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La AI es leve&#47;moderada &#40;hemoglobina entre 8 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#41;&#44; normoc&#237;tica&#44; normocr&#243;mica e hipoproliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamaci&#243;n es una reacci&#243;n biol&#243;gica que forma parte de los mecanismos de defensa del hu&#233;sped y tiene por finalidad neutralizar a los agentes infecciosos y nocivos que llegan al organismo&#44; as&#237; como facilitar la reparaci&#243;n de los tejidos da&#241;ados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Las c&#233;lulas que desencadenan la inflamaci&#243;n forman parte del sistema inmune innato&#44; que reconocen la agresi&#243;n y liberan diversos mediadores que aumentan la vascularizaci&#243;n de la zona&#44; provocando tumefacci&#243;n local&#44; y facilitan el reclutamiento de otras c&#233;lulas en el lugar de la lesi&#243;n&#46; Los mediadores liberados son citocinas proinflamatorias IL-6&#44; IL-1&#44; IL-22&#44; factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; e interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; y otras que promueven diversos hechos biol&#243;gicos dando lugar a los reactantes de fase aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citocinas liberadas intervienen en muchos procesos generando prote&#237;nas como la hepcidina&#44; cuya acci&#243;n beneficiosa en la fase aguda es impedir la llegada de hierro a los microorganismos responsables de la infecci&#243;n&#44; pero cuando el proceso inflamatorio se cronifica&#44; la hepcidina es la responsable &#250;ltima de la alteraci&#243;n del metabolismo del hierro y de la anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Aqu&#237; se revisan los aspectos m&#225;s relevantes de la AI en estas enfermedades cr&#243;nicas&#44; tales como la fisiopatolog&#237;a&#44; el diagn&#243;stico y el tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Regulaci&#243;n del metabolismo del hierro</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hierro es un nutriente esencial en todos los seres vivos&#44; y es fundamental para muchos procesos biol&#243;gicos&#46; Los adultos contienen unos 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de hierro&#44; de los cuales 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g se encuentran en la hemoglobina&#44; y cada d&#237;a el organismo pierde de 1 a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; la misma cantidad que se absorbe a nivel duodenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El ciclo del hierro comienza con la absorci&#243;n en los enterocitos duodenales y la posterior circulaci&#243;n unido a la transferrina para llegar a la m&#233;dula &#243;sea &#40;MO&#41;&#44; donde es captado por los eritroblastos a trav&#233;s de los receptores de la transferrina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En los eritroblastos&#44; el hierro llega a las mitocondrias&#44; donde se une a la protoporfirina para formar el hem y&#44; tras unirse a la globina&#44; comenzar el proceso de hemoglobinizaci&#243;n de los eritrocitos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macr&#243;fagos&#44; donde se degrada la hemoglobina&#59; una parte del hierro sale al plasma a trav&#233;s de la ferroportina &#40;FPN&#41; y otra se acumula en forma de ferritina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La hepcidina se sintetiza en el h&#237;gado dependiendo de las reservas del hierro corporal y de las se&#241;ales inflamatorias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hierro circulante siempre est&#225; unido a la transferrina&#44; pero cuando la transferrina est&#225; saturada el exceso de hierro no unido a la transferrina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nontransferrin bound iron</span> &#91;NTBI&#93;&#41; es t&#243;xico y puede producir la muerte celular por ferroptosis&#44; porque genera radicales libres y peroxidaci&#243;n lip&#237;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; No existe una eliminaci&#243;n fisiol&#243;gica de hierro&#44; y si hay un exceso de NTBI&#44; se une a la alb&#250;mina y a prote&#237;nas chaperonas para evitar la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span></a>&#46; El NTBI promueve la expresi&#243;n de BMP6 en las c&#233;lulas endoteliales sinusoidales del h&#237;gado &#40;<span class="elsevierStyleItalic">liver sinusoidal endothelial cells</span> &#91;LSEC&#93;&#41; para aumentar la producci&#243;n de hepcidina y prevenir la toxicidad f&#233;rrica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Regulaci&#243;n de la s&#237;ntesis de hepcidina</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina es un p&#233;ptido peque&#241;o de 25 amino&#225;cidos que se sintetiza en el h&#237;gado y se codifica por el gen HAMP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Hepcidin Antimicrobial Peptide&#41;</span> a trav&#233;s de distintas se&#241;ales activadoras e inhibidoras&#46; La hepcidina elevada bloquea a la ferroportina de los enterocitos y macr&#243;fagos impidiendo la salida de hierro al plasma y genera una hiposideremia con la consiguiente