasa al torrente sanguíneo y se une a la transferrina, que facilitará su introducción en las células receptoras de hierro. Una vez en el interior de la célula puede seguir tres vías: unirse a la ferritina, ser transportado a la mitocondria, o unirse a los «clústeres» hierro-sulfuro. Cuando los niveles de hierro celular son bajos, se reduce la concentración de clústeres, produciéndose menos ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">19</a>. Esto explica por qué mejora la capacidad de ejercicio tras corregir el DH, independientemente de la existencia de anemia.Hepcidina, ¿papel central?La hepcidina es una hormona peptídica sintetizada en el hígado que ejerce una acción reguladora clave en el metabolismo del hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">20</a>. Es un reactante de fase aguda que interviene en la respuesta inmune antimicrobiana, reduciendo la liberación de hierro en la sangre (con lo que disminuye su disponibilidad para los patógenos exógenos), previene el estrés oxidativo extracelular y modula la respuesta inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">21</a>.La hepcidina induce un bloqueo de la excreción celular de hierro, de manera que la absorción de hierro en el duodeno, así como su reciclaje en el SFM se ven reducidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">22</a>, provocando una disminución de su concentración circulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">23</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En fases iniciales de la IC se produce una estimulación («hepcidine up-regulation») en la producción de hepcidina, que retiene el hierro en el SFM, lo que reduce sus concentraciones circulantes y su disponibilidad a los tejidos diana con un doble objetivo: evitar los efectos nocivos del exceso de hierro (estrés oxidativo) y reducir el desarrollo de reacciones inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. Ambos son mecanismos cruciales que subyacen en la progresión del daño cardiovascular. Posteriormente, cuando la enfermedad cardiovascular se encuentra en una fase avanzada y se ha generado un DH, con el consiguiente déficit energético, se desarrolla el proceso contrario («hepcidine down-regulation»), que intenta revertir esta situación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>. Este proceso explicaría el hallazgo en diferentes estudios de una gradual reducción de los niveles de hepcidina en el curso evolutivo de la IC.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Puntos clave<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Investigaciones recientes han contribuido a la separación definitiva entre el concepto de anemia y el de DH en la IC. El DH va más allá de una mera comorbilidad, consolidándose su rol en la fisiopatología, pronóstico y tratamiento de la IC.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•La «clave» del papel central del hierro está en su participación en procesos de generación de energía en la cadena respiratoria mitocondrial.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•La homeostasis del hierro está finamente regulada por la hepcidina, que podría tener un comportamiento específico en la IC.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•Estamos asistiendo a un cambio de paradigma clínico en la IC: del tratamiento de la anemia a la corrección del DH.</li></ul>Diagnóstico del déficit de hierro en la insuficiencia cardiacaClásicamente se ha dividido el DH en absoluto y funcional. En el primero hay DH en los depósitos (hígado y SFM) que impide satisfacer las necesidades del organismo. En el segundo disminuye el hierro disponible, generalmente por mecanismos inflamatorios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Los síntomas asociados al DH en la IC son inespecíficos: disminución de la capacidad de ejercicio, empeoramiento de clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), alteraciones cognitivas y del comportamiento y agravamiento de síntomas depresivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125">25–27</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Parámetros biológicosFerritina séricaLa ferritina es, junto con la saturación de la transferrina, el parámetro más empleado para confirmar la sospecha de DH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1–4</a>. La prevalencia de ferropenia en la IC es variable, entre un 30 y un 50% según los estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>. El criterio diagnóstico de DH más comúnmente utilizado en el contexto de la IC es el recomendado en las Guías Europeas de Cardiología, que establecen que niveles de ferritina inferiores a 100μg/l, o bien niveles de ferritina entre 100 y 300μg/l con una saturación de transferrina inferior al 20% son diagnósticos de DH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>. En la IC el proceso inflamatorio subyacente estimula la expresión tisular de ferritina, por lo que el punto de corte es superior al de la población sana (100μg/l)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a>.Transferrina, capacidad total de unión del hierro y saturación de transferrinaLa transferrina es una proteína de síntesis hepática, principal transportadora del hierro desde las células liberadoras de hierro (intestinales y macrófagos) hasta los receptores específicos (p. ej. eritroblastos). La falta de hierro estimula su síntesis y eleva sus concentraciones plasmáticas. Un parámetro similar es la capacidad total del suero para fijar hierro (TIBC, por sus siglas en inglés) que indica la capacidad de las proteínas sanguíneas para unirse al hierro. Ambos reflejan la cantidad de hierro en el pool circulante por lo que su aumento reflejaría un DH funcional.El índice de saturación de la transferrina (IST) o porcentaje de transferrina con hierro unido a ella es el principal parámetro para calcular la disponibilidad de hierro circulante. Su disminución (IST<20%) es un marcador de DH funcional. El DH cursa con elevación de transferrina y TIBC y descenso de IST.Como la ferritina, la transferrina (y, en consecuencia, la TIBC y el IST) tiene limitaciones importantes: fluctuaciones diurnas de su valor (17-70%), disminución en la caquexia, malnutrición y enfermedad crónica y aumento en procesos inflamatorios al actuar como un reactante de fase aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">29</a> (de ahí su limitación en la IC aguda). No obstante, la disminución del IST es más sensible que la ferritina para detectar DH en la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. En IC se ha observado frecuentemente anemia asociada a valores bajos de IST en estadios avanzados de la NYHA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">28</a>.Receptor soluble de transferrinaEs el ectodominio del receptor de la transferrina (responsable de la incorporación intracelular del hierro) y se expresa en la membrana celular dependiendo de las necesidades de hierro en los precursores eritroblásticos y en las células que captan hierro (p. ej. miocardiocitos, miocitos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>. Su incremento refleja requerimientos celulares insatisfechos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a> (DH funcional). No está influido por el estado inflamatorio y su concentración es menos variable. Un trabajo reciente señala la importancia pronóstica de definir el DH en la IC aguda (donde aumentan los reactantes de fase aguda y hay mucha variabilidad en la ferritina e IST) según el receptor soluble de transferrina (sTfR) y la hepcidina, de forma que un valor del sTfR ≥1,59mg/l es un marcador de DH funcional y una cifra de hepcidina <14,5ng/ml de DH absoluto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>.HepcidinaSu comportamiento es similar al de la ferritina y su disminución refleja depleción de depósitos de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>. La hepcidina se elimina mayormente por vía renal por lo que su concentración aumenta en la insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a>. En la IC se observan valores aumentados en fases precoces y disminuidos en fases más avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">24</a>.HemogramaLa expresión más precoz de una eritropoyesis con DH es la reducción del contenido de hemoglobina de los reticulocitos (CHR), inferior a 28pg. El CHR refleja el hierro disponible para la eritropoyesis y es un marcador precoz de respuesta a la ferroterapia. Más tardíos son el aumento del porcentaje de hematíes hipocrómicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,29</a>, la disminución del volumen corpuscular medio, de la hemoglobina corpuscular media, de la concentración de hemoglobina corpuscular media y de la hemoglobina. En la práctica sospechamos DH si disminuye el volumen corpuscular medio (puede no apreciarse si coexiste con déficit de vitamina B12, de folatos o procesos inflamatorios como la IC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a>.Amplitud de distribución eritrocitariaEs un índice cuantitativo de homogeneidad del tamaño de los hematíes, que permite monitorizar el efecto de la ferroterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140">28,35</a>. Los valores normales de amplitud de distribución eritrocitaria son 11,5-14,5%. Es un marcador pronóstico en la IC crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">36</a> y aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">37</a>. Su descenso tras ferroterapia intravenosa se correlaciona con mejoría en la distancia recorrida en el test de la marcha de 6 min (T6M)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">38</a>.Hierro séricoMuestra importantes variaciones individuales y ofrece menos información sobre el metabolismo del hierro que la ferritina; no debería usarse para valorar el DH en la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">26</a>.Biopsia de médula óseaLa tinción de azul de Prusia es el gold standard para valorar los depósitos medulares de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">30</a>. Sus