Anemia de la inflamación y metabolismo del hierro en las enfermedades crónicas

Conde Díez, S.; de las Cuevas Allende, R.; Conde García, E.

doi:10.1016/j.rce.2024.06.013

array:23 ["pii" => "S001425652400136X" "issn" => "00142565" "doi" => "10.1016/j.rce.2024.06.013" "estado" => "S200" "fechaPublicacion" => "2024-09-04" "aid" => "2229" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI)" "copyrightAnyo" => "2024" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "rev" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:18 [ "pii" => "S2254887424001164" "issn" => "22548874" "doi" => "10.1016/j.rceng.2024.09.002" "estado" => "S200" "fechaPublicacion" => "2024-10-01" "aid" => "2229" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI)" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "rev" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "en" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Review" "titulo" => "Anemia of inflammation and iron metabolism in chronic diseases" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Anemia de la inflamación y metabolismo del hierro en las enfermedades crónicas" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figure 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1654 "Ancho" => 1605 "Tamanyo" => 335666 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at0020" "detalle" => "Figure " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "Pathophysiology of anemia of inflammation. A. Activation of the immune system. In inflammatory processes, immune system cells are activated by means of the TLR4 receptors that detect danger caused by various substances such as PAMP (pathogen-associated molecular patterns), DAMP (damage-associated molecular patterns), LPS (lipopolysaccharides), autoantigens or tumour antigens, resulting in an acute inflammatory response with the release of cytokines (IL-6, IL-1, IL-22, interferon-γ [IFN-γ] and tumour necrosis factor alpha [TNF-α]), both of which are responsible for hepcidin increases and which also activate macrophages thus facilitating erythrophagocytosis. On the other hand, they reduce renal EPO production and prevent haemoglobinization of the erythroblasts. B. Alteration of iron metabolism. Hepcidin blocks ferroportin (FPN) from enterocytes, macrophages, and hepatocytes, resulting in hypoferremia and iron sequestration in the macrophages in the form of ferritin. Hypoferremia plays a central role in anemia since there is a stop in erythropoiesis because no iron is being transferred to the erythroblasts via the transferrin receptor (TfR). Erythropoiesis stoppage also occurs due to a decrease in renal EPO and lower expression of the EPO receptor (EpoR), due to the cytokine action and lack of iron that prevents synthesis of a regulator called scribble (SCB). Likewise, the stop to erythropoiesis has a negative impact on the hepcidin inhibitors erythroferrone (ERFE), GDF15 (growth differentiation factor) and TWSG1. The main pathways for suppressing hepcidin in hypoxia situations are also shown; one is mediated by renal EPO and ERFE and the other by increased hepatic FGL1 (fibrinogen-like 1) that inhibits the BMP/SMAD pathway. C. Different chronic diseases that present with AI. AI is associated with a series of diseases such as infectious diseases caused by any type of pathogen, chronic kidney disease, patients hospitalised for extended periods and particularly in the ICU, patients with neoplasms, patients with chronic lung disease and heart failure and patients with autoimmune diseases. With all of these clinical situation situations there is a foundational inflammatory process with elevated hepcidin and other alterations specific to each of the described diseases. TLR4: Toll-like receptor 4; PAMP: pathogen-associated molecular patterns; DAMP: damage-associated molecular patterns; LPS: lipopolysaccharides; AI: Anemia of inflammation; Fe: Iron; EPO: Erythropoietin; FGF23: fibroblast growth factor 23." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "S. Conde Díez, R. de las Cuevas Allende, E. Conde García" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "S." "apellidos" => "Conde Díez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "R." "apellidos" => "de las Cuevas Allende" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "E." "apellidos" => "Conde García" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S001425652400136X" "doi" => "10.1016/j.rce.2024.06.013" "estado" => "S200" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S001425652400136X?idApp=WRCEE" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2254887424001164?idApp=WRCEE" "url" => "/22548874/unassign/S2254887424001164/v1_202410010427/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:18 [ "pii" => "S0014256524001504" "issn" => "00142565" "doi" => "10.1016/j.rce.2024.06.017" "estado" => "S200" "fechaPublicacion" => "2024-09-04" "aid" => "2234" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U. and Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI)" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Original" "titulo" => "Resultados de la implementación del proyecto DP-TRANSFERS en Cataluña: un método traslacional para mejorar el cribado y la prevención de la diabetes en atención primaria" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Results of the implementation of the DP-TRANSFERS project in Catalonia: a translational method to improve diabetes screening and prevention in primary care" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "J.J. Cabré, F. Barrio, J. Vizcaíno, A. Martínez, T. Mur, R. Sagarra, S. Dalmau" "autores" => array:8 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "J.J." "apellidos" => "Cabré" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "F." "apellidos" => "Barrio" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "Vizcaíno" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Martínez" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "T." "apellidos" => "Mur" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "R." "apellidos" => "Sagarra" ] 6 => array:2 [ "nombre" => "S." "apellidos" => "Dalmau" ] 7 => array:1 [ "colaborador" => "en nombre del Grupo de Prevención de la Diabetes Reus-Tarragona, IDIAP Jordi Gol" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2254887424001127" "doi" => "10.1016/j.rceng.2024.08.003" "estado" => "S200" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2254887424001127?idApp=WRCEE" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0014256524001504?idApp=WRCEE" "url" => "/00142565/unassign/S0014256524001504/v1_202409040421/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:17 [ "pii" => "S0014256511001123" "issn" => "00142565" "doi" => "10.1016/j.rce.2011.02.005" "estado" => "S200" "fechaPublicacion" => "2013-02-11" "aid" => "338" "copyright" => "Elsevier España, S.L." "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "ret" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 165 "formatos" => array:2 [ "HTML" => 25 "PDF" => 140 ] ] "en" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "WITHDRAWN: Fe de errores de “Informe de los Editores, 2010”" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => 0 "tieneResumen" => "en" "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "WITHDRAWN: Erratum “Reports of the Editors, 2010”" ] ] "contieneResumen" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Juan García Puig, Gabriel Gaspar Alonso-Vega, Juan José Ríos Blanco" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Juan García" "apellidos" => "Puig" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Gabriel Gaspar" "apellidos" => "Alonso-Vega" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Juan José" "apellidos" => "Ríos Blanco" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0014256511001123?idApp=WRCEE" "url" => "/00142565/unassign/S0014256511001123/v3_201410160003/en/main.assets" ] "es" => array:19 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "Revisión" "titulo" => "Anemia de la inflamación y metabolismo del hierro en las enfermedades crónicas" "tieneTextoCompleto" => true "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "S. Conde Díez, R. de las Cuevas Allende, E. Conde García" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "S." "apellidos" => "Conde Díez" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "1" "identificador" => "fn0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "R." "apellidos" => "de las Cuevas Allende" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "1" "identificador" => "fn0005" ] ] ] 2 => array:4 [ "nombre" => "E." "apellidos" => "Conde García" "email" => array:1 [ 0 => "condeeulogio@yahoo.com" ] "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "*" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Medicina de Familia, Servicio Cántabro de Salud, Centro de Salud Camargo Costa, Maliaño, Cantabria, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Medicina de Familia, Servicio Cántabro de Salud, Centro de Salud Altamira, Puente de San Miguel, Cantabria, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Hematólogo jubilado [jefe del Servicio de Hematología del Hospital Marqués de Valdecilla, Santander. Catedrático de Medicina de la Universidad de Cantabria], Santander, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Anemia of inflammation and iron metabolism in chronic diseases" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2016 "Ancho" => 2258 "Tamanyo" => 438747 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Síntesis de la hepcidina. Activación férrica. El eje principal que controla la síntesis de hepcidina es el BMP-HJV-SMAD (bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic). El hierro plasmático unido a la transferrina (Tf-Fe2) (holotransferrina) es un sensor de los hepatocitos para regular la transcripción de hepcidina porque activa la ruta BMP-HJV-SMAD. En las situaciones de hiposideremia, la holotransferrina se une al receptor de la transferrina-1 (TfR1), no se activa la vía BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina, lo que facilita la llegada de hierro al plasma. Cuando el déficit de hierro se ha subsanado, el exceso de hierro no unido a la transferrina (NTBI) es absorbido por las células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC: liver sinusoidal endothelial cells) y aumenta la expresión de BMP6; simultáneamente, la holotransferrina se desplaza hacia el receptor de la transferrina-2 (TfR2) y forma un complejo con HFE (proteína de la hemocromatosis humana) que activa la vía BMP2,5,6, en presencia de sus receptores (BMPR1 y BMPR2), HJV y neoginina (NEO) y promueve la fosforilación de SMAD1/5/8, la transcripción de HAMP y la síntesis de hepcidina. Activación por la inflamación. La otra ruta para la síntesis de hepcidina es la inflamación a través de diversas citocinas, especialmente la IL-6 y la activinaB (Act-B), que activa la vía JAK-STAT3 (janus kinasa-signal transducer and activator of transcription) y BMP. Inhibición por la hipoxia. En condiciones de hipoxia hay tres vías de inhibición de la hepcidina. Una es a través de la EPO renal, que origina una eritropoyesis expansiva con aumento de los eritroblastos que producen eritroferrona (ERFE), GDF15 (growth differentiation factor) y TWSG1 (twisted gastrulation BMP signaling modulator) e inhiben la síntesis de hepcidina porque bloquean la vía SMAD y así se facilita el aumento del hierro sérico. Otra es el aumento de FGL1 (fibrinogen-like1) a nivel hepático, que bloquea BMP6 y suprime la expresión de hepcidina. La tercera es la mediada por la matriptasa-2 (MT-2), codificada por el gen TMPRSS6 a nivel hepático, que produce una proteólisis de la HJV impidiendo la activación del complejo BMP2,5,6 y la síntesis de hepcidina" ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa anemia de la inflamación (AI), también conocida como anemia de las enfermedades crónicas (AEC), es una anemia multifactorial que surge en el contexto de un proceso inflamatorio por la activación del sistema inmune con liberación de citocinas y elevación de la hepcidina, responsable del secuestro de hierro en las células del sistema mononuclear fagocítico (SMF), lo que origina una hiposideremia y parada de la eritropoyesis por falta de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">1</a>. La AI es la segunda anemia más prevalente, después de la anemia ferropénica, es la que se produce en las enfermedades crónicas y es la más frecuente en los pacientes hospitalizados y en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">2</a>. La AI es leve/moderada (hemoglobina entre 8 y 12g/dl), normocítica, normocrómica e hipoproliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">3</a>.La inflamación es una reacción biológica que forma parte de los mecanismos de defensa del huésped y tiene por finalidad neutralizar a los agentes infecciosos y nocivos que llegan al organismo, así como facilitar la reparación de los tejidos dañados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">4</a>. Las células que desencadenan la inflamación forman parte del sistema inmune innato, que reconocen la agresión y liberan diversos mediadores que aumentan la vascularización de la zona, provocando tumefacción local, y facilitan el reclutamiento de otras células en el lugar de la lesión. Los mediadores liberados son citocinas proinflamatorias IL-6, IL-1, IL-22, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interferón gamma (IFN-γ), y otras que promueven diversos hechos biológicos dando lugar a los reactantes de fase aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">2-4</a>.Las citocinas liberadas intervienen en muchos procesos generando proteínas como la hepcidina, cuya acción beneficiosa en la fase aguda es impedir la llegada de hierro a los microorganismos responsables de la infección, pero cuando el proceso inflamatorio se cronifica, la hepcidina es la responsable última de la alteración del metabolismo del hierro y de la anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">5,6</a>. Aquí se revisan los aspectos más relevantes de la AI en estas enfermedades crónicas, tales como la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento.Regulación del metabolismo del hierroEl hierro es un nutriente esencial en todos los seres vivos, y es fundamental para muchos procesos biológicos. Los adultos contienen unos 4g