disminuci&#243;n de la eritropoyesis por insuficiente aporte de hierro&#44; lo que da lugar a la AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045"><span class="elsevierStyleItalic">Se&#241;ales activadoras</span> de la s&#237;ntesis de hepcidina</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Activaci&#243;n mediada por el hierro</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control de la s&#237;ntesis de hepcidina por el hierro plasm&#225;tico se realiza a trav&#233;s de la v&#237;a BMP-HJV-SMAD <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic&#41;</span>&#46; El hierro plasm&#225;tico unido a la transferrina &#40;Tf-Fe2&#41; &#40;holotransferrina&#41; es un sensor de los hepatocitos que interviene en el control de la transcripci&#243;n de hepcidina&#46; Si hay hiposideremia aumentan los niveles del receptor de la transferrina-1 &#40;TfR1&#41; para aumentar la captaci&#243;n de hierro procedente del complejo Tf-Fe2&#44; no se activa la v&#237;a BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina&#44; lo que facilita la llegada de hierro al plasma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Cuando la hiposideremia se ha subsanado&#44; el NTBI aumenta la expresi&#243;n de BMP6 por las LSEC y simult&#225;neamente la holotransferrina se desplaza hacia el receptor de la transferrina-2 &#40;TfR2&#41; y forma un complejo con prote&#237;na de la hemocromatosis humana &#40;HFE&#41;&#44; que activa la v&#237;a BMP en presencia de sus receptores BMPR1 y BMPR2&#44; de HJV&#44; de neoginona &#40;NEO&#41; y promueve la fosforilizaci&#243;n de SMAD1&#47;5&#47;8&#44; la transcripci&#243;n de HAMP y la s&#237;ntesis de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Activaci&#243;n mediada por la inflamaci&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La otra ruta para la s&#237;ntesis de hepcidina est&#225; mediada por las citocinas que se producen por la activaci&#243;n del sistema inmune&#44; especialmente la IL-6&#44; que activan la v&#237;a JAK-STAT3 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;janus kinasa-signal transducer and activator of transcription&#41;</span> en presencia de la activina-B &#40;Act-B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Se&#241;ales inhibidoras de la s&#237;ntesis de hepcidina</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoxia desencadena una respuesta fisiol&#243;gica con aumento de la producci&#243;n de EPO por el ri&#241;&#243;n y aumento de ERFE por los eritroblastos de la MO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a> y&#44; tambi&#233;n&#44; una regulaci&#243;n positiva de FGL1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y matriptasa-2 &#40;MT-2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> por los hepatocitos&#44; generando un bloqueo de la v&#237;a BMP-HJV-SMAD con inhibici&#243;n de la hepcidina y un aumento del hierro s&#233;rico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La inhibici&#243;n de hepcidina por el FGL1 est&#225; mediada por la hipoxia&#44; pero&#44; a diferencia de la ERFE&#44; no tiene relaci&#243;n con la EPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El efecto inhibidor de la hepcidina ocasionado por la ERFE y por FGL1 se produce de forma coordinada&#44; como se ha demostrado en la anemia inducida por hemorragia aguda en ratones&#58; el nivel s&#233;rico m&#225;ximo de la ERFE se produce en las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de la anemia&#44; mientras que la expresi&#243;n del ARNm de FGL1 se retrasa hasta 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as despu&#233;s del sangrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La actividad inhibidora coordinada de ERFE y FGL1 garantiza una regulaci&#243;n negativa eficaz de hepcidina y proporciona el hierro necesario por las c&#233;lulas eritroides para la s&#237;ntesis de hemoglobina y la producci&#243;n de eritrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fisiopatolog&#237;a de la anemia de la inflamaci&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La causa de la anemia en las enfermedades cr&#243;nicas es compleja y est&#225; ligada a la enfermedad cr&#243;nica subyacente que origina una activaci&#243;n del sistema inmune por autoant&#237;genos&#44; mol&#233;culas microbianas o ant&#237;genos tumorales que da lugar a la liberaci&#243;n de numerosas citocinas que provocan una elevaci&#243;n de la hepcidina y la consiguiente alteraci&#243;n del metabolismo del hierro&#44; cuyos hechos m&#225;s destacados son la hiposideremia con supresi&#243;n de la eritropoyesis&#44; la disminuci&#243;n de la eritropoyetina y una disminuci&#243;n de la vida media de los eritrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Activaci&#243;n del sistema inmune</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Representa el inicio de la AI&#46; El sistema inmune innato se activa ante cualquier agresi&#243;n externa o interna para eliminar a los pat&#243;genos&#44; evitar el da&#241;o celular y facilitar la resoluci&#243;n de la respuesta inflamatoria&#46; Las c&#233;lulas inmunes disponen de unos <span class="elsevierStyleItalic">pattern