limitaciones prácticas restringen su utilización a casos dudosos tras el estudio con los parámetros anteriores.Técnicas de imagenRecientemente se ha relacionado la reducción del contenido miocárdico de hierro, detectada mediante secuencia T2 de la resonancia magnética cardiaca, con peor función sistólica ventricular izquierda y mayor riesgo de acontecimientos adversos en la IC no isquémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">39</a>.Diagnóstico del déficit de hierroDe acuerdo a la evidencia existente se proponen unos criterios de detección del DH en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>. En general, empleamos los valores séricos de hierro, ferritina y transferrina (el hierro y la transferrina permiten calcular el IST). Los puntos de corte utilizados en la mayoría de los estudios para identificar DH son<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,38–43</a>: a) ferritina <100μg/l para el DH absoluto, y b) ferritina. Otros autores, por la relevancia del trastorno inflamatorio de base, consideran DH funcional cuando la ferritina es <800μg/l y el IST <20%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. Estas definiciones provienen del ámbito de la nefrología, dada la gran similitud entre la enfermedad renal crónica y la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">44</a>. Los puntos de corte mencionados no son válidos en la IC aguda, ya que la ferritina aumenta al agravarse el proceso inflamatorio y oxidativo y el IST se eleva artificialmente por el aumento del catabolismo y desnutrición acompañantes que reducen la transferrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">45</a>. Una concentración de hepcidina <40μg/ml, indicativa de una depleción de los depósitos de hierro, o un sTfR >1,59mg/l, que demuestra un aumento de la demanda de hierro por el metabolismo celular, probablemente sean marcadores más sensibles del DH.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>En pacientes con IC recomendamos realizar un estudio de los parámetros férricos en las siguientes circunstancias: a) de forma sistemática al menos una vez al año; b) si hay progresión clínica de la IC, aumento de los péptidos natriuréticos, o disminución de la fracción de eyección; y c) si existe anemia.Puntos clave<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•El estudio del DH en la IC debería basarse en la ferritina y el IST. Definimos el DH como una ferritina <100μg/l, o entre 100 y 300μg/l junto con un IST <20%.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">•El sTfR es una herramienta precisa en el diagnóstico del DH y puede ser especialmente útil en casos dudosos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">•Aunque los trabajos se han realizado sobre todo en pacientes con IC sistólica, recomendamos estudiar el DH también en aquellos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) preservada.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">•En la IC, el estudio básico del perfil férrico debería realizarse al menos anualmente de forma sistemática, y siempre que haya progresión de la misma.</li></ul>Tratamiento farmacológico de la deficiencia de hierro en la insuficiencia cardiacaEn los últimos años se ha constatado el impacto de la anemia en el empeoramiento de los pacientes con IC. Lo que todavía no se conoce con precisión es si la anemia contribuye a empeorar el pronóstico o es solo un marcador de gravedad de la IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">46,47</a>. Más recientemente, el DH ha emergido como un elemento relevante para la evolución de la IC, independientemente de las concentraciones de hemoglobina, sugiriendo su participación directa en la fisiopatología de la IC por sus funciones extrahematopoyéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">24,48</a>.Efectos del tratamiento con hierro en la insuficiencia cardiacaEl tratamiento del DH, tiene efectos positivos sobre: 1) calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">49</a>, 2) concentraciones de creatinina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">50</a>, 3) clase funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, 4) capacidad de ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, 5) consumo de oxígeno (VO2) máximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a>, 6) FEVI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a>, y 7) reingresos hospitalarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>.Hierro oralLa utilización de hierro oral tiene limitaciones importantes en el paciente con IC por la mala tolerancia gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a> y la absorción errática debido a varios mecanismos (p. ej. hepcidina elevada, polimedicación)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">52</a>. Además, el DH se recupera lentamente, ya que se absorbe tan solo el 10% del hierro que ingerimos por vía oral. Tampoco disponemos de ningún gran estudio que avale su empleo. Está en marcha el estudio IRONOUT (NCT02188784), cuyo propósito es determinar, en pacientes con IC y FEVI <40%, si el hierro polisacárido oral es superior al placebo en la mejora de la capacidad funcional, medida por el cambio en el VO2 pico. Hasta el momento solo disponemos de los resultados del IRON-HF que comparó 8 pacientes con hierro iv y 7 pacientes con hierro oral. Aunque ambas formulaciones corrigieron las cifras de hemoglobina, el hierro parenteral fue superior para mejorar la capacidad funcional medida por ergoespirometría<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">53</a>.Hierro parenteralEs más eficaz en la corrección de la anemia y ferropenia que las preparaciones orales. En la actualidad, disponemos de diferentes presentaciones para uso intravenoso que difieren en sus características físicas y bioquímicas. Cada compuesto está conformado por un núcleo de hierro (III) recubierto por una capa de hidratos de carbono que, en función de su composición y tamaño, confiere estabilidad al complejo y modula la velocidad de liberación del hierro. Esto condiciona su utilización y perfil de seguridad, determinando dosis, velocidad de infusión e intervalo de administración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. Es esta parte carbohidratada la que puede provocar reacciones anafilácticas, al parecer en relación con su tamaño y estructura, siendo mucho menor en los nuevos preparados: carboximaltosa e isomaltósido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">55</a>.Hierro sacarosa. Es un complejo de hidróxido de hierro III muy parecido a la ferritina asociado a un carbohidrato moderadamente estable que, por su peso molecular, no se elimina por vía renal ni por diálisis. Después de su administración iv se distribuye rápidamente unido a proteínas plasmáticas, principalmente apotransferrina y ferritina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">54</a>. No se asocia a reacciones anafilácticas mortales por inmunogenicidad, pero sí se han reportado reacciones anafilactoides o pseudoalérgicas (tasa estimada ≈ 0,0022%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">56</a> relacionadas con la administración de dosis superiores a las recomendadas o a infusiones muy rápidas.Hierro carboximaltosa. Es un complejo férrico con polímeros de hidratos de carbono. Una vez en el torrente sanguíneo se distribuye rápidamente hacia la médula ósea y se deposita en hígado y bazo. Su vida media es de 7-12 h y su eliminación renal mínima. Posee un mejor perfil de seguridad y permite administrar dosis mayores de hierro (hasta 20mg/kg, máximo 1.000mg por sesión a la semana), con un menor tiempo de infusión. La tasa de eventos adversos graves relacionados con el HCM es baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">57</a>, habiéndose descrito cefalea, urticaria, sabor metálico, lumbalgia, dolor torácico, síntomas gastrointestinales, edemas, bradicardia e hipotensión, entre otros.Evidencias del tratamiento con hierro parenteral en la insuficiencia cardiacaSe dispone de varios estudios con metodología diversa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050">10,13,42,51,58</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). De entre ellos, FAIR-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> es el primer gran estudio sobre el tratamiento con hierro parenteral, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (2:1) en 459 pacientes ambulatorios con IC y DH, con o sin anemia. El grupo de tratamiento recibió 200mg de HCM iv semanal, hasta alcanzar la dosis necesaria para corregir el DH, calculada mediante la fórmula de Ganzoni<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">59</a>, y posteriormente 200mg iv mensuales durante 6 meses (fase de mantenimiento). El objetivo primario fue la calidad de vida y la mejoría sintomática en la semana 24. Como objetivos secundarios se valoraron estos mismos parámetros en las semanas 4 y 12, la distancia recorrida en el T6M, la puntuación en el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, la hospitalización por IC y la mortalidad. Los criterios de inclusión fueron: clase NYHA II-III, ferritina <100μg/l o de 100 a 300μg/l si el IST era <20%, FEVI <40% o menor del 45% en pacientes con una hospitalización previa por IC, y hemoglobina entre 9,5 y 13,5mg/dl. El 50% de los pacientes del grupo de intervención exhibieron una mejoría sintomática moderada o manifiesta comparados con el 28% del grupo placebo (OR 2,51; IC95% 1,75-3,61). La mejoría en la clase funcional también fue superior en la semana 24 para el grupo tratado, 47 vs. 30% (OR 2,40 IC95% 1,55-3,71). No hubo diferencias significativas entre pacientes con y sin anemia. La distancia recorrida en el T6M también fue superior en los pacientes tratados con hierro (313±7m vs. 277±10m; p< 0,001), pero no se observaron diferencias en la tasa de mortalidad o eventos adversos.