de hierro, de los cuales 2,5g se encuentran en la hemoglobina, y cada día el organismo pierde de 1 a 2mg, la misma cantidad que se absorbe a nivel duodenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">1</a>. El ciclo del hierro comienza con la absorción en los enterocitos duodenales y la posterior circulación unido a la transferrina para llegar a la médula ósea (MO), donde es captado por los eritroblastos a través de los receptores de la transferrina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En los eritroblastos, el hierro llega a las mitocondrias, donde se une a la protoporfirina para formar el hem y, tras unirse a la globina, comenzar el proceso de hemoglobinización de los eritrocitos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos, donde se degrada la hemoglobina; una parte del hierro sale al plasma a través de la ferroportina (FPN) y otra se acumula en forma de ferritina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">7</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La hepcidina se sintetiza en el hígado dependiendo de las reservas del hierro corporal y de las señales inflamatorias (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>El hierro circulante siempre está unido a la transferrina, pero cuando la transferrina está saturada el exceso de hierro no unido a la transferrina (nontransferrin bound iron [NTBI]) es tóxico y puede producir la muerte celular por ferroptosis, porque genera radicales libres y peroxidación lipídica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>. No existe una eliminación fisiológica de hierro, y si hay un exceso de NTBI, se une a la albúmina y a proteínas chaperonas para evitar la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">2,8</a>. El NTBI promueve la expresión de BMP6 en las células endoteliales sinusoidales del hígado (liver sinusoidal endothelial cells [LSEC]) para aumentar la producción de hepcidina y prevenir la toxicidad férrica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365">9,10</a>.Regulación de la síntesis de hepcidinaLa hepcidina es un péptido pequeño de 25 aminoácidos que se sintetiza en el hígado y se codifica por el gen HAMP (Hepcidin Antimicrobial Peptide) a través de distintas señales activadoras e inhibidoras. La hepcidina elevada bloquea a la ferroportina de los enterocitos y macrófagos impidiendo la salida de hierro al plasma y genera una hiposideremia con la consiguiente disminución de la eritropoyesis por insuficiente aporte de hierro, lo que da lugar a la AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">11,12</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).Señales activadoras de la síntesis de hepcidinaActivación mediada por el hierroEl control de la síntesis de hepcidina por el hierro plasmático se realiza a través de la vía BMP-HJV-SMAD (bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic). El hierro plasmático unido a la transferrina (Tf-Fe2) (holotransferrina) es un sensor de los hepatocitos que interviene en el control de la transcripción de hepcidina. Si hay hiposideremia aumentan los niveles del receptor de la transferrina-1 (TfR1) para aumentar la captación de hierro procedente del complejo Tf-Fe2, no se activa la vía BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina, lo que facilita la llegada de hierro al plasma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">1,9</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Cuando la hiposideremia se ha subsanado, el NTBI aumenta la expresión de BMP6 por las LSEC y simultáneamente la holotransferrina se desplaza hacia el receptor de la transferrina-2 (TfR2) y forma un complejo con proteína de la hemocromatosis humana (HFE), que activa la vía BMP en presencia de sus receptores BMPR1 y BMPR2, de HJV, de neoginona (NEO) y promueve la fosforilización de SMAD1/5/8, la transcripción de HAMP y la síntesis de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">2,10</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Activación mediada por la inflamaciónLa otra ruta para la síntesis de hepcidina está mediada por las citocinas que se producen por la activación del sistema inmune, especialmente la IL-6, que activan la vía JAK-STAT3 (janus kinasa-signal transducer and activator of transcription) en presencia de la activina-B (Act-B)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">1,3</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).Señales inhibidoras de la síntesis de hepcidinaLa hipoxia desencadena una respuesta fisiológica con aumento de la producción de EPO por el riñón y aumento de ERFE por los eritroblastos de la MO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">13,14</a> y, también, una regulación positiva de FGL1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">15</a> y matriptasa-2 (MT-2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">2</a> por los hepatocitos, generando un bloqueo de la vía BMP-HJV-SMAD con inhibición de la hepcidina y un aumento del hierro sérico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La inhibición de hepcidina por el FGL1 está mediada por la hipoxia, pero, a diferencia de la ERFE, no tiene relación con la EPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">15</a>. El efecto inhibidor de la hepcidina ocasionado por la ERFE y por FGL1 se produce de forma coordinada, como se ha demostrado en la anemia inducida por hemorragia aguda en ratones: el nivel sérico máximo de la ERFE se produce en las primeras 24horas de la anemia, mientras que la expresión del ARNm de FGL1 se retrasa hasta 3días después del sangrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">15</a>. La actividad inhibidora coordinada de ERFE y FGL1 garantiza una regulación negativa eficaz de hepcidina y proporciona el hierro necesario por las células eritroides para la síntesis de hemoglobina y la producción de eritrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">15,16</a>.Fisiopatología de la anemia de la inflamaciónLa causa de la anemia en las enfermedades crónicas es compleja y está ligada a la enfermedad crónica subyacente que origina una activación del sistema inmune por autoantígenos, moléculas microbianas o antígenos tumorales que da lugar a la liberación de numerosas citocinas que provocan una elevación de la hepcidina y la consiguiente alteración del metabolismo del hierro, cuyos hechos más destacados son la hiposideremia con supresión de la eritropoyesis, la disminución de la eritropoyetina y una disminución de la vida media de los eritrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">1,2</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Activación del sistema inmuneRepresenta el inicio de la AI. El sistema inmune innato se activa ante cualquier agresión externa o interna para eliminar a los patógenos, evitar el daño celular y facilitar la resolución de la respuesta inflamatoria. Las células inmunes disponen de unos pattern recognition receptors (PRR), de los cuales los toll-like (TLR), y concretamente el TLR4, detecta el peligro y se activa por los pathogen-associated molecular patterns (PAMP), damage-associated molecular patterns (DAMP), lipopolisacáridos (LPS), autoantígenos y antígenos tumorales, originando una respuesta inflamatoria aguda con liberación de citocinas y reclutando leucocitos y monocitos de los vasos sanguíneos para subsanar y reparar el daño tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">17</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>A). Las citocinas proinflamatorias liberadas son muchas, pero la IL-6 es la responsable del aumento de la hepcidina a nivel hepático (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>A). Si la activación de TLR4 es excesiva o prolongada se produce una masiva liberación de citocinas, llegando incluso a una «tormenta de citocinas» que puede poner en peligro la vida del huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Alteración de la homeostasis del hierro, disminución de la EPO y supresión de la eritropoyesisEl aumento de la hepcidina provoca la degradación de la ferroportina de los enterocitos, macrófagos y hepatocitos, facilitando el secuestro de hierro en los macrófagos del SMF y la hiposideremia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">1,3</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B). La deficiencia de hierro en la sangre circulante juega un papel central en la anemia, ya que hay una parada de la eritropoyesis porque el hierro no llega a los eritroblastos a través del R-Tf<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">2</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B). Simultáneamente se produce un freno de la eritropoyesis por la disminución de la EPO por el efecto inhibidor de IL-1 y TNF-α a nivel renal, mediado por el gen de transcripción GATA-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">2</a> y, también, por la menor expresión del receptor de la EPO (R-EPO) en los eritroblastos por acción de las citocinas y por la falta de hierro, que impide la síntesis de un regulador del R-EPO denominado scribble (SCB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">18</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B). La supresión de la eritropoyesis tiene un impacto negativo en la ERFE, que frena la síntesis de hepcidina porque inhibe la vía SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">19,20</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B).Disminución de la vida media de los eritrocitosLa reducción de la vida media de los eritrocitos es otro factor patogénico en un contexto inflamatorio, y se produce por activación de los macrófagos por las citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">1</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B). Es un factor patogénico menor en las AI, pero tiene un mayor protagonismo en las infecciones graves y en las situaciones críticas, porque las citocinas favorecen la eritrofagocitosis y la hemólisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">2</a>. En estas situaciones, la anemia se produce en los primeros días del suceso, antes de que exista una disminución de la eritropoyesis, por lo que la anemia se explica por el acortamiento de la vida media de los eritrocitos y por la hemodilución, que es frecuente en estas situaciones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">3</a>.Anemia de la inflamación en las enfermedades crónicasTodos los procesos que cursan con fenómenos inflamatorios crónicos son potencialmente generadores de una AI, y esto sucede en las infecciones agudas/crónicas bacterianas, micóticas, virales y parasitarias, la enfermedad renal crónica (ERC), los pacientes hospitalizados, especialmente en las unidades de cuidados intensivos (UCI), las neoplásicas, la enfermedad pulmonar crónica y la insuficiencia cardíaca crónica, las enfermedades autoinmunes, la obesidad y en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">6,11</a>. La anemia favorece una evolución clínica adversa con un mayor riesgo de hospitalizaciones, deterioro cognitivo y neuromuscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">2,5</a>.Enfermedades infecciosasLa elevación de hepcidina en las infecciones representa un mecanismo de defensa del huésped contra las infecciones porque limita la disponibilidad de hierro a los microorganismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">6</a>. La interacción entre las infecciones la homeostasis del hierro y la anemia se ha evaluado en las epidemias de la COVID-19 y del VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425">21-23</a>. En las infecciones graves, como la COVID-19, hay un estado hiperinflamatorio que da lugar a una tormenta de citocinas con niveles elevados IL-6, hepcidina, ferritina sérica e hiposideremia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">2,6</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C). El control de las infecciones mejora la inflamación y corrige los desequilibrios del hierro, pero la anemia no siempre se resuelve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">6</a>. En los pacientes con COVID-19 la prevalencia de la anemia es del 25%, pero los pacientes que tenían anemia en el 70% era una AI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>.Enfermedad renal crónicaLa ERC cursa con fenómenos inflamatorios e insuficiencia renal progresiva que lleva al paciente a la diálisis y, en ocasiones, al trasplante renal. Las causas de la anemia en la ERC incluyen disminución de la producción de EPO, deficiencia absoluta y/o funcional de hierro y niveles elevados de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C). La prevalencia de la anemia en la ERC es del 21 al 62%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">6</a>. En la ERC hay un trastorno de la homeostasis óseo-mineral, y tanto la inflamación como la deficiencia de hierro promueven la producción del fibroblast growth factor23 (FGF23) en los osteocitos, que regula la homeostasis del fosfato y de la vitaminaD y tiene un efecto negativo en la eritropoyesis porque bloquea la diferenciación eritroide de las células madre hematopoyéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">24</a>. El FGF23 utiliza αKlotho para realizar sus funciones fisiológicas y su elevación en la ERC tiene por finalidad promover la excreción renal de fosfato para prevenir la hiperfosfatemia, pero también promueve la supresión de 1-25-dihidroxivitaminaD y la elevación de la hormona paratiroidea (PTH), causando un hiperparatiroidismo secundario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">25</a>.Unidad de cuidados intensivosLa anemia es común en los pacientes graves ingresados en la UCI, especialmente cuando están ingresados durante más de una semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">26</a>. Además de las alteraciones específicas de las AI, la anemia en las UCI se asocia con hemorragias y acortamiento de la vida media de los hematíes por eritrofagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">6</a>. En la sepsis es frecuente encontrar niveles plasmáticos reducidos de hierro y niveles elevados de ferritina, IL-6 y hepcidina, parámetros que se relacionan con la evolución de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">6,27</a>.CáncerEn los pacientes con neoplasias la anemia puede ser una consecuencia de la infiltración de la MO, del tratamiento antineoplásico o del progreso de la enfermedad, pero también puede ser por malnutrición o sustancias producidas por las células neoplásicas como amiloide o anticuerpos que producen anemias hemolíticas o factores procoagulantes que ocasionan fenómenos trombóticos o coagulación intravascular diseminada y hemólisis microangiopática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">28,29</a>. Los cánceres generan fenómenos inflamatorios y un microambiente tumoral en el que las células del sistema inmune se activan por antígenos tumorales o por mediadores tipo DAMP producidos por las células que mueren y se liberan las citocinas responsables del aumento de la hepcidina y de la alteración del metabolismo del hierro que afecta negativamente a la eritropoyesis dando lugar a una AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">6,30</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C).Enfermedad pulmonar crónica y fallo cardíaco congestivoEn la insuficiencia respiratoria que cursa con hipoxia hay una elevación de la EPO y de la eritropoyesis que da lugar a una policitemia secundaria con elevación de la ERFE que frena la síntesis de hepcidina y favorece el aumento del hierro plasmático facilitando una eritropoyesis expansiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">6</a>. Sin embargo, en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en la hipertensión pulmonar suele haber un proceso inflamatorio mantenido con activación del sistema inmune, liberación de citocinas, elevación de la hepcidina, alteración del metabolismo del hierro, hiposideremia y AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">31,32</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C).Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), especialmente si tienen una fracción de eyección reducida, suelen presentar una AI y todos los datos que la acompañan, como la inflamación, el aumento de citocinas, de hepcidina y la alteración del metabolismo del hierro, pero también pueden presentar una pseudoanemia por hemodilución debida a la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que provoca retención de sodio y agua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">33</a>. La prevalencia de la anemia en los pacientes con ICC oscila entre el 37 y el 61%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">34</a>.Enfermedades autoinmunesEn las enfermedades autoinmunes hay una alteración de la tolerancia inmune con generación de autoantígenos y célulasT autorreactivas que instruyen a los linfocitosB para producir autoanticuerpos de diferentes especificidades que afectan a múltiples órganos y cuyas manifestaciones clínicas pueden ser leves o graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">35</a>. La inflamación está mediada por autoantígenos que activan el sistema inmune y generan citocinas, aumento de hepcidina, hiposideremia y AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">6,36</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C). El tratamiento inmunosupresor puede afectar a la eritropoyesis y a la vida media de los eritrocitos, favoreciendo la anemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>. La prevalencia de la AI es del 33-60% en los pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>. La anemia de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) puede, también, estar originada por una hemorragia intestinal crónica, por desnutrición por malabsorción, o por resecciones intestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>. La prevalencia de la anemia en los pacientes con EII oscila entre el 6% y el 74%; la AI es más frecuente en la enfermedad de Crohn, y la anemia por deficiencia de hierro lo es en la colitis ulcerosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">37,38</a>.Diagnóstico de la anemia de la inflamaciónEl diagnóstico de la AI es principalmente de exclusión. Se debe sospechar una AI en los pacientes que tengan una anemia leve/moderada, normocítica, normocrómica e hipoproliferativa que aparece en el contexto de una enfermedad crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">1</a>. Los procesos inflamatorios son cambiantes a lo largo de la evolución, por lo que es normal que haya variaciones en los parámetros que nos permiten evaluar la actividad férrica. Además, la disponibilidad de hierro puede ser «absoluta» o «funcional», por lo que es importante realizar el diagnóstico diferencial entre AI y anemia ferropénica para el correcto abordaje diagnóstico y terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">39</a>.En la AI hay una deficiencia funcional de hierro, las reservas de hierro son normales o elevadas porque el hierro está «atrapado» en las células del SMF y no puede liberarse porque la hepcidina bloquea a la ferroportina dando lugar a una hiposideremia «relativa». Además de la hiposideremia, los pacientes con AI presentan una baja saturación de la transferrina (<20%), con niveles de transferrina normales o bajos, reticulocitopenia; la ferritina sérica es normal o puede estar aumentada (>100ng/ml)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">3,40</a>, los hematíes son normocíticos, normocrómicos y hay un aumento de los niveles de hepcidina y de otros reactantes de fase aguda, como la proteínaC reactiva y la IL-6.Por el contrario, en la anemia ferropénica verdadera hay un déficit absoluto de hierro, no hay hierro en los depósitos del SMF por pérdidas sanguíneas. Hay una hiposideremia con hematíes microcíticos e hipocrómicos, baja saturación de la transferrina, transferrina elevada, reticulocitopenia y una ferritina sérica baja (<30ng/ml)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">2,3</a>. Los niveles de hepcidina no ayudan en la toma de decisiones clínicas para evaluar una anemia por las dificultades técnicas que plantea su determinación y porque no se dispone de un patrón de referencia universal, por lo que solo se utilizan en la investigación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>.El problema diagnóstico se plantea cuando los pacientes con AI tienen, además, un déficit absoluto de hierro, cosa que sucede en algunas ocasiones, y en estos casos la ferritina no suele estar elevada, sino que es normal o baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">34</a>. Si después de evaluar las pruebas férricas el diagnóstico diferencial no es claro, la medición del receptor soluble de la transferrina (sTFR) y el índice sTFR-ferritina nos permiten hacer la diferenciación, ya que están elevados en la anemia ferropénica y son normales en la AI y, además, el contenido de hemoglobina de los reticulocitos (ret-He) está bajo en la deficiencia de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">39</a>. En estos casos debemos investigar el lugar de sangrado, ya que la evaluación de una ferritina «inadecuadamente baja», en el contexto de una AI con deficiencia de hierro, no es fácil de definir en la práctica clínica, pero es importante tenerlo presente, porque el tratamiento con hierro intravenoso suele ser efectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">40</a>.Tratamiento de la anemia de la inflamaciónEl objetivo del tratamiento es mejorar el estado clínico del paciente, pero no necesariamente normalizar el nivel de hemoglobina, ya que se ha observado una mayor morbimortalidad en los pacientes con ERC terminal cuando se normalizan los niveles de hemoglobina, por lo que se recomienda no sobrepasar los niveles de 11-12g/dl de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>. Los síntomas están relacionados con la enfermedad subyacente, por lo que el objetivo terapéutico debe ir dirigido a curar o mejorar la enfermedad de base<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">2</a>, pero la corrección de la anemia mejoraría la calidad de vida del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">11</a>.Debido a que la anemia es moderada, no suelen ser necesarias las trasfusiones de glóbulos rojos, y únicamente deberán considerarse como un tratamiento de emergencia si la anemia es grave (Hb<8g/l) y no da tiempo a esperar una respuesta con otros tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>.El tratamiento con suplementos de hierro, oral o intravenoso, solo debería plantearse en aquellos pacientes con deficiencia de hierro concomitante (ferritina <30ng/ml, saturación de tranferrina <20% y receptor soluble de la transferrina elevado); en estos casos es preferible el hierro intravenoso, porque suele ser más eficaz y actúa de manera más rápida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>. Sin embargo, si no hay una evidencia de deficiencia asociada de hierro, el tratamiento férrico no está indicado, porque el paciente tiene un exceso de hierro en los depósitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">34</a>.Los agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE), como la EPO, deben administrarse en los pacientes con anemia sintomática que no responden al tratamiento de la enfermedad subyacente o si hay una deficiencia verdadera de hierro asociada que no responde al tratamiento con suplementos de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>. Para que los AEE estimulen la producción de glóbulos rojos se requiere que haya suficiente hierro sérico. Por lo tanto, la restricción de hierro mediada por la hepcidina puede contribuir a la hiporrespuesta de los AEE que se observa con frecuencia en la ERC y que ha llevado al uso de dosis altas de EPO administradas conjuntamente con hierro por vía intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">5,6</a>.Tratamientos emergentesEl objetivo terapéutico de la AI es aumentar los niveles plasmáticos de hierro favoreciendo la movilización del hierro secuestrado en las células del SMF, con lo que evitaremos la hiposideremia y facilitaremos la llegada de hierro a los progenitores eritroides favoreciendo la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">41</a>. La diana terapéutica es la hepcidina, y se han llevado a cabo distintas estrategias dirigidas, por un lado, a corregir la hipoxia con los inhibidores de la prolil-hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">42</a>, y por otro, a modificar el eje hepcidina-ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">43,44</a>.Inhibidores de la prolil hidroxilasaEn las situaciones de hipoxia disminuye la actividad de la enzima prolil-hidroxilasa (PHI), dando lugar al aumento del factor inducible de hipoxia (HIF) que induce la producción de EPO endógena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">45</a>. Los inhibidores farmacológicos de la PHI estimulan la producción renal de EPO, activan la eritropoyesis, aumentan la ERFE y reducen los niveles de hepcidina favoreciendo la movilización de hierro, superando, incluso, la hiporrespuesta que, a veces, se observa con los AEE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">45,46</a>. Son muchos los medicamentos utilizados por vía oral en los pacientes con ERC y anemia (roxadustat, daprodustat, vadadustat, molidustat, enarodustat y otros). El roxadustat se ha evaluado en 16 estudios faseIII, y en todos se ha demostrado que aumenta el nivel de EPO, reduce los niveles de hepcidina, aumenta el hierro sérico, la eritropoyesis y a los niveles de hemoglobina, pero puede producir hipertensión y trombosis, por lo que se recomienda cambiarlo por el molidustat en los pacientes con riesgo de hipertensión o trombosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">46,47</a>. El tratamiento con HIF-PHI debe realizarse conjuntamente con hierro intravenoso si el índice de saturación de la transferrina está bajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">47</a>.Eje hepcidina-ferroportinaLos actuales enfoques terapéuticos tienen como objetivo neutralizar la función de la hepcidina para facilitar la movilización del hierro atrapado en los macrófagos y corregir la hiposideremia. Se han investigado numerosos agentes que son eficaces en modelos animales y en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">43,44</a>. Las principales estrategias terapéuticas dirigidas a impedir la acción de la hepcidina consisten en bloquear su síntesis, neutralizar la hepcidina circulante o bloquear el eje hepcidina-ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">48</a>.Inhibidores de la síntesis de hepcidinaHay dos caminos para impedir la síntesis de hepcidina: uno está relacionado con el nivel del hierro plasmático a través de la vía BMP6-HJV-SMAD, y el otro está conectado con los procesos inflamatorios por la ruta IL6-JAK-ATAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">49</a>.Inhibición por la vía del hierro plasmáticoLa síntesis de hepcidina se evita bloqueando la vía BMP-HJV-SMAD, la diana más importante es la HJV contra la que se han diseñado varios anticuerpos monoclonales (ABT-207, h5F9-AM8 y h5F9-23) que impiden la fosforilación de SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">50,51</a>. Otra opción para inhibir la vía BMP es la eritroferrona recombinante, que suprime la hepcidina al inhibir la señalización hepática de BMP/SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">52,53</a>. La actividad inhibidora de la hepcidina atribuida al FGL1 representa otro enfoque terapéutico que deberá ser explorado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">16</a>.Inhibición por la vía inflamatoriaPor esta vía se inhibe la hepcidina con anticuerpos anti-IL6 (siltuximab) y anticuerpos anti-receptor de IL-6 (tociluzumab), ya aprobados para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la enfermedad de Castelman<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">54-56</a>. Unos resultados parecidos se han obtenido en pacientes con artritis reumatoide tratados con anticuerpos contra el TNF-α (golimumab, adalimumab, infliximab), por supresión indirecta de IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">57</a>. Estos tratamientos producen una inmunosupresión y un aumento del riesgo de infecciones que limitan su uso fuera del tratamiento de las indicaciones ya aprobadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">5</a>.Neutralizantes de la hepcidina circulanteSon sustancias que neutralizan la hepcidina favoreciendo la movilización del hierro atrapado en las células del SMF, con lo que se corrige la hiposideremia y se facilita la eritropoyesis. Los más utilizados son anticuerpos monoclonales humanizados (12B9m y