recognition receptors</span> &#40;PRR&#41;&#44; de los cuales los <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> &#40;TLR&#41;&#44; y concretamente el TLR4&#44; detecta el peligro y se activa por los <span class="elsevierStyleItalic">pathogen-associated molecular patterns</span> &#40;PAMP&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">damage-associated molecular patterns</span> &#40;DAMP&#41;&#44; lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41;&#44; autoant&#237;genos y ant&#237;genos tumorales&#44; originando una respuesta inflamatoria aguda con liberaci&#243;n de citocinas y reclutando leucocitos y monocitos de los vasos sangu&#237;neos para subsanar y reparar el da&#241;o tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Las citocinas proinflamatorias liberadas son muchas&#44; pero la IL-6 es la responsable del aumento de la hepcidina a nivel hep&#225;tico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Si la activaci&#243;n de TLR4 es excesiva o prolongada se produce una masiva liberaci&#243;n de citocinas&#44; llegando incluso a una &#171;tormenta de citocinas&#187; que puede poner en peligro la vida del hu&#233;sped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Alteraci&#243;n de la homeostasis del hierro&#44; disminuci&#243;n de la EPO y supresi&#243;n de la eritropoyesis</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la hepcidina provoca la degradaci&#243;n de la ferroportina de los enterocitos&#44; macr&#243;fagos y hepatocitos&#44; facilitando el secuestro de hierro en los macr&#243;fagos del SMF y la hiposideremia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; La deficiencia de hierro en la sangre circulante juega un papel central en la anemia&#44; ya que hay una parada de la eritropoyesis porque el hierro no llega a los eritroblastos a trav&#233;s del R-Tf<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; Simult&#225;neamente se produce un freno de la eritropoyesis por la disminuci&#243;n de la EPO por el efecto inhibidor de IL-1 y TNF-&#945; a nivel renal&#44; mediado por el gen de transcripci&#243;n GATA-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y&#44; tambi&#233;n&#44; por la menor expresi&#243;n del receptor de la EPO &#40;R-EPO&#41; en los eritroblastos por acci&#243;n de las citocinas y por la falta de hierro&#44; que impide la s&#237;ntesis de un regulador del R-EPO denominado <span class="elsevierStyleItalic">scribble</span> &#40;SCB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; La supresi&#243;n de la eritropoyesis tiene un impacto negativo en la ERFE&#44; que frena la s&#237;ntesis de hepcidina porque inhibe la v&#237;a SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Disminuci&#243;n de la vida media de los eritrocitos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducci&#243;n de la vida media de los eritrocitos es otro factor patog&#233;nico en un contexto inflamatorio&#44; y se produce por activaci&#243;n de los macr&#243;fagos por las citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; Es un factor patog&#233;nico menor en las AI&#44; pero tiene un mayor protagonismo en las infecciones graves y en las situaciones cr&#237;ticas&#44; porque las citocinas favorecen la eritrofagocitosis y la hem&#243;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En estas situaciones&#44; la anemia se produce en los primeros d&#237;as del suceso&#44; antes de que exista una disminuci&#243;n de la eritropoyesis&#44; por lo que la anemia se explica por el acortamiento de la vida media de los eritrocitos y por la hemodiluci&#243;n&#44; que es frecuente en estas situaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Anemia de la inflamaci&#243;n en las enfermedades cr&#243;nicas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los procesos que cursan con fen&#243;menos inflamatorios cr&#243;nicos son potencialmente generadores de una AI&#44; y esto sucede en las infecciones agudas&#47;cr&#243;nicas bacterianas&#44; mic&#243;ticas&#44; virales y parasitarias&#44; la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;&#44; los pacientes hospitalizados&#44; especialmente en las unidades de cuidados intensivos &#40;UCI&#41;&#44; las neopl&#225;sicas&#44; la enfermedad pulmonar cr&#243;nica y la insuficiencia card&#237;aca cr&#243;nica&#44; las enfermedades autoinmunes&#44; la obesidad y en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span></a>&#46; La anemia favorece una evoluci&#243;n cl&#237;nica adversa con un mayor riesgo de hospitalizaciones&#44; deterioro cognitivo y neuromuscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Enfermedades infecciosas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevaci&#243;n de hepcidina en las infecciones representa un mecanismo de defensa del hu&#233;sped contra las infecciones porque limita la disponibilidad de hierro a los microorganismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La interacci&#243;n entre las infecciones la homeostasis del hierro y la anemia se ha evaluado en las epidemias de la COVID-19 y del VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">21-23</span></a>&#46; En las infecciones graves&#44; como