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Por último, el estudio CONFIRM-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>, diseñado por el mismo grupo del FAIR-HF para comprobar el beneficio y la seguridad de HCM iv a largo plazo incluyó 152 pacientes por brazo, utilizando dosis superiores en la fase de corrección de la anemia, seguidos de dosis trimestrales de mantenimiento de 500mg. El grupo tratado con hierro iv obtuvo una mejoría en el T6M (objetivo principal del estudio) de 33m tras 6 meses, en comparación con placebo, que se mantuvo hasta los 12 meses. Esta mejoría fue independiente de la presencia de anemia, concentración de ferritina previa y clase funcional, siendo más relevante en los pacientes con diabetes o insuficiencia renal. También los objetivos secundarios como calidad de vida, cansancio y mejoría de la clase funcional en la semana 24, mostraron diferencias significativas a favor de los pacientes tratados con HCM. Es de destacar que hubo una reducción importante del riesgo de ingreso por IC en el brazo de tratamiento (riesgo relativo [RR] de 0,39; intervalo de confianza al 95% [IC95%] (0,19–0,82); p=0,009).Recientemente se han presentado los datos de un metaanálisis que incluye 4 estudios (FER-CARS-01, FAIR-HF, EFFICACY-HF y CONFIRM-HF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">60</a> con 839 pacientes tratados con HCM vs. placebo. Los resultados muestran una reducción significativa de un 41% de la mortalidad cardiovascular y de las hospitalizaciones de causa cardiovascular (RR 0,59 [IC95% 0,40-0,88]; p=0,009) con el HCM. También se reduce de forma significativa un 59% las hospitalizaciones por IC (RR 0,41 [IC95% 0,23-0,73]; p=0,003). En el análisis de seguridad no se comunicaron reacciones de hipersensibilidad graves.Existen dos subestudios del FAIR-HF aplicando un modelo de coste-efectividad de acuerdo a los datos económicos publicados por estamentos oficiales del Reino Unido y España<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">61,62</a>. En el caso del modelo español, el coste del tratamiento con HCM por año de vida ajustado por calidad de vida ganado fue de 6.123,78 euros, netamente inferior a los 30.000 euros, que es el umbral por debajo del cual un tratamiento es considerado coste-efectivo en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">63</a>.Finalmente, las recientes guías de IC de la European Society of Cardiology han dado una recomendación clase IIa, nivel de evidencia A, al tratamiento con HCM para pacientes sintomáticos con FEVI reducida y DH (ferritina sérica <100μg/l, o ferritina sérica entre 100–299μg/l e índice de saturación de la transferrina <20%) para aliviar la sintomatología, mejorar la capacidad al ejercicio y la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">27</a>.Puntos clave<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">•La corrección del DH por sí mismo es un objetivo terapéutico en la IC, aun sin la presencia de anemia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">•El tratamiento del DH está indicado siempre que el paciente presente síntomas (NYHA ≥II) a pesar de la optimización terapéutica de la IC.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">•El tratamiento del DH mediante el uso de HCM está recomendado en las guías de práctica clínica de IC del 2016 de la European Society of Cardiology con una recomendación clase IIa, nivel de evidencia A.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">•En los pacientes asintomáticos con IC debe considerarse la corrección del DH cuando se asocie a anemia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">•Los pacientes han de encontrarse euvolémicos y con tratamiento médico óptimo antes de evaluar el tratamiento del DH.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">•El beneficio del tratamiento del DH solo se ha evidenciado en pacientes con función sistólica deprimida.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">•Los enfermos con IC e insuficiencia renal crónica que no estén en diálisis, con cifras bajas de hemoglobina y reingresos por IC se benefician especialmente de la reposición de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">64</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">•En pacientes con IC y FEVI preservada diversos estudios observacionales sugieren que el impacto del DH en el pronóstico, capacidad funcional y calidad de vida es similar al observado en pacientes con FEVI reducida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215">43,65,66</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">•Según los protocolos de los estudios FAIR-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> y CONFIRM-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>, disponemos de dos esquemas de tratamiento del DH (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>): a) 200mg/semana hasta corregir el déficit calculado por la fórmula de Ganzoni, seguido de 200mg/mes como mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a>, o b) 1.000mg como dosis inicial, más 500mg a los 7 días en algunos casos según el déficit calculado en la fórmula simplificada, seguidos de 500mg cada 3 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a>. En ambos casos la dosis de mantenimiento se basará en los valores del hemograma y la ferrocinética previos a la nueva dosis.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></li></ul>ConclusionesTras la publicación de importantes estudios en pacientes con IC que diferencian el concepto de anemia y el de DH hay suficientes evidencias clínicas para un cambio de paradigma. El DH es más que una comorbilidad y es posible que juegue un papel en la fisiopatología de la IC. De aquí que el diagnóstico del DH y su abordaje clínico se hayan consolidado como un factor clave en el tratamiento de la IC.La monitorización de la cinética del hierro mediante la determinación de ferritina y del IST ha de realizarse tras el diagnóstico de IC, en los episodios de descompensación y de forma anual para la detección precoz del DH.El tratamiento del DH en pacientes con IC sintomática y FEVI deprimida debe realizarse lo más precozmente posible con el objetivo de mejorar la calidad de vida y evitar reingresos hospitalarios. Los diferentes esquemas de tratamiento existentes se han de adaptar al perfil clínico del paciente, la necesidad de corrección rápida y el ámbito de asistencia, ya sea en el hospital o en régimen ambulatorio. El HCM podría ser el tratamiento de elección por su seguridad, eficacia y fácil administración.Conflicto de interesesVifor Pharma España S.L. ha facilitado las reuniones del grupo de trabajo para la redacción de este documento, pero no ha tenido participación en el diseño del estudio, la colección de datos, el análisis o la interpretación de estos, en la redacción del manuscrito o en la decisión de enviarlo para su publicación.Los autores expresan que no hay conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres789905" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec788194" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres789906" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec788195" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Importancia del déficit de hierro en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Planteamiento inicial: la anemia en la insuficiencia cardiaca" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Avanzando en el concepto: el hierro entra en juego" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "El papel del hierro en el organismo" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conceptos fisiopatológicos del hierro" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Hepcidina, ¿papel central?" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Puntos clave" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Diagnóstico del déficit de hierro en la insuficiencia cardiaca" "secciones" => array:5 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Parámetros biológicos" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Ferritina sérica" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Transferrina, capacidad total de unión del hierro y saturación de transferrina" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Receptor soluble de transferrina" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Hepcidina" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Hemograma" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Amplitud de distribución eritrocitaria" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Hierro sérico" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Biopsia de médula ósea" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Técnicas de imagen" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Diagnóstico del déficit de hierro" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Puntos clave" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Tratamiento farmacológico de la deficiencia de hierro en la insuficiencia cardiaca" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Efectos del tratamiento con hierro en la insuficiencia cardiaca" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Hierro oral" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "Hierro parenteral" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0145" "titulo" => "Evidencias del tratamiento con hierro parenteral en la insuficiencia cardiaca" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0130" "titulo" => "Puntos clave" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0135" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0140" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "xack264405" "titulo" => "Agradecimientos" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-07-28" "fechaAceptado" => "2016-08-01" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec788194" "palabras" => array:4 [ 0 => "Déficit de hierro" 1 => "Anemia" 2 => "Insuficiencia cardiaca" 3 => "Hierro intravenoso" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec788195" "palabras" => array:4 [ 0 => "Iron deficiency" 1 => "Anaemia" 2 => "Heart failure" 3 => "Intravenous iron" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "El déficit de hierro en los pacientes con insuficiencia cardiaca es un problema médico que últimamente suscita un interés particular. Esto se debe a la publicación de varios ensayos clínicos que demuestran que la administración de hierro intravenoso en estos pacientes mejora su capacidad funcional, e incluso reduce los ingresos por descompensación de insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la aplicación de la evidencia aportada por estos estudios en la práctica clínica es aún controvertida, tanto en los criterios diagnósticos del déficit de hierro, absoluto y funcional, como en la forma óptima de reposición del hierro. Este artículo es un documento de consenso que integra las recomendaciones de las Sociedades Españolas de Medicina Interna y Cardiología en el que se revisa la evidencia científica y se propone un protocolo de actuación diagnóstica y terapéutica del déficit de hierro en la insuficiencia cardiaca." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Iron deficiency in patients with heart failure is a medical problem of recent particular interest. This interest has resulted from the publication of several clinical trials that demonstrated that the administration of intravenous iron to such patients improved their functional capacity and even reduced the number of hospitalisations for heart failure decompensation. However, applying the evidence from these studies in clinical practice is still controversial, both in terms of the diagnostic criteria for iron deficiency (absolute and functional) and the optimal method for iron replenishment. This article is a consensus document that integrates the recommendations of the Spanish Society of Internal Medicine and the Spanish Society of Cardiology. The article reviews the scientific evidence and proposes a diagnostic and therapeutic performance protocol for iron deficiency in heart failure." ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1409 "Ancho" => 2092 "Tamanyo" => 188248 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Regulación de la hepcidina." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "fuente" => "Fuente: Jankowska et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">31</a>." "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1410 "Ancho" => 2697 "Tamanyo" => 180879 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Algoritmo diagnóstico del déficit de hierro en la insuficiencia cardiaca. IC: insuficiencia cardíaca; IST: índice de saturación de transferrina; sTfR: receptor soluble de transferrina. a Comienzo: seguimiento o descompensación. b En IC aguda con diagnóstico dudoso tras determinación de ferritina e IST podría ser útil la determinación de hepcidina y sTfR." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1571 "Ancho" => 2822 "Tamanyo" => 270432 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Opciones de tratamiento en la IC con déficit de hierro. Fe: hierro; Hb: hemoglobina; IC: insuficiencia cardíaca; IST: índice de saturación de la transferrina." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "IST: índice de saturación de la transferrina; sTfR: receptor soluble de transferrina; TIBC: capacidad total de fijación del hierro." 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bolger 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">58</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Abierto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sacarosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">68±11,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,2±0,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Hb a 12,6±1,2g/dl Mejoría NYHA -14 en el MLFHQ +44m T6M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Toblli 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">51</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sacarosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">75±7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Hb (11,8 vs. 9,8g/dl) ↓ 333,4pg/ml NT-ProBNP ↓ PCR (2,3 vs. 6,5mg/dl) ↑ FEVI (35,7 vs. 28,8%) Mejoría NYHA (2 vs. 3,3) ↓ 18 en el MLFHQ +56m T6M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Okonko 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">42</a> (FERRIC-HF) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ciego simple \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sacarosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">64±13 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Hb (13 vs. 12,6g/dl) Mejoría NYHA (2,1 vs. 2,6) ↑ O2 tisular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Usmanov 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">67</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Abierto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sacarosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">49,4±5,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Hb en 3g/dl Mejoría NYHA si clase III ↑ FEVI si clase III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anker 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> (FAIR-HF) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Carboximaltosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">304 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">155 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">68 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">11,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">↑ Hb (13 vs. 12,5g/dl) +7 en el KCCQ +35±8m Test 6min. Mejoría NYHA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Ponikowski 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> (CONFIRM-HF)</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Doble ciego \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Carboximaltosa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">152 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">152 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">69 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+33m Test 6min. −0,6 escala disnea +1,3 en el KCCQ +2,8 en EQ-5D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">52 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">+36m T6M -0,7 Escala disnea +4,5 en KCCQ +2,6 en EQ-5D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1319485.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios con preparados de hierro realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia o déficit de hierro" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:67 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al. 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con una mayor morbimortalidad&#46; Es destacable que la presencia de DH solo se consideraba cl&#237;nicamente relevante en el contexto de anemia&#46; Los &#250;ltimos datos confirman la importancia del DH aun sin esta&#46; Este documento recoge el consenso entre la Sociedad Espa&#241;ola de Cardiolog&#237;a &#40;SEC&#41; y la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna &#40;SEMI&#41; sobre los posibles efectos beneficiosos del uso del hierro intravenoso &#40;iv&#41; en los pacientes con IC&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Importancia del d&#233;ficit de hierro en la fisiopatolog&#237;a de la insuficiencia cardiaca</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Planteamiento inicial&#58; la anemia en la insuficiencia cardiaca</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se considera a la anemia un predictor independiente de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a> en la IC&#46; Asimismo&#44; est&#225; demostrado que empeora los s&#237;ntomas y la clase funcional&#44; e incrementa las hospitalizaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#44; todo ello correlacionado con una menor capacidad de ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los estudios orientados a corregirla en enfermos renales demostraron que&#44; aunque se mejoraba su situaci&#243;n funcional&#44; pod&#237;a asociarse a un mayor n&#250;mero de complicaciones cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Avanzando en el concepto&#58; el hierro entra en juego</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la distinci&#243;n entre anemia y DH fue clave el ensayo cl&#237;nico FAIR-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; que demostraba el beneficio en calidad de vida&#44; clase funcional y capacidad de ejercicio de la administraci&#243;n de hierro iv en pacientes con IC sist&#243;lica cr&#243;nica&#46; El metaan&#225;lisis publicado por Kapoor et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> profundizaba en este beneficio&#44; y se&#241;alaba el impacto en la reducci&#243;n de hospitalizaciones&#44; sin eventos adversos&#46; Adem&#225;s&#44; la publicaci&#243;n del estudio RED-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; que muestra resultados neutros con el uso de darbepoetina en pacientes con IC y disfunci&#243;n sist&#243;lica&#44; y la presentaci&#243;n en 2014 de los buenos resultados del CONFIRM-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> con el uso de hierro carboximaltosa &#40;HCM&#41; en pacientes con IC y disfunci&#243;n sist&#243;lica&#44; han contribuido a la separaci&#243;n definitiva entre el concepto de anemia y DH en el desarrollo&#44; pron&#243;stico y tratamiento de la IC&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">El papel del hierro en el organismo</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La misi&#243;n fundamental del hierro es la generaci&#243;n del grupo hemo durante la eritropoyesis&#46; Tambi&#233;n es un elemento esencial en un elevado n&#250;mero de sistemas moleculares&#44; como el metabolismo oxidativo &#40;cadena respiratoria mitocondrial&#44; enzimas oxidativas&#41; o la &#946;-oxidaci&#243;n de los &#225;cidos grasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Todas estas funciones explican que las consecuencias del DH no se limiten la eritropoyesis&#44; sino que afecten tambi&#233;n a la producci&#243;n celular