LY2787106)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610">58,59</a>, las anticalinas, proteínas de diseño que se unen a la hepcidina y bloquean su acción (PRS-080)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">60</a>, y los aptámeros de L-ARN, denominados spiegelmer, que son L-oligorribonucleótidos de estructura tridimensional contra la imagen especular de la diana (NOX-H94)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625">61,62</a>.Bloqueo del eje hepcidina-ferroportinaEl bloqueo de la unión hepcidina-ferroportina facilita la salida del hierro atrapado en las células del SMF y corrige la anemia. Se ha conseguido con un anticuerpo monoclonal (LY2928057)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">63</a> y con la fursultiamina, un derivado de la tiamina que bloquea el residuo tiol C326, que es el punto de unión de la hepcidina con la ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">64</a>.ConclusionesLa anemia de la inflamación es frecuente en los pacientes con enfermedades crónicas, en los ancianos y en los hospitalizados, y puede influir negativamente en su calidad de vida. Como la anemia suele ser leve/moderada y coincide con otra enfermedad más relevante, se suele prestar poca atención al diagnóstico y al tratamiento de la anemia, pero en este trabajo damos unas pautas claras para establecer un diagnóstico correcto y ofrecer una orientación terapéutica que mejorará la calidad de vida del paciente. El conocimiento del metabolismo del hierro y el papel de la hepcidina en la hiposideremia y en la parada de la eritropoyesis es la base de las nuevas opciones terapéuticas con el fin de liberar el hierro secuestrado en las células del SMF y aumentar el hierro circulante para facilitar una eritropoyesis eficaz y un aumento de los niveles de hemoglobina. La investigación preclínica nos ha demostrado que esto es posible, y son muchos los ensayos clínicos que nos han permitido disponer de los primeros agentes eficaces para abordar el tratamiento de la anemia en estos pacientes.FinanciaciónNo hemos recibido ningún tipo de financiación.Consideraciones éticasEs un trabajo de revisión en el que no hay pacientes ni animales.Contribución de los autoresSCD, RCA y ECG han contribuido, de igual forma, en la revisión bibliográfica, en la escritura del trabajo y en la discusión del contenido del mismo.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2235100" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1870824" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1870825" "titulo" => "Abreviaturas" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "xres2235101" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1870823" "titulo" => "Keywords" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Regulación del metabolismo del hierro" "secciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Regulación de la síntesis de hepcidina" "secciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Señales activadoras de la síntesis de hepcidina" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Activación mediada por el hierro" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Activación mediada por la inflamación" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Señales inhibidoras de la síntesis de hepcidina" ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Fisiopatología de la anemia de la inflamación" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Activación del sistema inmune" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Alteración de la homeostasis del hierro, disminución de la EPO y supresión de la eritropoyesis" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Disminución de la vida media de los eritrocitos" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Anemia de la inflamación en las enfermedades crónicas" "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Enfermedades infecciosas" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Enfermedad renal crónica" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Unidad de cuidados intensivos" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Cáncer" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Enfermedad pulmonar crónica y fallo cardíaco congestivo" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Enfermedades autoinmunes" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Diagnóstico de la anemia de la inflamación" ] 10 => array:3 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Tratamiento de la anemia de la inflamación" "secciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Tratamientos emergentes" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Inhibidores de la prolil hidroxilasa" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "sec0115" "titulo" => "Eje hepcidina-ferroportina" "secciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "sec0120" "titulo" => "Inhibidores de la síntesis de hepcidina" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0125" "titulo" => "Inhibición por la vía del hierro plasmático" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0130" "titulo" => "Inhibición por la vía inflamatoria" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0135" "titulo" => "Neutralizantes de la hepcidina circulante" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0140" "titulo" => "Bloqueo del eje hepcidina-ferroportina" ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0145" "titulo" => "Conclusiones" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0150" "titulo" => "Financiación" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0155" "titulo" => "Consideraciones éticas" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0160" "titulo" => "Contribución de los autores" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0165" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 16 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2024-06-17" "fechaAceptado" => "2024-06-25" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:2 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1870824" "palabras" => array:5 [ 0 => "Metabolismo hierro" 1 => "Hepcidina" 2 => "Anemia" 3 => "Inflamación" 4 => "Enfermedades crónicas" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "abr" "titulo" => "Abreviaturas" "identificador" => "xpalclavsec1870825" "palabras" => array:52 [ 0 => "AI" 1 => "Act-B" 2 => "AEC" 3 => "AEE" 4 => "ARNm" 5 => "BMPR1 y BMPR2" 6 => "BMP-HJV-SMAD" 7 => "COVID-19" 8 => "DAMP" 9 => "EPO" 10 => "EPOC" 11 => "ERC" 12 => "ERFE" 13 => "FGF23" 14 => "FGL1" 15 => "FIH" 16 => "FPN" 17 => "GATA" 18 => "HAMP" 19 => "HIF" 20 => "HFE" 21 => "HIF-PHI" 22 => "ICC" 23 => "IL-1" 24 => "INF" 25 => "JAK-STAT3" 26 => "LPS" 27 => "LSEC" 28 => "MO" 29 => "MT-2" 30 => "NEO" 31 => "NTBI" 32 => "PAMP" 33 => "PHI" 34 => "PRR" 35 => "PTH" 36 => "R-EPO" 37 => "Ret-He" 38 => "R-Tf" 39 => "SCB" 40 => "SMF" 41 => "sTFR" 42 => "TIBC" 43 => "Tf" 44 => "Tf-Fe2" 45 => "TfR1" 46 => "TfR2" 47 => "TMPRSS2" 48 => "TNF" 49 => "TLR" 50 => "UCI" 51 => "VIH" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1870823" "palabras" => array:5 [ 0 => "Iron metabolism" 1 => "Hepcidin" 2 => "Anemia" 3 => "Inflammation" 4 => "Chronic diseases" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La anemia de la inflamación comienza con la activación del sistema inmune y la posterior liberación de citocinas que dan lugar a una elevación de la hepcidina, responsable de la hiposideremia y de la supresión de la eritropoyesis por falta de hierro. La anemia suele ser leve/moderada, normocítica/normocrómica, es la más prevalente después de la anemia ferropénica y es la más frecuente en los pacientes con enfermedades crónicas, en los ancianos y en los pacientes hospitalizados. La anemia puede influir en la calidad de vida del paciente y tener un impacto negativo en la supervivencia. El tratamiento debe dirigirse a mejorar la enfermedad de base y a corregir la anemia. El hierro intravenoso, la eritropoyetina y los inhibidores de la prolil hidroxilasa son la base actual del tratamiento, pero el futuro terapéutico va dirigido contra la hepcidina, que es la responsable final de la anemia." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Anemia of inflammation begins with the activation of the immune system and the subsequent release of cytokines that lead to an elevation of hepcidin, responsible for hypoferremia, and a suppression of erythropoiesis due to lack of iron. The anemia is usually mild/moderate, normocytic/normochromic and is the most prevalent, after iron deficiency anemia, and is the most common in patients with chronic diseases, in the elderly and in hospitalized patients. Anemia can influence the patient's quality of life and have a negative impact on survival. Treatment should be aimed at improving the underlying disease and correcting the anemia. Intravenous iron, erythropoietin and prolyl hydroxylase inhibitors are the current basis of treatment, but future therapy is directed against hepcidin, which is ultimately responsible for anemia." ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "1" "nota" => "Primer autor." "identificador" => "fn0005" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2321 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 651729 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Metabolismo del hierro. Enterocito. El hierro de la dieta es absorbido a nivel de los enterocitos duodenales, se presenta en estado férrico (Fe 3+) y es reducido a hierro ferroso (Fe 2+) por la acción de la ferrirreductasas DCYTB (duodenal cytochrome B reductase). El hierro ferroso pasa a través de los enterocitos por mediación del transportador DMT1 (divalent metal transporter1). En el enterocito, el hierro ferroso puede ser almacenado en forma de ferritina por la chaperona de hierro PCBP1/2 (poly(rC)-binding protein1/2) o es liberado por acción de NCOA4 (nuclear receptor coactivator4) para exportarlo a la circulación sanguínea a través de la ferroportina (FPN). El hierro ferroso es oxidado por la ferrioxidasa hefaestina, pasado a hierro férrico, que se une a la transferrina (Tf) y así se transporta por la sangre circulante (SC). Médula ósea (MO). En la MO los eritroblastos captan el hierro transportado por la Tf a través de los receptores de la transferrina (R-Tf) y por endocitosis pasan al interior del eritroblasto, donde el hierro se transporta a las mitocondrias (MC) por la mitoferrina-1 (Mfr1) y se incorpora a la protoporfirinaIX (Ppf-IX) para formar el hem que se une a la globina y comienza el proceso de hemoglobinización que da lugar a los eritrocitos que son liberados a la SC para el transporte de oxígeno. Macrófago. Los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos esplénicos y hepático que degradan la hemoglobina para liberar el hemo que es procesado por HMOX1 (heme oxygenase1) y, así, se libera el hierro que se exporta a través de la FPN. El hierro sobrante se almacena en forma de ferritina en los macrófagos del bazo, del hígado y de la MO. Hígado. La expresión de hepcidina en el hígado es inducida por las reservas corporales de hierro y las señales inflamatorias a través de las vías BMP/SMAD y IL6/JAK/STAT3, respectivamente, y juega un papel fundamental en la liberación del hierro de los depósitos a través de la FPN, en función de los requerimientos." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2016 "Ancho" => 2258 "Tamanyo" => 438747 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Síntesis de la hepcidina. Activación férrica. El eje principal que controla la síntesis de hepcidina es el BMP-HJV-SMAD (bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic). El hierro plasmático unido a la transferrina (Tf-Fe2) (holotransferrina) es un sensor de los hepatocitos para regular la transcripción de hepcidina porque activa la ruta BMP-HJV-SMAD. En las situaciones de hiposideremia, la holotransferrina se une al receptor de la transferrina-1 (TfR1), no se activa la vía BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina, lo que facilita la llegada de hierro al plasma. Cuando el déficit de hierro se ha subsanado, el exceso de hierro no unido a la transferrina (NTBI) es absorbido por las células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC: liver sinusoidal endothelial cells) y aumenta la expresión de BMP6; simultáneamente, la holotransferrina se desplaza hacia el receptor de la transferrina-2 (TfR2) y forma un complejo con HFE (proteína de la hemocromatosis humana) que activa la vía BMP2,5,6, en presencia de sus receptores (BMPR1 y BMPR2), HJV y neoginina (NEO) y promueve la fosforilación de SMAD1/5/8, la transcripción de HAMP y la síntesis de hepcidina. Activación por la inflamación. La otra ruta para la síntesis de hepcidina es la inflamación a través de diversas citocinas, especialmente la IL-6 y la activinaB (Act-B), que activa la vía JAK-STAT3 (janus kinasa-signal transducer and activator of transcription) y BMP. Inhibición por la hipoxia. En condiciones de hipoxia hay tres vías de inhibición de la hepcidina. Una es a través de la EPO renal, que origina una eritropoyesis expansiva con aumento de los eritroblastos que producen eritroferrona (ERFE), GDF15 (growth differentiation factor) y TWSG1 (twisted gastrulation BMP signaling modulator) e inhiben la síntesis de hepcidina porque bloquean la vía SMAD y así se facilita el aumento del hierro sérico. Otra es el aumento de FGL1 (fibrinogen-like1) a nivel hepático, que bloquea BMP6 y suprime la expresión de hepcidina. La tercera es la mediada por la matriptasa-2 (MT-2), codificada por el gen TMPRSS6 a nivel hepático, que produce una proteólisis de la HJV impidiendo la activación del complejo BMP2,5,6 y la síntesis de hepcidina" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2108 "Ancho" => 1341 "Tamanyo" => 248913 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismos fisiopatológicos que contribuyen a la hiposideremia y a la anemia de la inflamación (AI). EPO: eritropoyetina; IL: interleucina; INF: interferón; SMF: sistema mononuclear fagocítico; TNF: factor de necrosis tumoral." ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2764 "Ancho" => 2675 "Tamanyo" => 789691 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Fisiopatología de la anemia de la inflamación. A. Activación del sistema inmune. En los procesos inflamatorios las células del sistema inmune se activan a través de los receptores TLR4, que detectan el peligro ocasionado por diversas sustancias como PAMP (pathogen-associated molecular patterns), DAMP (damage-associated molecular patterns), LPS (lipopolisacáridos), autoantígenos o antígenos tumorales, dando lugar a una respuesta inflamatoria aguda con la liberación de citocinas (IL-6, IL-1, IL-22, interferón-γ [IFN-γ] y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]), responsables del aumento de la hepcidina, y también activan a los macrófagos facilitando la eritrofagocitosis. Por otra parte, disminuyen la producción de EPO renal e impiden la hemoglobinización de los eritroblastos. B. Alteración del metabolismo del hierro. La hepcidina bloquea la ferroportina (FPN) de los enterocitos, macrófagos y hepatocitos, dando lugar a la hiposideremia y al secuestro de hierro en los macrófagos, en forma de ferritina. La hiposideremia juega un papel central en la anemia, ya que hay una parada de la eritropoyesis porque no hay transferencia de hierro a los eritroblastos a través del receptor de la transferrina (R-Tf). También se produce un freno de la eritropoyesis por la disminución de la EPO renal y la menor expresión del receptor de la EPO (R-EPO), por acción de las citocinas y por la falta de hierro que impide la síntesis de un regulador denominado scribble (SCB). A su vez, la parada de la eritropoyesis tiene un impacto negativo en los bloqueadores de la hepcidina, eritroferrona (ERFE), el growth differentiation factor (GDF15) y el TWSG1. También se muestran las principales vías para suprimir la hepcidina en las situaciones de hipoxia, una mediada por la EPO renal y la ERFE, y la otra por el aumento del FGL1 (fibrinogen-like1) hepático que bloquean la ruta BMP/SMAD. C. Diferentes enfermedades crónicas que cursan con AI. La AI se asocia con una serie de enfermedades, como las enfermedades infecciosas ocasionadas por cualquier patógeno, la enfermedad renal crónica, los pacientes hospitalizados durante largos periodos de tiempo especialmente en las UCI, los pacientes con neoplasias, los pacientes con enfermedad pulmonar crónica y con fallo cardíaco y los pacientes con enfermedades autoinmunes. En todas estas situaciones clínicas hay un proceso inflamatorio de base con elevación de la hepcidina y otras alteraciones específicas de cada una de las enfermedades descritas. AI: anemia de la inflamación; DAMP: damage-associated molecular patterns; EPO: eritropoyetina; Fe: hierro; FGF23: factor de crecimiento de los fibroblastos23 (fibroblast growth factor23); LPS: lipopolisacáridos; PAMP: pathogen-associated molecular patterns; TLR4: toll-like receptor4." ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:64 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia of inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "T. Ganz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMra1804281" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2019" "volumen" => "381" "paginaInicial" => "1148" "paginaFinal" => "1157" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31532961" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1053249819316857" "estado" => "S300" "issn" => "10532498" ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia of inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G. Weiss" 1 => "T. Ganz" 2 => "L.T. Goodnough" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2018-06-856500" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2019" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "40" "paginaFinal" => "50" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S2213260022000972" "estado" => "S300" "issn" => "22132600" ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia de las enfermedades crónicas: fisiopatología, diagnóstico y tratamiento" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "R. De las Cuevas Allende" 1 => "L. Díaz de Entresotos" 2 => "S. Conde Díez" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.07.035" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)." "fecha" => "2021" "volumen" => "156" "paginaInicial" => "235" "paginaFinal" => "242" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33358297" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S2213260021001053" "estado" => "S300" "issn" => "22132600" ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Toll-like receptors in immunity and inflammatory diseases — Past, present, and future" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "K. Vijay" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.intimp.2018.03.002" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int Immunopharmacol." "fecha" => "2018" "volumen" => "59" "paginaInicial" => "391" "paginaFinal" => "412" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29730580" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Camaschella C, Weiss G. Anemia of chronic disease/anemia of inflammation. En: UpToDate, Means RT (Ed), UpToDate, Waltham, MA [consultado 4 Oct 2023]." ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The role of iron in chronic inflammatory diseases: From mechanisms to treatment options in anemia of inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "O. Marques" 1 => "G. Weiss" 2 => "M.U. Muckenthaler" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood.2021013472" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2022" "volumen" => "140" "paginaInicial" => "2011" "paginaFinal" => "2023" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35994752" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Iron absorption — Molecular and pathophysiological aspects" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M. Corenti" 1 => "E. Gammella" 2 => "G. Cairo" 3 => "S. Recalcati" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/metabo14040228" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Metabolites." "fecha" => "2024" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "228" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38668356" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clínicas y terapéuticas" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S. Conde Díez" 1 => "R. De las Cuevas Allende" 2 => "E. Conde García" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.medcli.2016.10.047" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)." "fecha" => "2017" "volumen" => "148" "paginaInicial" => "218" "paginaFinal" => "224" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28073521" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Liver sinusoidal endothelial cells induce BMP6 expression in response to non-transferrin-bound iron" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. Charlebois" 1 => "C. Fillebeen" 2 => "J. Presley" 3 => "G. Cagnone" 4 => "V. Lisi" 5 => "V.-P. Lavallée" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood.2022016987" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2023" "volumen" => "141" "paginaInicial" => "271" "paginaFinal" => "284" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36351237" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S2213260022002156" "estado" => "S300" "issn" => "22132600" ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Non-transferrin-bound iron takes the driver's seat" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "M.D. Knutson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood.2022019049" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2023" "volumen" => "141" "paginaInicial" => "214" "paginaFinal" => "215" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36656611" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepcidin and iron in health and disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "E. Nemeth" 1 => "T. Ganz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1146/annurev-med-043021-032816" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Annu Rev Med." "fecha" => "2023" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "261" "paginaFinal" => "277" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35905974" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Physiological and pathophysiological mechanisms of hepcidin regulation: Clinical implications for iron disorders" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Y. Xu" 1 => "V.M. Alfaro-Magallanes" 2 => "J.L. Babitt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bjh.17252" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Haematol." "fecha" => "2021" "volumen" => "193" "paginaInicial" => "882" "paginaFinal" => "893" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33316086" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Erythroferrone structure, function, and physiology: Iron homeostasis and beyond" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "D.N. Srole" 1 => "T. Ganz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/jcp.30247" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Cell Physiol." "fecha" => "2021" "volumen" => "236" "paginaInicial" => "4888" "paginaFinal" => "4901" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33372284" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Erythroferrone in iron regulation and beyond" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "J.L. Babitt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood.2021014326" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2022" "volumen" => "139" "paginaInicial" => "319" "paginaFinal" => "321" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35050338" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The hepatokine FGL1 regulates hepcidin and iron metabolism during anemia in mice by antagonizing BMP signaling" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "U. Sardo" 1 => "P. Perrier" 2 => "K. Cormier" 3 => "M. Sotin" 4 => "J. Personnaz" 5 => "T. Medjbeur" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood.2023022724" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2024" "volumen" => "143" "paginaInicial" => "1282" "paginaFinal" => "1292" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38232308" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ironing erythroid cells takes FLG1 and ERFE to tango" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "L. Silvestri" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood.2023023645" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2024" "volumen" => "143" "paginaInicial" => "1208" "paginaFinal" => "1209" ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Toll-like Receptors and the control of immunity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "K.A. Fitzgerald" 1 => "J.C. Kagan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.cell.2020.02.041" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell." "fecha" => "2020" "volumen" => "180" "paginaInicial" => "1044" "paginaFinal" => "1066" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32164908" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Iron modulation of erythropoiesis is associated with scribble-mediated control of the erythropoietin receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Khalil" 1 => "L. Delehanty" 2 => "S. Grado" 3 => "M. Holy" 4 => "Z. White" 5 => "K. Freeman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1084/jem.20170396" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Exp Med." "fecha" => "2018" "volumen" => "215" "paginaInicial" => "661" "paginaFinal" => "679" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29282252" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Erythroferrone inhibits the induction of hepcidin by BMP6" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Arezes" 1 => "N. Foy" 2 => "K. McHugh" 3 => "A. Sawant" 4 => "D. Quinkert" 5 => "V. Terraube" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2018-06-857995" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2018" "volumen" => "132" "paginaInicial" => "1473" "paginaFinal" => "1477" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1053249820317587" "estado" => "S300" "issn" => "10532498" ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Physiology and inflammation driven pathophysiology of iron homeostasis — Mechanistic insights into anemia of inflammation and its treatment" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "L. Lanser" 1 => "D. Fuchs" 2 => "K. Kurz" 3 => "G. Weiss" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/nu13113732" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nutrients." "fecha" => "2021" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "3732" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34835988" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S2213260022005288" "estado" => "S300" "issn" => "22132600" ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0425" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia and iron metabolism in COVID-19: A systematic review and meta-analysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P.E. Taneri" 1 => "S.A. Gómez-Ochoa" 2 => "E. Llanaj" 3 => "P.F. Raguindin" 4 => "L.Z. Rojas" 5 => "Z.M. Roa-Díaz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s10654-020-00678-5" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Eur J Epidemiol." "fecha" => "2020" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "763" "paginaFinal" => "773" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32816244" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0735109712024825" "estado" => "S300" "issn" => "07351097" ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0430" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Mechanisms and cardiorenal complications of chronic anemia in people with HIV" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "K. Kamvuma" 1 => "B.M. Hamooya" 2 => "S. Munsaka" 3 => "S.K. Masenga" 4 => "A. Kirabo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/v16040542" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Viruses." "fecha" => "2024" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "542" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38675885" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0435" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia, iron, and HIV: decoding the interconnected pathways: A review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "E.I. Obeagu" 1 => "G.U. Obeagu" 2 => "N.R. Ukibe" 3 => "S.A. Oyebadejo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MD.0000000000036937" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Medicine." "fecha" => "2024" "volumen" => "103" "paginaInicial" => "e36937" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38215133" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Crosstalk between fibroblast growth factor 23, iron, erythropoietin, and inflammation in kidney disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.L. Babitt" 1 => "D. Sitara" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MNH.0000000000000514" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Nephrol Hypertens." "fecha" => "2019" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "304" "paginaFinal" => "310" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31145704" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The role of fibroblast growth factor 23 in inflammation and anemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "B. Czaya" 1 => "C. Faul" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/ijms20174195" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Int J Mol Sci." "fecha" => "2019" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "4195" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S2213260020305324" "estado" => "S300" "issn" => "22132600" ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0450" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Iron parameters determine the prognosis of critically ill patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "F. Tacke" 1 => "R. Nuraldeen" 2 => "A. Koch" 3 => "K. Strathmann" 4 => "G. Hutschenreuter" 5 => "C. Trautwein" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/CCM.0000000000001607" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Critical Care Med." "fecha" => "2016" "volumen" => "44" "paginaInicial" => "1049" "paginaFinal" => "1058" ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0455" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Potential of parameters of iron metabolism for the diagnosis of anemia of inflammation in the critically ill" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "Molecular Diagnosis and Risk Stratification of Sepsis (MARS) Consortium" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Boshuizen" 1 => "J.M. Binnekade" 2 => "B. Nota" 3 => "K. van de Groep" 4 => "O.L. Cremer" 5 => "J. Horn" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1159/000497123" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Transfus Med Hemother." "fecha" => "2020" "volumen" => "47" "paginaInicial" => "61" "paginaFinal" => "67" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32110195" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0012369219306919" "estado" => "S300" "issn" => "00123692" ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0460" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Drews RE. Causes of anemia in patients with cancer. En: UpToDate, Means RT (Ed), UpToDate, Waltham, MA [consultado 3 Nov 2023]." ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0465" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Iron metabolism in cancer and senescence: A cellular perspective" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "E. Crescenzi" 1 => "A. Leonardi" 2 => "F. Pacifico" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/biology12070989" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Biology (Basel)." "fecha" => "2023" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "989" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37508419" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A guide to ferroptosis in cancer" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "F.I. Yapici" 1 => "C.M. Bebber" 2 => "S. von Karstedt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1878-0261.13649" "Revista" => array:2 [ "tituloSerie" => "Mol Oncol." "fecha" => "2024" ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0475" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The significance of iron deficiency and anemia in a real-life COPD cohort" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "A. Pizzini" 1 => "M. Aichner" 2 => "T. Sonnweber" 3 => "I. Tancevski" 4 => "G. Weiss" 5 => "J. Löffler-Ragg" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.7150/ijms.46163" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Int J Med Sci." "fecha" => "2020" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "2232" "paginaFinal" => "2239" ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anaemia, iron homeostasis and pulmonary hypertension: A review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "T. Sonnweber" 1 => "A. Pizzini" 2 => "I. Tancevski" 3 => "J. Löffler-Ragg" 4 => "G. Weiss" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s11739-020-02288-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Intern Emerg Med." "fecha" => "2020" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "573" "paginaFinal" => "585" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32040829" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0485" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia and heart failure: A narrative review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "S.W.T. Ashok" 1 => "N. Patni" 2 => "M. Fatima" 3 => "A. Lamis" 4 => "K.K. Anne" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.7759/cureus.27167" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Cureus." "fecha" => "2022" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "e27167" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36017290" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0490" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "on behalf of the IRON CORE Group" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.D. Cappellini" 1 => "J. Comin-Colet" 2 => "A. de Francisco" 3 => "A. Dignass" 4 => "W. Doehner" 5 => "C.S.P. Lam" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/ajh.24820" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Hematol." "fecha" => "2017" "volumen" => "92" "paginaInicial" => "1068" "paginaFinal" => "1078" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28612425" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0495" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pathogenesis of autoimmune disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "D.S. Pisetsky" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/s41581-023-00720-1" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nat Rev Nephrol." "fecha" => "2023" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "16" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24275837" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0500" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Iron metabolism: An under investigated driver of renal pathology in lupus nephritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "E. Wlazlo" 1 => "B. Mehrad" 2 => "L. Morel" 3 => "Y. Scindia" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3389/fmed.2021.643686" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Front Med (Lausanne)." "fecha" => "2021" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "643686" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33912577" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The prevalence, characteristics, and determinants of anaemia in newly diagnosed patients with inflammatory bowel disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M. Woźniak" 1 => "M. Barańska" 2 => "E. Małecka-Panas" 3 => "R. Talar-Wojnarowska" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.5114/pg.2019.83424" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Prz Gastroenterol." "fecha" => "2019" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "39" "paginaFinal" => "47" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30944676" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0510" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Iron deficiency anemia in inflammatory bowel diseases — A narrative review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D. Mahadea" 1 => "E. Adamczewska" 2 => "A.E. Ratajczak" 3 => "A.M. Rychter" 4 => "A. Zawada" 5 => "P. Eder" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/nu13114008" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Nutrients." "fecha" => "2021" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "4008" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34836263" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0515" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New diagnostic tools for delineating iron status" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Y.Z. Ginzburg" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/hematology.2019000035" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hematology Am Soc Hematol Educ Program." "fecha" => "2019" "volumen" => "2019" "paginaInicial" => "327" "paginaFinal" => "336" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31808893" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0520" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "How to diagnose iron deficiency in chronic disease: A review of current methods and potential marker for the outcome" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "M. Rohr" 1 => "V. Brandenburg" 2 => "H.P. Brunner-la Rocca" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/s40001-022-00922-6" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Eur J Med Res." "fecha" => "2023" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "15" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36617559" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0525" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Manipulation of the hepcidin pathway for therapeutic purposes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "E. Fung" 1 => "E. Nemeth" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3324/haematol.2013.084624" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Haematologica." "fecha" => "2013" "volumen" => "98" "paginaInicial" => "1667" "paginaFinal" => "1676" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24186312" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0530" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prolyl hydroxylase inhibition corrects functional iron deficiency and inflammation-induced anaemia in rats" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T.D. Barrett" 1 => "H.L. Palomino" 2 => "T.I. Brondstetter" 3 => "K.C. Kanelakis" 4 => "X. Wu" 5 => "W. Yan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bph.13188" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Pharmacol." "fecha" => "2015" "volumen" => "172" "paginaInicial" => "4078" "paginaFinal" => "4088" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25988595" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0535" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepcidin: A promising therapeutic target for iron disorders. A systematic review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J. Liu" 1 => "B. Sun" 2 => "H. Yin" 3 => "S. Liu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MD.0000000000003150" "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Medicine (Baltimore)." "fecha" => "2016" "volumen" => "95" "paginaInicial" => "e3150" ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0540" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepcidin therapeutics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. Katsarou" 1 => "K. Pantopoulos" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/ph11040127" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Pharmaceuticals." "fecha" => "2018" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "127" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30469435" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0545" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hypoxia-inducible factor and its role in the management of anemia in chronic kidney disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J. Kaplan" 1 => "N. Sharma" 2 => "S. Dikdan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/ijms19020389" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Int J Mol Sci." "fecha" => "2018" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "389" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29382128" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0550" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Iron parameters in patients treated with roxadustat for anemia of chronic kidney disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "T. Ganz" 1 => "F. Locatelli" 2 => "M. Arici" 3 => "T. Akizawa" 4 => "M. Reusch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/jcm12134217" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Clin Med." "fecha" => "2023" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "4217" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37445252" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0555" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A network meta-analysis of the efficacy of hypoxia-inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors in dialysis chronic kidney disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Chen" 1 => "X. Shou" 2 => "Y. Xu" 3 => "L. Jin" 4 => "C. Zhu" 5 => "X. Ye" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.18632/aging.204611" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Aging (Albany NY)." "fecha" => "2023" "volumen" => "15" "paginaInicial" => "2237" "paginaFinal" => "2274" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36988549" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0560" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Therapeutic advances in regulating the hepcidin/ferroportin axis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Z.J. Hawula" 1 => "D.F. Wallace" 2 => "V.N. Subramaniam" 3 => "G. Rishi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/ph12040170" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Pharmaceuticals." "fecha" => "2019" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "170" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31775259" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S105324982202160X" "estado" => "S300" "issn" => "10532498" ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0565" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepcidin regulation in the anemia of inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C.Y. Wang" 1 => "J.L. Babitt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MOH.0000000000000236" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Hematol." "fecha" => "2016" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "189" "paginaFinal" => "197" ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0570" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-hemojuvelin antibody corrects anemia caused by inappropriately high hepcidin levels" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Kovac" 1 => "P. Böser" 2 => "Y. Cui" 3 => "D. Ferring-Appel" 4 => "D. Casarrubea" 5 => "L. Huang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3324/haematol.2015.140772" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Haematologica." "fecha" => "2016" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "e173" "paginaFinal" => "e176" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26944476" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0575" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-repulsive guidance molecule C (RGMc) antibodies increases serum iron in rats and cynomolgus monkeys by hepcidin downregulation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Böser" 1 => "D. Seemann" 2 => "M.J. Liguori" 3 => "L. Fan" 4 => "L. Huang" 5 => "M. Hafner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1208/s12248-015-9770-4" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "AAPS J." "fecha" => "2015" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "930" "paginaFinal" => "938" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25896304" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0580" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Erythroferrone inhibits the induction of hepcidin by BMP6" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Arezes" 1 => "N. Foy" 2 => "K. McHugh" 3 => "A. Sawant" 4 => "D. Quinkert" 5 => "V. Terraube" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2018-06-857995" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2018" "volumen" => "132" "paginaInicial" => "1473" "paginaFinal" => "1477" ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0585" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Characterization of erythroferrone oligomerization and its impact on BMP antagonism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J.F. Mast" 1 => "E.A.E. Leach" 2 => "T.B. Thompson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.jbc.2023.105452" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem." "fecha" => "2024" "volumen" => "300" "paginaInicial" => "105452" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37949218" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0590" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical and hematological effects of tocilizumab on serum hepcidin, anemia response and disease activity in patients with active rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.-J. Park" 1 => "H.-M. Jin" 2 => "Y.-N. Cho" 3 => "J.-H. Kang" 4 => "H.-J. Jung" 5 => "J.-H. Kang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.4078/jrd.2016.23.1.37" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Rheum Dis." "fecha" => "2016" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "37" "paginaFinal" => "46" ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0595" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Usefulness of tocilizumab for treating rheumatoid arthritis with myelodysplastic syndrome: A case report and literature review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "C. Sun" 1 => "Y. Luo" 2 => "H. Tong" 3 => "G. Xu" 4 => "J. Lin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MD.0000000000011179" "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Medicine (Baltimore)." "fecha" => "2018" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "e11179" ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0600" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Treatment consistent with idiopathic multicentric Castleman disease guidelines is associated with improved outcomes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S.K. Pierson" 1 => "M.S. Lim" 2 => "G. Srkalovic" 3 => "J.D. Brandstadter" 4 => "M.S. Bustamante" 5 => "S. Shyamsundar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/bloodadvances.2023010745" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood Adv." "fecha" => "2023" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "6652" "paginaFinal" => "6664" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37656441" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0605" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-TNF-α effects on anemia in rheumatoid and psoriatic arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A. Corrado" 1 => "V. di Bello" 2 => "F. d’Onofrio" 3 => "N. Maruotti" 4 => "F.P. Cantatore" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1177/0394632017714695" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Immunopathol Pharmacol." "fecha" => "2017" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "302" "paginaFinal" => "307" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28604144" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0610" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A fully human anti-hepcidin antibody modulates iron metabolism in both mice and nonhuman primates" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.S. Cooke" 1 => "B. Hinkle" 2 => "H. Salimi-Moosavi" 3 => "I. Foltz" 4 => "C. King" 5 => "P. Rathanaswami" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2013-06-505792" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2013" "volumen" => "122" "paginaInicial" => "3054" "paginaFinal" => "3061" ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib0615" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A first-inhuman phase 1 study of a hepcidin monoclonal antibody LY2787106, in cancer-associated anemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Vadhan-Raj" 1 => "R. Abonour" 2 => "J.W. Goldman" 3 => "D.A. Smith" 4 => "C.A. Slapak" 5 => "R.L. Ilaria Jr." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/s13045-017-0427-x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Hematol Oncol." "fecha" => "2017" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "73" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28327200" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0012369220342793" "estado" => "S300" "issn" => "00123692" ] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib0620" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "First-inhuman phase I studies of PRS-080#22, a hepcidin antagonist, in healthy volunteers and patients with chronic kidney disease undergoing hemodialysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Renders" 1 => "K. Budde" 2 => "C. Rosenberger" 3 => "R. van Swelm" 4 => "D. Swinkels" 5 => "F. Dellanna" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0212023" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS One." "fecha" => "2019" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "e0212023" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30917125" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib0625" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The effects of the anti-hepcidin Spiegelmer NOX-H94 on inflammation-induced anemia in cynomolgus monkeys" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "F. Schwoebel" 1 => "L.T. van Eijk" 2 => "D. Zboralsky" 3 => "S. Sell" 4 => "K. Buchner" 5 => "C. Maasch" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2012-09-456756" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2013" "volumen" => "121" "paginaInicial" => "2311" "paginaFinal" => "2315" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23349391" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib0630" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the anti-hepcidin Spiegelmer lexaptepid pegol in healthy subjects" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Boyce" 1 => "S. Warrington" 2 => "B. Cortezi" 3 => "S. Zöllner" 4 => "S. Vauléon" 5 => "D.W. Swinkels" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bph.13433" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Pharmacol." "fecha" => "2016" "volumen" => "173" "paginaInicial" => "1580" "paginaFinal" => "1588" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26773325" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib0635" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeting the hepcidin-ferroportin pathway in anaemia of chronic kidney disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Sheetz" 1 => "P. Barrington" 2 => "S. Callies" 3 => "P.H. Berg" 4 => "J. McColm" 5 => "T. Marbury" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bcp.13877" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Clin Pharmacol." "fecha" => "2019" "volumen" => "85" "paginaInicial" => "935" "paginaFinal" => "948" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30677788" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib0640" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "High-throughput screening of small molecules identifies hepcidin antagonists" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "E. Fung" 1 => "P. Sugianto" 2 => "J. Hsu" 3 => "R. Damoiseaux" 4 => "T. Ganz" 5 => "E. Nemeth" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1124/mol.112.083428" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Mol Pharmacol." "fecha" => "2013" "volumen" => "83" "paginaInicial" => "681" "paginaFinal" => "690" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23292796" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00142565/unassign/S001425652400136X/v1_202409040420/es/main.assets" "Apartado" => null "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00142565/unassign/S001425652400136X/v1_202409040420/es/main.pdf?idApp=WRCEE&text.app=https://revclinesp.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S001425652400136X?idApp=WRCEE"]

 array:23 [
  "pii" => "S001425652400136X"
  "issn" => "00142565"
  "doi" => "10.1016/j.rce.2024.06.013"
  "estado" => "S200"
  "fechaPublicacion" => "2024-09-04"
  "aid" => "2229"
  "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; and Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna &#40;SEMI&#41;"
  "copyrightAnyo" => "2024"
  "documento" => "article"
  "crossmark" => 0
  "subdocumento" => "rev"
  "abierto" => array:3 [
    "ES" => false
    "ES2" => false
    "LATM" => false
  ]
  "gratuito" => false
  "lecturas" => array:1 [
    "total" => 0
  ]
  "Traduccion" => array:1 [
    "en" => array:18 [
      "pii" => "S2254887424001164"
      "issn" => "22548874"
      "doi" => "10.1016/j.rceng.2024.09.002"
      "estado" => "S200"
      "fechaPublicacion" => "2024-10-01"
      "aid" => "2229"
      "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; and Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna &#40;SEMI&#41;"
      "documento" => "article"
      "crossmark" => 0
      "subdocumento" => "rev"
      "abierto" => array:3 [
        "ES" => false
        "ES2" => false
        "LATM" => false
      ]
      "gratuito" => false
      "lecturas" => array:1 [
        "total" => 0
      ]
      "en" => array:12 [
        "idiomaDefecto" => true
        "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Review</span>"
        "titulo" => "Anemia of inflammation and iron metabolism in chronic diseases"
        "tienePdf" => "en"
        "tieneTextoCompleto" => "en"
        "tieneResumen" => array:2 [
          0 => "en"
          1 => "es"
        ]
        "titulosAlternativos" => array:1 [
          "es" => array:1 [
            "titulo" => "Anemia de la inflamaci&#243;n y metabolismo del hierro en las enfermedades cr&#243;nicas"
          ]
        ]
        "contieneResumen" => array:2 [
          "en" => true
          "es" => true
        ]
        "contieneTextoCompleto" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "contienePdf" => array:1 [
          "en" => true
        ]
        "resumenGrafico" => array:2 [
          "original" => 0
          "multimedia" => array:8 [
            "identificador" => "fig0020"
            "etiqueta" => "Figure 4"
            "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
            "mostrarFloat" => true
            "mostrarDisplay" => false
            "figura" => array:1 [
              0 => array:4 [
                "imagen" => "gr4.jpeg"
                "Alto" => 1654
                "Ancho" => 1605
                "Tamanyo" => 335666
              ]
            ]
            "detalles" => array:1 [
              0 => array:3 [
                "identificador" => "at0020"
                "detalle" => "Figure "
                "rol" => "short"
              ]
            ]
            "descripcion" => array:1 [