la COVID-19&#44; hay un estado hiperinflamatorio que da lugar a una tormenta de citocinas con niveles elevados IL-6&#44; hepcidina&#44; ferritina s&#233;rica e hiposideremia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46; El control de las infecciones mejora la inflamaci&#243;n y corrige los desequilibrios del hierro&#44; pero la anemia no siempre se resuelve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En los pacientes con COVID-19 la prevalencia de la anemia es del 25&#37;&#44; pero los pacientes que ten&#237;an anemia en el 70&#37; era una AI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Enfermedad renal cr&#243;nica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ERC cursa con fen&#243;menos inflamatorios e insuficiencia renal progresiva que lleva al paciente a la di&#225;lisis y&#44; en ocasiones&#44; al trasplante renal&#46; Las causas de la anemia en la ERC incluyen disminuci&#243;n de la producci&#243;n de EPO&#44; deficiencia absoluta y&#47;o funcional de hierro y niveles elevados de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46; La prevalencia de la anemia en la ERC es del 21 al 62&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la ERC hay un trastorno de la homeostasis &#243;seo-mineral&#44; y tanto la inflamaci&#243;n como la deficiencia de hierro promueven la producci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">fibroblast growth factor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23</span> &#40;FGF23&#41; en los osteocitos&#44; que regula la homeostasis del fosfato y de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D y tiene un efecto negativo en la eritropoyesis porque bloquea la diferenciaci&#243;n eritroide de las c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; El FGF23 utiliza &#945;Klotho para realizar sus funciones fisiol&#243;gicas y su elevaci&#243;n en la ERC tiene por finalidad promover la excreci&#243;n renal de fosfato para prevenir la hiperfosfatemia&#44; pero tambi&#233;n promueve la supresi&#243;n de 1-25-dihidroxivitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D y la elevaci&#243;n de la hormona paratiroidea &#40;PTH&#41;&#44; causando un hiperparatiroidismo secundario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Unidad de cuidados intensivos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia es com&#250;n en los pacientes graves ingresados en la UCI&#44; especialmente cuando est&#225;n ingresados durante m&#225;s de una semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem&#225;s de las alteraciones espec&#237;ficas de las AI&#44; la anemia en las UCI se asocia con hemorragias y acortamiento de la vida media de los hemat&#237;es por eritrofagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la sepsis es frecuente encontrar niveles plasm&#225;ticos reducidos de hierro y niveles elevados de ferritina&#44; IL-6 y hepcidina&#44; par&#225;metros que se relacionan con la evoluci&#243;n de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">C&#225;ncer</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con neoplasias la anemia puede ser una consecuencia de la infiltraci&#243;n de la MO&#44; del tratamiento antineopl&#225;sico o del progreso de la enfermedad&#44; pero tambi&#233;n puede ser por malnutrici&#243;n o sustancias producidas por las c&#233;lulas neopl&#225;sicas como amiloide o anticuerpos que producen anemias hemol&#237;ticas o factores procoagulantes que ocasionan fen&#243;menos tromb&#243;ticos o coagulaci&#243;n intravascular diseminada y hem&#243;lisis microangiop&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Los c&#225;nceres generan fen&#243;menos inflamatorios y un microambiente tumoral en el que las c&#233;lulas del sistema inmune se activan por ant&#237;genos tumorales o por mediadores tipo DAMP producidos por las c&#233;lulas que mueren y se liberan las citocinas responsables del aumento de la hepcidina y de la alteraci&#243;n del metabolismo del hierro que afecta negativamente a la eritropoyesis dando lugar a una AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;30</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Enfermedad pulmonar cr&#243;nica y fallo card&#237;aco congestivo</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la insuficiencia respiratoria que cursa con hipoxia hay una elevaci&#243;n de la EPO y de la eritropoyesis que da lugar a una policitemia secundaria con elevaci&#243;n de la ERFE que frena la s&#237;ntesis de hepcidina y favorece el aumento del hierro plasm&#225;tico facilitando una eritropoyesis expansiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; y en la hipertensi&#243;n pulmonar suele haber un proceso inflamatorio mantenido con activaci&#243;n del sistema inmune&#44; liberaci&#243;n de citocinas&#44; elevaci&#243;n de la hepcidina&#44; alteraci&#243;n del metabolismo del hierro&#44; hiposideremia y AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con insuficiencia card&#237;aca congestiva &#40;ICC&#41;&#44; especialmente si tienen una fracci&#243;n de eyecci&#243;n reducida&#44; suelen presentar una AI y todos los datos que la acompa&#241;an&#44; como la inflamaci&#243;n&#44; el