de energ&#237;a &#40;p&#46; ej&#46; en miocitos y miocardiocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#41;&#46; Cuando los niveles de hierro celular son bajos&#44; se reduce la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial&#44; produci&#233;ndose menos adenos&#237;n trifosfato &#40;ATP&#41;&#44; lo que provoca a su vez una reducci&#243;n en la capacidad de ejercicio y un mayor cansancio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conceptos fisiopatol&#243;gicos del hierro</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ciclo biol&#243;gico del hierro est&#225; compuesto de dos v&#237;as que aseguran su aporte al organismo&#58; la primera permite recuperar el hierro de los hemat&#237;es que son destruidos en el sistema fagoc&#237;tico mononuclear &#40;SFM&#41; del bazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#59; la segunda es mediante la absorci&#243;n del hierro ingerido a trav&#233;s del enterocito&#46; Posteriormente el hierro pasa al torrente sangu&#237;neo y se une a la transferrina&#44; que facilitar&#225; su introducci&#243;n en las c&#233;lulas receptoras de hierro&#46; Una vez en el interior de la c&#233;lula puede seguir tres v&#237;as&#58; unirse a la ferritina&#44; ser transportado a la mitocondria&#44; o unirse a los &#171;<span class="elsevierStyleItalic">cl&#250;steres</span>&#187; hierro-sulfuro&#46; Cuando los niveles de hierro celular son bajos&#44; se reduce la concentraci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">cl&#250;steres</span>&#44; produci&#233;ndose menos ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Esto explica por qu&#233; mejora la capacidad de ejercicio tras corregir el DH&#44; independientemente de la existencia de anemia&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Hepcidina&#44; &#191;papel central&#63;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina es una hormona pept&#237;dica sintetizada en el h&#237;gado que ejerce una acci&#243;n reguladora clave en el metabolismo del hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Es un reactante de fase aguda que interviene en la respuesta inmune antimicrobiana&#44; reduciendo la liberaci&#243;n de hierro en la sangre &#40;con lo que disminuye su disponibilidad para los pat&#243;genos ex&#243;genos&#41;&#44; previene el estr&#233;s oxidativo extracelular y modula la respuesta inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina induce un bloqueo de la excreci&#243;n celular de hierro&#44; de manera que la absorci&#243;n de hierro en el duodeno&#44; as&#237; como su reciclaje en el SFM se ven reducidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; provocando una disminuci&#243;n de su concentraci&#243;n circulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En fases iniciales de la IC se produce una estimulaci&#243;n &#40;&#171;<span class="elsevierStyleItalic">hepcidine up-regulation&#187;</span>&#41; en la producci&#243;n de hepcidina&#44; que retiene el hierro en el SFM&#44; lo que reduce sus concentraciones circulantes y su disponibilidad a los tejidos diana con un doble objetivo&#58; evitar los efectos nocivos del exceso de hierro &#40;estr&#233;s oxidativo&#41; y reducir el desarrollo de reacciones inflamatorias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Ambos son mecanismos cruciales que subyacen en la progresi&#243;n del da&#241;o cardiovascular&#46; Posteriormente&#44; cuando la enfermedad cardiovascular se encuentra en una fase avanzada y se ha generado un DH&#44; con el consiguiente d&#233;ficit energ&#233;tico&#44; se desarrolla el proceso contrario &#40;&#171;<span class="elsevierStyleItalic">hepcidine down-regulation&#187;&#41;</span>&#44; que intenta revertir esta situaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Este proceso explicar&#237;a el hallazgo en diferentes estudios de una gradual reducci&#243;n de los niveles de hepcidina en el curso evolutivo de la IC&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Puntos clave</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investigaciones recientes han contribuido a la separaci&#243;n definitiva entre el concepto de anemia y el de DH en la IC&#46; El DH va m&#225;s all&#225; de una mera comorbilidad&#44; consolid&#225;ndose su rol en la fisiopatolog&#237;a&#44; pron&#243;stico y tratamiento de la IC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#171;clave&#187; del papel central del hierro est&#225; en su participaci&#243;n en procesos de generaci&#243;n de energ&#237;a en la cadena respiratoria mitocondrial&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La homeostasis del hierro est&#225; finamente regulada por la hepcidina&#44; que podr&#237;a tener un comportamiento espec&#237;fico en la IC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estamos asistiendo a un cambio de paradigma cl&#237;nico en la IC&#58; del tratamiento de la anemia a la correcci&#243;n del DH&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Diagn&#243;stico del d&#233;ficit de hierro en la insuficiencia cardiaca</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente se ha dividido el DH en absoluto y funcional&#46; En el primero hay DH en los dep&#243;sitos &#40;h&#237;gado y SFM&#41; que impide satisfacer las necesidades del organismo&#46; En el segundo disminuye el hierro disponible&#44; generalmente por mecanismos inflamatorios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Los s&#237;ntomas asociados al DH en la IC son inespec&#237;ficos&#58; disminuci&#243;n de la capacidad de ejercicio&#44; empeoramiento de clase funcional de la <span class="elsevierStyleItalic">New York Heart Association</span> &#40;NYHA&#41;&#44; alteraciones cognitivas y del comportamiento y agravamiento de s&#237;ntomas depresivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#8211;27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Par&#225;metros biol&#243;gicos</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Ferritina s&#233;rica</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ferritina es&#44; junto con la saturaci&#243;n de la transferrina&#44; el par&#225;metro m&#225;s empleado para confirmar la sospecha de DH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;4</span></a>&#46; La prevalencia de ferropenia en la IC es variable&#44; entre un 30 y un 50&#37; seg&#250;n los estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; El criterio diagn&#243;stico de DH m&#225;s com&#250;nmente utilizado en el contexto de la IC es el recomendado en las Gu&#237;as Europeas de Cardiolog&#237;a&#44; que establecen que niveles de ferritina inferiores a 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l&#44; o bien niveles de ferritina entre 100 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l con una saturaci&#243;n de transferrina inferior al 20&#37; son diagn&#243;sticos de DH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En la IC el proceso inflamatorio subyacente estimula la expresi&#243;n tisular de ferritina&#44; por lo que el punto de corte es superior al de la poblaci&#243;n sana &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Transferrina&#44; capacidad total de uni&#243;n del hierro y saturaci&#243;n de transferrina</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La transferrina es una prote&#237;na de s&#237;ntesis hep&#225;tica&#44; principal transportadora del hierro desde las c&#233;lulas liberadoras de hierro &#40;intestinales y macr&#243;fagos&#41; hasta los receptores espec&#237;ficos &#40;p&#46; ej&#46; eritroblastos&#41;&#46; La falta de hierro estimula su s&#237;ntesis y eleva sus concentraciones plasm&#225;ticas&#46; Un par&#225;metro similar es la capacidad total del suero para fijar hierro &#40;TIBC&#44; por sus siglas en ingl&#233;s&#41; que indica la capacidad de las prote&#237;nas sangu&#237;neas para unirse al hierro&#46; Ambos reflejan la cantidad de hierro en el <span class="elsevierStyleItalic">pool</span> circulante por lo que su aumento reflejar&#237;a un DH funcional&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#237;ndice de saturaci&#243;n de la transferrina &#40;IST&#41; o porcentaje de transferrina con hierro unido a ella es el principal par&#225;metro para calcular la disponibilidad de hierro circulante&#46; Su disminuci&#243;n &#40;IST<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37;&#41; es un marcador de DH funcional&#46; El DH cursa con elevaci&#243;n de transferrina y TIBC y descenso de IST&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como la ferritina&#44; la transferrina &#40;y&#44; en consecuencia&#44; la TIBC y el IST&#41; tiene limitaciones importantes&#58; fluctuaciones diurnas de su valor &#40;17-70&#37;&#41;&#44; disminuci&#243;n en la caquexia&#44; malnutrici&#243;n y enfermedad cr&#243;nica y aumento en procesos inflamatorios al actuar como un reactante de fase aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> &#40;de ah&#237; su limitaci&#243;n en la IC aguda&#41;&#46; No obstante&#44; la disminuci&#243;n del IST es m&#225;s sensible que la ferritina para detectar DH en la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En IC se ha observado frecuentemente anemia asociada a valores bajos de IST en estadios avanzados de la NYHA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Receptor soluble de transferrina</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es el ectodominio del receptor de la transferrina &#40;responsable de la incorporaci&#243;n intracelular del hierro&#41; y se expresa en la membrana celular dependiendo de las necesidades de hierro en los precursores eritrobl&#225;sticos y en las c&#233;lulas que captan hierro &#40;p&#46; ej&#46; miocardiocitos&#44; miocitos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Su incremento refleja requerimientos celulares insatisfechos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> &#40;DH funcional&#41;&#46; No est&#225; influido por el estado inflamatorio y su concentraci&#243;n es menos variable&#46; Un trabajo reciente se&#241;ala la importancia pron&#243;stica de definir el DH en la IC aguda &#40;donde aumentan los reactantes de fase aguda y hay mucha variabilidad en la ferritina e IST&#41; seg&#250;n el receptor soluble de transferrina &#40;sTfR&#41; y la hepcidina&#44; de forma que un valor del sTfR &#8805;1&#44;59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l es un marcador de DH funcional y una cifra de hepcidina &#60;14&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml de DH absoluto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Hepcidina</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su comportamiento es similar al de la ferritina y su disminuci&#243;n refleja depleci&#243;n de dep&#243;sitos de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; La hepcidina se elimina mayormente por v&#237;a renal por lo que su concentraci&#243;n aumenta en la insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; En la IC se observan valores aumentados en fases precoces y disminuidos en fases m&#225;s avanzadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Hemograma</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expresi&#243;n m&#225;s precoz de una eritropoyesis con DH es la reducci&#243;n del contenido de hemoglobina de los reticulocitos &#40;CHR&#41;&#44; inferior a 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#46; El CHR refleja el hierro disponible para la eritropoyesis y es un marcador precoz de respuesta a la ferroterapia&#46; M&#225;s tard&#237;os son el aumento del porcentaje de hemat&#237;es hipocr&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#44; la disminuci&#243;n del volumen corpuscular medio&#44; de la hemoglobina corpuscular media&#44; de la concentraci&#243;n de hemoglobina corpuscular media y de la hemoglobina&#46; En la pr&#225;ctica sospechamos DH si disminuye el volumen corpuscular medio &#40;puede no apreciarse si coexiste con d&#233;ficit de vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span>&#44; de folatos o procesos inflamatorios como la IC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Amplitud de distribuci&#243;n eritrocitaria</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un &#237;ndice cuantitativo de homogeneidad del tama&#241;o de los hemat&#237;es&#44; que permite monitorizar el efecto de la ferroterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;35</span></a>&#46; Los valores normales de amplitud de distribuci&#243;n eritrocitaria son 11&#44;5-14&#44;5&#37;&#46; Es un marcador pron&#243;stico en la IC cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Su descenso tras ferroterapia intravenosa se correlaciona con mejor&#237;a en la distancia recorrida en el test de la marcha de 6 min &#40;T6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Hierro s&#233;rico</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muestra importantes variaciones individuales y ofrece menos informaci&#243;n sobre el metabolismo del hierro que la ferritina&#59; no deber&#237;a usarse para valorar el DH en la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Biopsia de m&#233;dula &#243;sea</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tinci&#243;n de azul de Prusia es el <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> para valorar los dep&#243;sitos medulares de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Sus limitaciones pr&#225;cticas restringen su utilizaci&#243;n a casos dudosos tras el estudio con los par&#225;metros anteriores&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">T&#233;cnicas de imagen</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha relacionado la reducci&#243;n del contenido mioc&#225;rdico de hierro&#44; detectada mediante secuencia T2 de la resonancia magn&#233;tica cardiaca&#44; con peor funci&#243;n sist&#243;lica ventricular izquierda y mayor riesgo de acontecimientos adversos en la IC no isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Diagn&#243;stico del d&#233;ficit de hierro</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo a la evidencia existente se proponen unos criterios de detecci&#243;n del DH en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46; En general&#44; empleamos los valores s&#233;ricos de hierro&#44; ferritina y transferrina &#40;el hierro y la transferrina permiten calcular el IST&#41;&#46; Los puntos de corte utilizados en la mayor&#237;a de los estudios para identificar DH son<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;38&#8211;43</span></a>&#58; a&#41; ferritina &#60;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l para el DH absoluto&#44; y b&#41; ferritina&#46; Otros autores&#44; por la relevancia del trastorno inflamatorio de base&#44; consideran DH funcional cuando la ferritina es &#60;800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l y el IST &#60;20&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Estas definiciones provienen del &#225;mbito de la nefrolog&#237;a&#44; dada la gran similitud entre la enfermedad renal cr&#243;nica y la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Los puntos de corte mencionados no son v&#225;lidos en la IC aguda&#44; ya que la ferritina aumenta al agravarse el proceso inflamatorio y oxidativo y el IST se eleva artificialmente por el aumento del catabolismo y desnutrici&#243;n acompa&#241;antes que reducen la transferrina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Una concentraci&#243;n de hepcidina &#60;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;ml&#44; indicativa de una depleci&#243;n de los dep&#243;sitos de hierro&#44; o un sTfR &#62;1&#44;59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;l&#44; que demuestra un aumento de la demanda de hierro por el metabolismo celular&#44; probablemente sean marcadores m&#225;s sensibles del DH&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con IC recomendamos realizar un estudio de los par&#225;metros f&#233;rricos en las siguientes circunstancias&#58; a&#41; de forma sistem&#225;tica al menos una vez al a&#241;o&#59; b&#41; si hay progresi&#243;n cl&#237;nica de la IC&#44; aumento de los p&#233;ptidos natriur&#233;ticos&#44; o disminuci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n&#59; y c&#41; si existe anemia&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Puntos clave</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio del DH en la IC deber&#237;a basarse en la ferritina y el IST&#46; Definimos el DH como una ferritina &#60;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l&#44; o entre 100 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l junto con un IST &#60;20&#37;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sTfR es una herramienta precisa en el diagn&#243;stico del DH y puede ser especialmente &#250;til en casos dudosos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los trabajos se han realizado sobre todo en pacientes con IC sist&#243;lica&#44; recomendamos estudiar el DH tambi&#233;n en aquellos con fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo &#40;FEVI&#41; preservada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la IC&#44; el estudio b&#225;sico del perfil f&#233;rrico deber&#237;a realizarse al menos anualmente de forma sistem&#225;tica&#44; y siempre que haya progresi&#243;n de la misma&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Tratamiento farmacol&#243;gico de la deficiencia de hierro en la insuficiencia cardiaca</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha constatado el impacto de la anemia en el empeoramiento de los pacientes con IC&#46; Lo que todav&#237;a no se conoce con precisi&#243;n es si la anemia contribuye a empeorar el pron&#243;stico o es solo un marcador de gravedad de la IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46; M&#225;s recientemente&#44; el DH ha emergido como un elemento relevante para la evoluci&#243;n de la IC&#44; independientemente de las concentraciones de hemoglobina&#44; sugiriendo su participaci&#243;n directa en la fisiopatolog&#237;a de la IC por sus funciones extrahematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;48</span></a>&#46;</p><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Efectos del tratamiento con hierro en la insuficiencia cardiaca</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del DH&#44; tiene efectos positivos sobre&#58; 1&#41; calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; 2&#41; concentraciones de creatinina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; 3&#41; clase funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; 4&#41; capacidad de ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; 5&#41; consumo de ox&#237;geno &#40;VO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; m&#225;ximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; 6&#41; FEVI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; y 7&#41; reingresos hospitalarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Hierro oral</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de hierro oral tiene limitaciones importantes en el paciente con IC por la mala tolerancia gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y la absorci&#243;n err&#225;tica debido a varios mecanismos &#40;p&#46; ej&#46; hepcidina elevada&#44; polimedicaci&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el DH se recupera lentamente&#44; ya que se absorbe tan solo el 10&#37; del hierro que ingerimos por v&#237;a oral&#46; Tampoco disponemos de ning&#250;n gran estudio que avale su empleo&#46; Est&#225; en marcha el estudio IRONOUT &#40;NCT02188784&#41;&#44; cuyo prop&#243;sito es determinar&#44; en pacientes con IC y FEVI &#60;40&#37;&#44; si el hierro polisac&#225;rido oral es superior al placebo en la mejora de la capacidad funcional&#44; medida por el cambio en el VO<span class="elsevierStyleInf">2</span> pico&#46; Hasta el momento solo disponemos de los resultados del IRON-HF que compar&#243; 8 pacientes con hierro iv y 7 pacientes con hierro oral&#46; Aunque ambas formulaciones