aumento de citocinas&#44; de hepcidina y la alteraci&#243;n del metabolismo del hierro&#44; pero tambi&#233;n pueden presentar una pseudoanemia por hemodiluci&#243;n debida a la activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina-aldosterona&#44; que provoca retenci&#243;n de sodio y agua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; La prevalencia de la anemia en los pacientes con ICC oscila entre el 37 y el 61&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Enfermedades autoinmunes</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las enfermedades autoinmunes hay una alteraci&#243;n de la tolerancia inmune con generaci&#243;n de autoant&#237;genos y c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T autorreactivas que instruyen a los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B para producir autoanticuerpos de diferentes especificidades que afectan a m&#250;ltiples &#243;rganos y cuyas manifestaciones cl&#237;nicas pueden ser leves o graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La inflamaci&#243;n est&#225; mediada por autoant&#237;genos que activan el sistema inmune y generan citocinas&#44; aumento de hepcidina&#44; hiposideremia y AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;36</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46; El tratamiento inmunosupresor puede afectar a la eritropoyesis y a la vida media de los eritrocitos&#44; favoreciendo la anemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La prevalencia de la AI es del 33-60&#37; en los pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La anemia de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal &#40;EII&#41; puede&#44; tambi&#233;n&#44; estar originada por una hemorragia intestinal cr&#243;nica&#44; por desnutrici&#243;n por malabsorci&#243;n&#44; o por resecciones intestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La prevalencia de la anemia en los pacientes con EII oscila entre el 6&#37; y el 74&#37;&#59; la AI es m&#225;s frecuente en la enfermedad de Crohn&#44; y la anemia por deficiencia de hierro lo es en la colitis ulcerosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Diagn&#243;stico de la anemia de la inflamaci&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de la AI es principalmente de exclusi&#243;n&#46; Se debe sospechar una AI en los pacientes que tengan una anemia leve&#47;moderada&#44; normoc&#237;tica&#44; normocr&#243;mica e hipoproliferativa que aparece en el contexto de una enfermedad cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los procesos inflamatorios son cambiantes a lo largo de la evoluci&#243;n&#44; por lo que es normal que haya variaciones en los par&#225;metros que nos permiten evaluar la actividad f&#233;rrica&#46; Adem&#225;s&#44; la disponibilidad de hierro puede ser &#171;absoluta&#187; o &#171;funcional&#187;&#44; por lo que es importante realizar el diagn&#243;stico diferencial entre AI y anemia ferrop&#233;nica para el correcto abordaje diagn&#243;stico y terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la AI hay una deficiencia funcional de hierro&#44; las reservas de hierro son normales o elevadas porque el hierro est&#225; &#171;atrapado&#187; en las c&#233;lulas del SMF y no puede liberarse porque la hepcidina bloquea a la ferroportina dando lugar a una hiposideremia &#171;relativa&#187;&#46; Adem&#225;s de la hiposideremia&#44; los pacientes con AI presentan una baja saturaci&#243;n de la transferrina &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37;&#41;&#44; con niveles de transferrina normales o bajos&#44; reticulocitopenia&#59; la ferritina s&#233;rica es normal o puede estar aumentada &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;40</span></a>&#44; los hemat&#237;es son normoc&#237;ticos&#44; normocr&#243;micos y hay un aumento de los niveles de hepcidina y de otros reactantes de fase aguda&#44; como la prote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C reactiva y la IL-6&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; en la anemia ferrop&#233;nica verdadera hay un d&#233;ficit absoluto de hierro&#44; no hay hierro en los dep&#243;sitos del SMF por p&#233;rdidas sangu&#237;neas&#46; Hay una hiposideremia con hemat&#237;es microc&#237;ticos e hipocr&#243;micos&#44; baja saturaci&#243;n de la transferrina&#44; transferrina elevada&#44; reticulocitopenia y una ferritina s&#233;rica baja &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Los niveles de hepcidina no ayudan en la toma de decisiones cl&#237;nicas para evaluar una anemia por las dificultades t&#233;cnicas que plantea su determinaci&#243;n y porque no se dispone de un patr&#243;n de referencia universal&#44; por lo que solo se utilizan en la investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El problema diagn&#243;stico se plantea cuando los pacientes con AI tienen&#44; adem&#225;s&#44; un d&#233;ficit absoluto de hierro&#44; cosa que sucede en algunas ocasiones&#44; y en estos casos la ferritina no suele estar elevada&#44; sino que es normal o baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Si despu&#233;s de evaluar las pruebas f&#233;rricas el diagn&#243;stico diferencial no es claro&#44; la medici&#243;n del receptor soluble de la transferrina &#40;sTFR&#41; y el &#237;ndice sTFR-ferritina nos permiten hacer la diferenciaci&#243;n&#44; ya que est&#225;n elevados en la anemia ferrop&#233;nica y son normales en la AI y&#44; adem&#225;s&#44; el contenido de hemoglobina de los reticulocitos &#40;ret-He&#41; est&#225; bajo en la deficiencia de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En estos casos debemos investigar el lugar de sangrado&#44; ya que la evaluaci&#243;n de una ferritina &#171;inadecuadamente baja&#187;&#44; en el contexto de una AI con deficiencia de hierro&#44; no es f&#225;cil de definir en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; pero es importante tenerlo presente&#44; porque el tratamiento con hierro intravenoso suele ser efectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Tratamiento de la anemia de la inflamaci&#243;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento es mejorar el estado cl&#237;nico del paciente&#44; pero no necesariamente normalizar el nivel de hemoglobina&#44; ya que se ha observado una mayor morbimortalidad en los pacientes con ERC terminal cuando se normalizan los niveles de hemoglobina&#44; por lo que se recomienda no sobrepasar los niveles de 11-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los s&#237;ntomas est&#225;n relacionados con la enfermedad subyacente&#44; por lo que el objetivo terap&#233;utico debe ir dirigido a curar o mejorar la enfermedad de base<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; pero la correcci&#243;n de la anemia mejorar&#237;a la calidad de vida del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la anemia es moderada&#44; no suelen ser necesarias las trasfusiones de gl&#243;bulos rojos&#44; y &#250;nicamente deber&#225;n considerarse como un tratamiento de emergencia si la anemia es grave &#40;Hb<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;l&#41; y no da tiempo a esperar una respuesta con otros tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con suplementos de hierro&#44; oral o intravenoso&#44; solo deber&#237;a plantearse en aquellos pacientes con deficiencia de hierro concomitante &#40;ferritina &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#44; saturaci&#243;n de tranferrina &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; y receptor soluble de la transferrina elevado&#41;&#59; en estos casos es preferible el hierro intravenoso&#44; porque suele ser m&#225;s eficaz y act&#250;a de manera m&#225;s r&#225;pida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sin embargo&#44; si no hay una evidencia de deficiencia asociada de hierro&#44; el tratamiento f&#233;rrico no est&#225; indicado&#44; porque el paciente tiene un exceso de hierro en los dep&#243;sitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes estimulantes de la eritropoyetina &#40;AEE&#41;&#44; como la EPO&#44; deben administrarse en los pacientes con anemia sintom&#225;tica que no responden al tratamiento de la enfermedad subyacente o si hay una deficiencia verdadera de hierro asociada que no responde al tratamiento con suplementos de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Para que los AEE estimulen la producci&#243;n de gl&#243;bulos rojos se requiere que haya suficiente hierro s&#233;rico&#46; Por lo tanto&#44; la restricci&#243;n de hierro mediada por la hepcidina puede contribuir a la hiporrespuesta de los AEE que se observa con frecuencia en la ERC y que ha llevado al uso de dosis altas de EPO administradas conjuntamente con hierro por v&#237;a intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Tratamientos emergentes</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo terap&#233;utico de la AI es aumentar los niveles plasm&#225;ticos de hierro favoreciendo la movilizaci&#243;n del hierro secuestrado en las c&#233;lulas del SMF&#44; con lo que evitaremos la hiposideremia y facilitaremos la llegada de hierro a los progenitores eritroides favoreciendo la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; La diana terap&#233;utica es la hepcidina&#44; y se han llevado a cabo distintas estrategias dirigidas&#44; por un lado&#44; a corregir la hipoxia con los inhibidores de la prolil-hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; y por otro&#44; a modificar el eje hepcidina-ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46;</p><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Inhibidores de la prolil hidroxilasa</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las situaciones de hipoxia disminuye la actividad de la enzima prolil-hidroxilasa &#40;PHI&#41;&#44; dando lugar al aumento del factor inducible de hipoxia &#40;HIF&#41; que induce la producci&#243;n de EPO end&#243;gena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Los inhibidores farmacol&#243;gicos de la PHI estimulan la producci&#243;n renal de EPO&#44; activan la eritropoyesis&#44; aumentan la ERFE y reducen los niveles de hepcidina favoreciendo la movilizaci&#243;n de hierro&#44; superando&#44; incluso&#44; la hiporrespuesta que&#44; a veces&#44; se observa con los