corrigieron las cifras de hemoglobina&#44; el hierro parenteral fue superior para mejorar la capacidad funcional medida por ergoespirometr&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Hierro parenteral</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es m&#225;s eficaz en la correcci&#243;n de la anemia y ferropenia que las preparaciones orales&#46; En la actualidad&#44; disponemos de diferentes presentaciones para uso intravenoso que difieren en sus caracter&#237;sticas f&#237;sicas y bioqu&#237;micas&#46; Cada compuesto est&#225; conformado por un n&#250;cleo de hierro &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#41; recubierto por una capa de hidratos de carbono que&#44; en funci&#243;n de su composici&#243;n y tama&#241;o&#44; confiere estabilidad al complejo y modula la velocidad de liberaci&#243;n del hierro&#46; Esto condiciona su utilizaci&#243;n y perfil de seguridad&#44; determinando dosis&#44; velocidad de infusi&#243;n e intervalo de administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Es esta parte carbohidratada la que puede provocar reacciones anafil&#225;cticas&#44; al parecer en relaci&#243;n con su tama&#241;o y estructura&#44; siendo mucho menor en los nuevos preparados&#58; carboximaltosa e isomalt&#243;sido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Hierro sacarosa&#46;</span> Es un complejo de hidr&#243;xido de hierro <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> muy parecido a la ferritina asociado a un carbohidrato moderadamente estable que&#44; por su peso molecular&#44; no se elimina por v&#237;a renal ni por di&#225;lisis&#46; Despu&#233;s de su administraci&#243;n iv se distribuye r&#225;pidamente unido a prote&#237;nas plasm&#225;ticas&#44; principalmente apotransferrina y ferritina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; No se asocia a reacciones anafil&#225;cticas mortales por inmunogenicidad&#44; pero s&#237; se han reportado reacciones anafilactoides o pseudoal&#233;rgicas &#40;tasa estimada &#8776; 0&#44;0022&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> relacionadas con la administraci&#243;n de dosis superiores a las recomendadas o a infusiones muy r&#225;pidas&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Hierro carboximaltosa&#46;</span> Es un complejo f&#233;rrico con pol&#237;meros de hidratos de carbono&#46; Una vez en el torrente sangu&#237;neo se distribuye r&#225;pidamente hacia la m&#233;dula &#243;sea y se deposita en h&#237;gado y bazo&#46; Su vida media es de 7-12 h y su eliminaci&#243;n renal m&#237;nima&#46; Posee un mejor perfil de seguridad y permite administrar dosis mayores de hierro &#40;hasta 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; m&#225;ximo 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por sesi&#243;n a la semana&#41;&#44; con un menor tiempo de infusi&#243;n&#46; La tasa de eventos adversos graves relacionados con el HCM es baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; habi&#233;ndose descrito cefalea&#44; urticaria&#44; sabor met&#225;lico&#44; lumbalgia&#44; dolor tor&#225;cico&#44; s&#237;ntomas gastrointestinales&#44; edemas&#44; bradicardia e hipotensi&#243;n&#44; entre otros&#46;</p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Evidencias del tratamiento con hierro parenteral en la insuficiencia cardiaca</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dispone de varios estudios con metodolog&#237;a diversa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;13&#44;42&#44;51&#44;58</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; De entre ellos&#44; FAIR-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> es el primer gran estudio sobre el tratamiento con hierro parenteral&#44; multic&#233;ntrico&#44; aleatorizado&#44; doble ciego&#44; controlado con placebo &#40;2&#58;1&#41; en 459 pacientes ambulatorios con IC y DH&#44; con o sin anemia&#46; El grupo de tratamiento recibi&#243; 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de HCM iv semanal&#44; hasta alcanzar la dosis necesaria para corregir el DH&#44; calculada mediante la f&#243;rmula de Ganzoni<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; y posteriormente 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv mensuales durante 6 meses &#40;fase de mantenimiento&#41;&#46; El objetivo primario fue la calidad de vida y la mejor&#237;a sintom&#225;tica en la semana 24&#46; Como objetivos secundarios se valoraron estos mismos par&#225;metros en las semanas 4 y 12&#44; la distancia recorrida en el T6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#44; la puntuaci&#243;n en el <span class="elsevierStyleItalic">Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire</span>&#44; la hospitalizaci&#243;n por IC y la mortalidad&#46; Los criterios de inclusi&#243;n fueron&#58; clase NYHA II-III&#44; ferritina &#60;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l o de 100 a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l si el IST era &#60;20&#37;&#44; FEVI &#60;40&#37; o menor del 45&#37; en pacientes con una hospitalizaci&#243;n previa por IC&#44; y hemoglobina entre 9&#44;5 y 13&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#46; El 50&#37; de los pacientes del grupo de intervenci&#243;n exhibieron una mejor&#237;a sintom&#225;tica moderada o manifiesta comparados con el 28&#37; del grupo placebo &#40;OR 2&#44;51&#59; IC95&#37; 1&#44;75-3&#44;61&#41;&#46; La mejor&#237;a en la clase funcional tambi&#233;n fue superior en la semana 24 para el grupo tratado&#44; 47 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 30&#37; &#40;OR 2&#44;40 IC95&#37; 1&#44;55-3&#44;71&#41;&#46; No hubo diferencias significativas entre pacientes con y sin anemia&#46; La distancia recorrida en el T6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M tambi&#233;n fue superior en los pacientes tratados con hierro &#40;313<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 277<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#59; p&#60; 0&#44;001&#41;&#44; pero no se observaron diferencias en la tasa de mortalidad o eventos adversos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; el estudio CONFIRM-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; dise&#241;ado por el mismo grupo del FAIR-HF para comprobar el beneficio y la seguridad de HCM iv a largo plazo incluy&#243; 152 pacientes por brazo&#44; utilizando dosis superiores en la fase de correcci&#243;n de la anemia&#44; seguidos de dosis trimestrales de mantenimiento de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; El grupo tratado con hierro iv obtuvo una mejor&#237;a en el T6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;objetivo principal del estudio&#41; de 33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m tras 6 meses&#44; en comparaci&#243;n con placebo&#44; que se mantuvo hasta los 12 meses&#46; Esta mejor&#237;a fue independiente de la presencia de anemia&#44; concentraci&#243;n de ferritina previa y clase funcional&#44; siendo m&#225;s relevante en los pacientes con diabetes o insuficiencia renal&#46; Tambi&#233;n los objetivos secundarios como calidad de vida&#44; cansancio y mejor&#237;a de la clase funcional en la semana 24&#44; mostraron diferencias significativas a favor de los pacientes tratados con HCM&#46; Es de destacar que hubo una reducci&#243;n importante del riesgo de ingreso por IC en el brazo de tratamiento &#40;riesgo relativo &#91;RR&#93; de 0&#44;39&#59; intervalo de confianza al 95&#37; &#91;IC95&#37;&#93; &#40;0&#44;19&#8211;0&#44;82&#41;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;009&#41;&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han presentado los datos de un metaan&#225;lisis que incluye 4 estudios &#40;FER-CARS-01&#44; FAIR-HF&#44; EFFICACY-HF y CONFIRM-HF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> con 839 pacientes tratados con HCM <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> placebo&#46; Los resultados muestran una reducci&#243;n significativa de un 41&#37; de la mortalidad cardiovascular y de las hospitalizaciones de causa cardiovascular &#40;RR 0&#44;59 &#91;IC95&#37; 0&#44;40-0&#44;88&#93;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;009&#41; con el HCM&#46; Tambi&#233;n se reduce de forma significativa un 59&#37; las hospitalizaciones por IC &#40;RR 0&#44;41 &#91;IC95&#37; 0&#44;23-0&#44;73&#93;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; En el an&#225;lisis de seguridad no se comunicaron reacciones de hipersensibilidad graves&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen dos subestudios del FAIR-HF aplicando un modelo de coste-efectividad de acuerdo a los datos econ&#243;micos publicados por estamentos oficiales del Reino Unido y Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; En el caso del modelo espa&#241;ol&#44; el coste del tratamiento con HCM por a&#241;o de vida ajustado por calidad de vida ganado fue de 6&#46;123&#44;78 euros&#44; netamente inferior a los 30&#46;000 euros&#44; que es el umbral por debajo del cual un tratamiento es considerado coste-efectivo en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; las recientes gu&#237;as de IC de la European Society of Cardiology han dado una recomendaci&#243;n clase IIa&#44; nivel de evidencia A&#44; al tratamiento con HCM para pacientes sintom&#225;ticos con FEVI reducida y DH &#40;ferritina s&#233;rica &#60;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l&#44; o ferritina s&#233;rica entre 100&#8211;299<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l e &#237;ndice de saturaci&#243;n de la transferrina &#60;20&#37;&#41; para aliviar la sintomatolog&#237;a&#44; mejorar la capacidad al ejercicio y la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Puntos clave</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La correcci&#243;n del DH por s&#237; mismo es un objetivo terap&#233;utico en la IC&#44; aun sin la presencia de anemia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del DH est&#225; indicado siempre que el paciente presente s&#237;ntomas &#40;NYHA &#8805;<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#41; a pesar de la optimizaci&#243;n terap&#233;utica de la IC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del DH mediante el uso de HCM est&#225; recomendado en las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica de IC del 2016 de la European Society of Cardiology con una recomendaci&#243;n clase IIa&#44; nivel de evidencia A&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes asintom&#225;ticos con IC debe considerarse la correcci&#243;n del DH cuando se asocie a anemia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes han de encontrarse euvol&#233;micos y con tratamiento m&#233;dico &#243;ptimo antes de evaluar el tratamiento del DH&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El beneficio del tratamiento del DH solo se ha evidenciado en pacientes con funci&#243;n sist&#243;lica deprimida&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los enfermos con IC e insuficiencia renal cr&#243;nica que no est&#233;n en di&#225;lisis&#44; con cifras bajas de hemoglobina y reingresos por IC se benefician especialmente de la reposici&#243;n de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con IC y FEVI preservada diversos estudios observacionales sugieren que el impacto del DH en el pron&#243;stico&#44; capacidad funcional y calidad de vida es similar al observado en pacientes con FEVI reducida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;65&#44;66</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n los protocolos de los estudios FAIR-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> y CONFIRM-HF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; disponemos de dos esquemas de tratamiento del DH &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#58; a&#41; 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana hasta corregir el d&#233;ficit calculado por la f&#243;rmula de Ganzoni&#44; seguido de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mes como mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; o b&#41; 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg como dosis inicial&#44; m&#225;s 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a los 7 d&#237;as en algunos casos seg&#250;n el d&#233;ficit calculado en la f&#243;rmula simplificada&#44; seguidos de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 3 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En ambos casos la dosis de mantenimiento se basar&#225; en los valores del hemograma y la ferrocin&#233;tica previos a la nueva dosis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></li></ul></p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Conclusiones</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la publicaci&#243;n de importantes estudios en pacientes con IC que diferencian el concepto de anemia y el de DH hay suficientes evidencias cl&#237;nicas para un cambio de paradigma&#46; El DH es m&#225;s que una comorbilidad y es posible que juegue un papel en la fisiopatolog&#237;a de la IC&#46; De aqu&#237; que el diagn&#243;stico del DH y su abordaje cl&#237;nico se hayan consolidado como un factor clave en el tratamiento de la IC&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La monitorizaci&#243;n de la cin&#233;tica del hierro mediante la determinaci&#243;n de ferritina y del IST ha de realizarse tras el diagn&#243;stico de IC&#44; en los episodios de descompensaci&#243;n y de forma anual para la detecci&#243;n precoz del DH&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento del DH en pacientes con IC sintom&#225;tica y FEVI deprimida debe realizarse lo m&#225;s precozmente posible con el objetivo de mejorar la calidad de vida y evitar reingresos hospitalarios&#46; Los diferentes esquemas de tratamiento existentes se han de adaptar al perfil cl&#237;nico del paciente&#44; la necesidad de correcci&#243;n r&#225;pida y el &#225;mbito de asistencia&#44; ya sea en el hospital o en r&#233;gimen ambulatorio&#46; El HCM podr&#237;a ser el tratamiento de elecci&#243;n por su seguridad&#44; eficacia y f&#225;cil administraci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Conflicto de intereses</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vifor Pharma Espa&#241;a S&#46;L&#46; ha facilitado las reuniones del grupo de trabajo para la redacci&#243;n de este documento&#44; pero no ha tenido participaci&#243;n en el dise&#241;o del estudio&#44; la colecci&#243;n de datos&#44; el an&#225;lisis o la interpretaci&#243;n de estos&#44; en la redacci&#243;n del manuscrito o en la decisi&#243;n de enviarlo para su publicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores expresan que no hay conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">D&#233;ficit de hierro absoluto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">D&#233;ficit de hierro funcional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal o aumentada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Hepcidina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dep&#243;sitos medulares de hierro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\tvoid\n
                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Autor</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo estudio</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Formulaci&#243;n<br>Fe iv</th><th class="td" title="table-head  " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; pacientes</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad media<br>&#40;a&#241;os&#41;</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">FEVI media<br>&#37; &#40;ambos grupos&#41;</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hb media<br>g&#47;dl &#40;ambos grupos&#41;</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Semanas tratamiento</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Semanas<br>seguimiento</th><th class="td" title="table-head  " rowspan="2" align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados<br>&#40;Fe iv <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> placebo&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fe iv&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Control<br>placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bolger 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sacarosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; Hb a 12&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl<br>Mejor&#237;a NYHA<br>-14 en el MLFHQ<br>&#43;44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m T6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Toblli 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sacarosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; Hb &#40;11&#44;8 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 9&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#41;<br>&#8595; 333&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml NT-ProBNP<br>&#8595; PCR &#40;2&#44;3 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 6&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;<br>&#8593; FEVI &#40;35&#44;7 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 28&#44;8&#37;&#41;<br>Mejor&#237;a NYHA &#40;2 <span class="elsevierStyleItalic">vs&#46;</span> 3&#44;3&#41;<br>&#8595; 18 en el MLFHQ<br>&#43;56<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m T6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Okonko 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a><br>&#40;FERRIC-HF&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ciego simple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sacarosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; Hb &#40;13 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 12&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#41;<br>Mejor&#237;a NYHA &#40;2&#44;1 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 2&#44;6&#41;<br>&#8593; O2 tisular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Usmanov 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sacarosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; Hb en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl<br>Mejor&#237;a NYHA si clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span><br>&#8593; FEVI si clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Anker 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a><br>&#40;FAIR-HF&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble<br>ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Carboximaltosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">304&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">155&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8593; Hb &#40;13 <span class="elsevierStyleItalic">vs</span>&#46; 12&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#41;<br>&#43;7 en el KCCQ<br>&#43;35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m Test 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46;<br>Mejor&#237;a NYHA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Ponikowski 2014<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a><br>&#40;CONFIRM-HF&#41;</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Carboximaltosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">152&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">152&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">69&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">36&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m Test 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46;<br>&#8722;0&#44;6 escala disnea<br>&#43;1&#44;3 en el KCCQ<br>&#43;2&#44;8 en EQ-5D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">52&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m T6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M<br>-0&#44;7 Escala disnea<br>&#43;4&#44;5 en KCCQ<br>&#43;2&#44;6 en EQ-5D&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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