AEE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; Son muchos los medicamentos utilizados por v&#237;a oral en los pacientes con ERC y anemia &#40;roxadustat&#44; daprodustat&#44; vadadustat&#44; molidustat&#44; enarodustat y otros&#41;&#46; El roxadustat se ha evaluado en 16 estudios fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&#44; y en todos se ha demostrado que aumenta el nivel de EPO&#44; reduce los niveles de hepcidina&#44; aumenta el hierro s&#233;rico&#44; la eritropoyesis y a los niveles de hemoglobina&#44; pero puede producir hipertensi&#243;n y trombosis&#44; por lo que se recomienda cambiarlo por el molidustat en los pacientes con riesgo de hipertensi&#243;n o trombosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46; El tratamiento con HIF-PHI debe realizarse conjuntamente con hierro intravenoso si el &#237;ndice de saturaci&#243;n de la transferrina est&#225; bajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Eje hepcidina-ferroportina</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los actuales enfoques terap&#233;uticos tienen como objetivo neutralizar la funci&#243;n de la hepcidina para facilitar la movilizaci&#243;n del hierro atrapado en los macr&#243;fagos y corregir la hiposideremia&#46; Se han investigado numerosos agentes que son eficaces en modelos animales y en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; Las principales estrategias terap&#233;uticas dirigidas a impedir la acci&#243;n de la hepcidina consisten en bloquear su s&#237;ntesis&#44; neutralizar la hepcidina circulante o bloquear el eje hepcidina-ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Inhibidores de la s&#237;ntesis de hepcidina</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay dos caminos para impedir la s&#237;ntesis de hepcidina&#58; uno est&#225; relacionado con el nivel del hierro plasm&#225;tico a trav&#233;s de la v&#237;a BMP6-HJV-SMAD&#44; y el otro est&#225; conectado con los procesos inflamatorios por la ruta IL6-JAK-ATAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Inhibici&#243;n por la v&#237;a del hierro plasm&#225;tico</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La s&#237;ntesis de hepcidina se evita bloqueando la v&#237;a BMP-HJV-SMAD&#44; la diana m&#225;s importante es la HJV contra la que se han dise&#241;ado varios anticuerpos monoclonales &#40;ABT-207&#44; h5F9-AM8 y h5F9-23&#41; que impiden la fosforilaci&#243;n de SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; Otra opci&#243;n para inhibir la v&#237;a BMP es la eritroferrona recombinante&#44; que suprime la hepcidina al inhibir la se&#241;alizaci&#243;n hep&#225;tica de BMP&#47;SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; La actividad inhibidora de la hepcidina atribuida al FGL1 representa otro enfoque terap&#233;utico que deber&#225; ser explorado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Inhibici&#243;n por la v&#237;a inflamatoria</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por esta v&#237;a se inhibe la hepcidina con anticuerpos anti-IL6 &#40;siltuximab&#41; y anticuerpos anti-receptor de IL-6 &#40;tociluzumab&#41;&#44; ya aprobados para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la enfermedad de Castelman<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">54-56</span></a>&#46; Unos resultados parecidos se han obtenido en pacientes con artritis reumatoide tratados con anticuerpos contra el TNF-&#945; &#40;golimumab&#44; adalimumab&#44; infliximab&#41;&#44; por supresi&#243;n indirecta de IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Estos tratamientos producen una inmunosupresi&#243;n y un aumento del riesgo de infecciones que limitan su uso fuera del tratamiento de las indicaciones ya aprobadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Neutralizantes de la hepcidina circulante</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son sustancias que neutralizan la hepcidina favoreciendo la movilizaci&#243;n del hierro atrapado en las c&#233;lulas del SMF&#44; con lo que se corrige la hiposideremia y se facilita la eritropoyesis&#46; Los m&#225;s utilizados son anticuerpos monoclonales humanizados &#40;12B9m y LY2787106&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#44; las anticalinas&#44; prote&#237;nas de dise&#241;o que se unen a la hepcidina y bloquean su acci&#243;n &#40;PRS-080&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; y los apt&#225;meros de L-ARN&#44; denominados <span class="elsevierStyleItalic">spiegelmer</span>&#44; que son L-oligorribonucle&#243;tidos de estructura tridimensional contra la imagen especular de la diana &#40;NOX-H94&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Bloqueo del eje hepcidina-ferroportina</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bloqueo de la uni&#243;n hepcidina-ferroportina facilita la salida del hierro atrapado en las c&#233;lulas del SMF y corrige la anemia&#46; Se ha conseguido con un anticuerpo monoclonal &#40;LY2928057&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> y con la fursultiamina&#44; un derivado de la tiamina que bloquea el residuo tiol C326&#44; que es el punto de uni&#243;n de la hepcidina con la ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p></span></span></span></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Conclusiones</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia de la inflamaci&#243;n es frecuente en los pacientes con enfermedades cr&#243;nicas&#44; en los ancianos y en los hospitalizados&#44; y puede influir negativamente en su calidad de vida&#46; Como la anemia suele ser leve&#47;moderada y coincide con otra enfermedad m&#225;s relevante&#44; se suele prestar poca atenci&#243;n al diagn&#243;stico y al tratamiento de la anemia&#44; pero en este trabajo damos unas pautas claras para establecer un diagn&#243;stico correcto y ofrecer una orientaci&#243;n terap&#233;utica que mejorar&#225; la calidad de vida del paciente&#46; El conocimiento del metabolismo del hierro y el papel de la hepcidina en la hiposideremia y en la parada de la eritropoyesis es la base de las nuevas opciones terap&#233;uticas con el fin de liberar el hierro secuestrado en las c&#233;lulas del SMF y aumentar el hierro circulante para facilitar una eritropoyesis eficaz y un aumento de los niveles de hemoglobina&#46; La investigaci&#243;n precl&#237;nica nos ha demostrado que esto es posible&#44; y son muchos los ensayos cl&#237;nicos que nos han permitido disponer de los primeros agentes eficaces para abordar el tratamiento de la anemia en estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Financiaci&#243;n</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Consideraciones &#233;ticas</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un trabajo de revisi&#243;n en el que no hay pacientes ni animales&#46;</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Contribuci&#243;n de los autores</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SCD&#44; RCA y ECG han contribuido&#44; de igual forma&#44; en la revisi&#243;n bibliogr&#225;fica&#44; en la escritura del trabajo y en la discusi&#243;n del contenido del mismo&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Disponible online el 4 de septiembre de 2024
Anemia de la inflamación y metabolismo del hierro en las enfermedades crónicas
Anemia of inflammation and iron metabolism in chronic diseases
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S. Conde Díeza,1, R. de las Cuevas Allendeb,1, E. Conde Garcíac,
Autor para correspondencia
condeeulogio@yahoo.com

Autor para correspondencia.
a Medicina de Familia, Servicio Cántabro de Salud, Centro de Salud Camargo Costa, Maliaño, Cantabria, España
b Medicina de Familia, Servicio Cántabro de Salud, Centro de Salud Altamira, Puente de San Miguel, Cantabria, España
c Hematólogo jubilado [jefe del Servicio de Hematología del Hospital Marqués de Valdecilla, Santander. Catedrático de Medicina de la Universidad de Cantabria], Santander, España
Este artículo ha recibido
Recibido 17 Junio 2024. Aceptado 25 Junio 2024
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Resumen

La anemia de la inflamación comienza con la activación del sistema inmune y la posterior liberación de citocinas que dan lugar a una elevación de la hepcidina, responsable de la hiposideremia y de la supresión de la eritropoyesis por falta de hierro. La anemia suele ser leve/moderada, normocítica/normocrómica, es la más prevalente después de la anemia ferropénica y es la más frecuente en los pacientes con enfermedades crónicas, en los ancianos y en los pacientes hospitalizados. La anemia puede influir en la calidad de vida del paciente y tener un impacto negativo en la supervivencia. El tratamiento debe dirigirse a mejorar la enfermedad de base y a corregir la anemia. El hierro intravenoso, la eritropoyetina y los inhibidores de la prolil hidroxilasa son la base actual del tratamiento, pero el futuro terapéutico va dirigido contra la hepcidina, que es la responsable final de la anemia.

Palabras clave:
Metabolismo hierro
Hepcidina
Anemia
Inflamación
Enfermedades crónicas
Abreviaturas:
AI
Act-B
AEC
AEE
ARNm
BMPR1 y BMPR2
BMP-HJV-SMAD
COVID-19
DAMP
EPO
EPOC
ERC
ERFE
FGF23
FGL1
FIH
FPN
GATA
HAMP
HIF
HFE
HIF-PHI
ICC
IL-1
INF
JAK-STAT3
LPS
LSEC
MO
MT-2
NEO
NTBI
PAMP
PHI
PRR
PTH
R-EPO
Ret-He
R-Tf
SCB
SMF
sTFR
TIBC
Tf
Tf-Fe2
TfR1
TfR2
TMPRSS2
TNF
TLR
UCI
VIH
Abstract

Anemia of inflammation begins with the activation of the immune system and the subsequent release of cytokines that lead to an elevation of hepcidin, responsible for hypoferremia, and a suppression of erythropoiesis due to lack of iron. The anemia is usually mild/moderate, normocytic/normochromic and is the most prevalent, after iron deficiency anemia, and is the most common in patients with chronic diseases, in the elderly and in hospitalized patients. Anemia can influence the patient's quality of life and have a negative impact on survival. Treatment should be aimed at improving the underlying disease and correcting the anemia. Intravenous iron, erythropoietin and prolyl hydroxylase inhibitors are the current basis of treatment, but future therapy is directed against hepcidin, which is ultimately responsible for anemia.

Keywords:
Iron metabolism
Hepcidin
Anemia
Inflammation
Chronic diseases

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