              "en" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pathophysiology of anemia of inflammation&#46;</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">A&#46; Activation of the immune system&#46;</span> In inflammatory processes&#44; immune system cells are activated by means of the TLR4 receptors that detect danger caused by various substances such as PAMP &#40;pathogen-associated molecular patterns&#41;&#44; DAMP &#40;damage-associated molecular patterns&#41;&#44; LPS &#40;lipopolysaccharides&#41;&#44; autoantigens or tumour antigens&#44; resulting in an acute inflammatory response with the release of cytokines &#40;IL-6&#44; IL-1&#44; IL-22&#44; interferon-&#947; &#91;IFN-&#947;&#93; and tumour necrosis factor alpha &#91;TNF-&#945;&#93;&#41;&#44; both of which are responsible for hepcidin increases and which also activate macrophages thus facilitating erythrophagocytosis&#46; On the other hand&#44; they reduce renal EPO production and prevent haemoglobinization of the erythroblasts&#46; <span class="elsevierStyleBold">B&#46; Alteration of iron metabolism</span>&#46; Hepcidin blocks ferroportin &#40;FPN&#41; from enterocytes&#44; macrophages&#44; and hepatocytes&#44; resulting in hypoferremia and iron sequestration in the macrophages in the form of ferritin&#46; Hypoferremia plays a central role in anemia since there is a stop in erythropoiesis because no iron is being transferred to the erythroblasts via the transferrin receptor &#40;TfR&#41;&#46; Erythropoiesis stoppage also occurs due to a decrease in renal EPO and lower expression of the EPO receptor &#40;EpoR&#41;&#44; due to the cytokine action and lack of iron that prevents synthesis of a regulator called scribble &#40;SCB&#41;&#46; Likewise&#44; the stop to erythropoiesis has a negative impact on the hepcidin inhibitors erythroferrone &#40;ERFE&#41;&#44; GDF15 &#40;growth differentiation factor&#41; and TWSG1&#46; The main pathways for suppressing hepcidin in hypoxia situations are also shown&#59; one is mediated by renal EPO and ERFE and the other by increased hepatic FGL1 &#40;fibrinogen-like 1&#41; that inhibits the BMP&#47;SMAD pathway&#46; <span class="elsevierStyleBold">C&#46; Different chronic diseases that present with AI&#46;</span> AI is associated with a series of diseases such as infectious diseases caused by any type of pathogen&#44; chronic kidney disease&#44; patients hospitalised for extended periods and particularly in the ICU&#44; patients with neoplasms&#44; patients with chronic lung disease and heart failure and patients with autoimmune diseases&#46; With all of these clinical situation situations there is a foundational inflammatory process with elevated hepcidin and other alterations specific to each of the described diseases&#46;</p> <p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">TLR4&#58; Toll-like receptor 4&#59; PAMP&#58; pathogen-associated molecular patterns&#59; DAMP&#58; damage-associated molecular patterns&#59; LPS&#58; lipopolysaccharides&#59; AI&#58; Anemia of inflammation&#59; Fe&#58; Iron&#59; EPO&#58; Erythropoietin&#59; FGF23&#58; fibroblast growth factor 23&#46;</p>"
            ]
          ]
        ]
        "autores" => array:1 [
          0 => array:2 [
            "autoresLista" => "S&#46; Conde D&#237;ez, R&#46; de las Cuevas Allende, E&#46; Conde Garc&#237;a"
            "autores" => array:3 [
              0 => array:2 [
                "nombre" => "S&#46;"
                "apellidos" => "Conde D&#237;ez"
              ]
              1 => array:2 [
                "nombre" => "R&#46;"
                "apellidos" => "de las Cuevas Allende"
              ]
              2 => array:2 [
                "nombre" => "E&#46;"
                "apellidos" => "Conde Garc&#237;a"
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
      "idiomaDefecto" => "en"
      "Traduccion" => array:1 [
        "es" => array:9 [
          "pii" => "S001425652400136X"
          "doi" => "10.1016/j.rce.2024.06.013"
          "estado" => "S200"
          "subdocumento" => ""
          "abierto" => array:3 [
            "ES" => false
            "ES2" => false
            "LATM" => false
          ]
          "gratuito" => false
          "lecturas" => array:1 [
            "total" => 0
          ]
          "idiomaDefecto" => "es"
          "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S001425652400136X?idApp=WRCEE"
        ]
      ]
      "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2254887424001164?idApp=WRCEE"
      "url" => "/22548874/unassign/S2254887424001164/v1_202410010427/en/main.assets"
    ]
  ]
  "itemSiguiente" => array:18 [
    "pii" => "S0014256524001504"
    "issn" => "00142565"
    "doi" => "10.1016/j.rce.2024.06.017"
    "estado" => "S200"
    "fechaPublicacion" => "2024-09-04"
    "aid" => "2234"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;U&#46; and Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna &#40;SEMI&#41;"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "fla"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:1 [
      "total" => 0
    ]
    "es" => array:11 [
      "idiomaDefecto" => true
      "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>"
      "titulo" => "Resultados de la implementaci&#243;n del proyecto DP-TRANSFERS en Catalu&#241;a&#58; un m&#233;todo traslacional para mejorar el cribado y la prevenci&#243;n de la diabetes en atenci&#243;n primaria"
      "tienePdf" => "es"
      "tieneTextoCompleto" => "es"
      "tieneResumen" => array:2 [
        0 => "es"
        1 => "en"
      ]
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "Results of the implementation of the DP-TRANSFERS project in Catalonia&#58; a translational method to improve diabetes screening and prevention in primary care"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:2 [
        "es" => true
        "en" => true
      ]
      "contieneTextoCompleto" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "es" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "J&#46;J&#46; Cabr&#233;, F&#46; Barrio, J&#46; Vizca&#237;no, A&#46; Mart&#237;nez, T&#46; Mur, R&#46; Sagarra, S&#46; Dalmau"
          "autores" => array:8 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "J&#46;J&#46;"
              "apellidos" => "Cabr&#233;"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "F&#46;"
              "apellidos" => "Barrio"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "J&#46;"
              "apellidos" => "Vizca&#237;no"
            ]
            3 => array:2 [
              "nombre" => "A&#46;"
              "apellidos" => "Mart&#237;nez"
            ]
            4 => array:2 [
              "nombre" => "T&#46;"
              "apellidos" => "Mur"
            ]
            5 => array:2 [
              "nombre" => "R&#46;"
              "apellidos" => "Sagarra"
            ]
            6 => array:2 [
              "nombre" => "S&#46;"
              "apellidos" => "Dalmau"
            ]
            7 => array:1 [
              "colaborador" => "en nombre del Grupo de Prevenci&#243;n de la Diabetes Reus-Tarragona&#44; IDIAP Jordi Gol"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "es"
    "Traduccion" => array:1 [
      "en" => array:9 [
        "pii" => "S2254887424001127"
        "doi" => "10.1016/j.rceng.2024.08.003"
        "estado" => "S200"
        "subdocumento" => ""
        "abierto" => array:3 [
          "ES" => false
          "ES2" => false
          "LATM" => false
        ]
        "gratuito" => false
        "lecturas" => array:1 [
          "total" => 0
        ]
        "idiomaDefecto" => "en"
        "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2254887424001127?idApp=WRCEE"
      ]
    ]
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0014256524001504?idApp=WRCEE"
    "url" => "/00142565/unassign/S0014256524001504/v1_202409040421/es/main.assets"
  ]
  "itemAnterior" => array:17 [
    "pii" => "S0014256511001123"
    "issn" => "00142565"
    "doi" => "10.1016/j.rce.2011.02.005"
    "estado" => "S200"
    "fechaPublicacion" => "2013-02-11"
    "aid" => "338"
    "copyright" => "Elsevier Espa&#241;a&#44; S&#46;L&#46;"
    "documento" => "article"
    "crossmark" => 0
    "subdocumento" => "ret"
    "abierto" => array:3 [
      "ES" => false
      "ES2" => false
      "LATM" => false
    ]
    "gratuito" => false
    "lecturas" => array:2 [
      "total" => 165
      "formatos" => array:2 [
        "HTML" => 25
        "PDF" => 140
      ]
    ]
    "en" => array:9 [
      "idiomaDefecto" => true
      "titulo" => "WITHDRAWN&#58; Fe de errores de &#8220;Informe de los Editores&#44; 2010&#8221;"
      "tienePdf" => "en"
      "tieneTextoCompleto" => 0
      "tieneResumen" => "en"
      "titulosAlternativos" => array:1 [
        "en" => array:1 [
          "titulo" => "WITHDRAWN&#58; Erratum &#8220;Reports of the Editors&#44; 2010&#8221;"
        ]
      ]
      "contieneResumen" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "contienePdf" => array:1 [
        "en" => true
      ]
      "autores" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "autoresLista" => "Juan Garc&#237;a Puig, Gabriel Gaspar Alonso-Vega, Juan Jos&#233; R&#237;os Blanco"
          "autores" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "nombre" => "Juan Garc&#237;a"
              "apellidos" => "Puig"
            ]
            1 => array:2 [
              "nombre" => "Gabriel Gaspar"
              "apellidos" => "Alonso-Vega"
            ]
            2 => array:2 [
              "nombre" => "Juan Jos&#233;"
              "apellidos" => "R&#237;os Blanco"
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
    "idiomaDefecto" => "en"
    "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0014256511001123?idApp=WRCEE"
    "url" => "/00142565/unassign/S0014256511001123/v3_201410160003/en/main.assets"
  ]
  "es" => array:19 [
    "idiomaDefecto" => true
    "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisi&#243;n</span>"
    "titulo" => "Anemia de la inflamaci&#243;n y metabolismo del hierro en las enfermedades cr&#243;nicas"
    "tieneTextoCompleto" => true
    "autores" => array:1 [
      0 => array:4 [
        "autoresLista" => "S&#46; Conde D&#237;ez, R&#46; de las Cuevas Allende, E&#46; Conde Garc&#237;a"
        "autores" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "nombre" => "S&#46;"
            "apellidos" => "Conde D&#237;ez"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>"
                "identificador" => "aff0005"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">1</span>"
                "identificador" => "fn0005"
              ]
            ]
          ]
          1 => array:3 [
            "nombre" => "R&#46;"
            "apellidos" => "de las Cuevas Allende"
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>"
                "identificador" => "aff0010"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">1</span>"
                "identificador" => "fn0005"
              ]
            ]
          ]
          2 => array:4 [
            "nombre" => "E&#46;"
            "apellidos" => "Conde Garc&#237;a"
            "email" => array:1 [
              0 => "condeeulogio@yahoo.com"
            ]
            "referencia" => array:2 [
              0 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>"
                "identificador" => "aff0015"
              ]
              1 => array:2 [
                "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">&#42;</span>"
                "identificador" => "cor0005"
              ]
            ]
          ]
        ]
        "afiliaciones" => array:3 [
          0 => array:3 [
            "entidad" => "Medicina de Familia&#44; Servicio C&#225;ntabro de Salud&#44; Centro de Salud Camargo Costa&#44; Malia&#241;o&#44; Cantabria&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "a"
            "identificador" => "aff0005"
          ]
          1 => array:3 [
            "entidad" => "Medicina de Familia&#44; Servicio C&#225;ntabro de Salud&#44; Centro de Salud Altamira&#44; Puente de San Miguel&#44; Cantabria&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "b"
            "identificador" => "aff0010"
          ]
          2 => array:3 [
            "entidad" => "Hemat&#243;logo jubilado &#91;jefe del Servicio de Hematolog&#237;a del Hospital Marqu&#233;s de Valdecilla&#44; Santander&#46; Catedr&#225;tico de Medicina de la Universidad de Cantabria&#93;&#44; Santander&#44; Espa&#241;a"
            "etiqueta" => "c"
            "identificador" => "aff0015"
          ]
        ]
        "correspondencia" => array:1 [
          0 => array:3 [
            "identificador" => "cor0005"
            "etiqueta" => "&#8270;"
            "correspondencia" => "Autor para correspondencia&#46;"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "titulosAlternativos" => array:1 [
      "en" => array:1 [
        "titulo" => "Anemia of inflammation and iron metabolism in chronic diseases"
      ]
    ]
    "resumenGrafico" => array:2 [
      "original" => 0
      "multimedia" => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 2016
            "Ancho" => 2258
            "Tamanyo" => 438747
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">S&#237;ntesis de la hepcidina&#46;</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Activaci&#243;n f&#233;rrica&#46;</span></span> El eje principal que controla la s&#237;ntesis de hepcidina es el BMP-HJV-SMAD <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic&#41;</span>&#46; El hierro plasm&#225;tico unido a la transferrina &#40;Tf-Fe2&#41; &#40;holotransferrina&#41; es un sensor de los hepatocitos para regular la transcripci&#243;n de hepcidina porque activa la ruta BMP-HJV-SMAD&#46; En las situaciones de hiposideremia&#44; la holotransferrina se une al receptor de la transferrina-1 &#40;TfR1&#41;&#44; no se activa la v&#237;a BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina&#44; lo que facilita la llegada de hierro al plasma&#46; Cuando el d&#233;ficit de hierro se ha subsanado&#44; el exceso de hierro no unido a la transferrina &#40;NTBI&#41; es absorbido por las c&#233;lulas endoteliales sinusoidales del h&#237;gado &#40;LSEC&#58; <span class="elsevierStyleItalic">liver sinusoidal endothelial cells</span>&#41; y aumenta la expresi&#243;n de BMP6&#59; simult&#225;neamente&#44; la holotransferrina se desplaza hacia el receptor de la transferrina-2 &#40;TfR2&#41; y forma un complejo con HFE &#40;prote&#237;na de la hemocromatosis humana&#41; que activa la v&#237;a BMP2&#44;5&#44;6&#44; en presencia de sus receptores &#40;BMPR1 y BMPR2&#41;&#44; HJV y neoginina &#40;NEO&#41; y promueve la fosforilaci&#243;n de SMAD1&#47;5&#47;8&#44; la transcripci&#243;n de HAMP y la s&#237;ntesis de hepcidina&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Activaci&#243;n por la inflamaci&#243;n</span>&#46;</span> La otra ruta para la s&#237;ntesis de hepcidina es la inflamaci&#243;n a trav&#233;s de diversas citocinas&#44; especialmente la IL-6 y la activina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B &#40;Act-B&#41;&#44; que activa la v&#237;a JAK-STAT3 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;janus kinasa-signal transducer and activator of transcription&#41;</span> y BMP&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibici&#243;n por la hipoxia</span>&#46;</span> En condiciones de hipoxia hay tres v&#237;as de inhibici&#243;n de la hepcidina&#46; Una es a trav&#233;s de la EPO renal&#44; que origina una eritropoyesis expansiva con aumento de los eritroblastos que producen eritroferrona &#40;ERFE&#41;&#44; GDF15 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;growth differentiation factor&#41;</span> y TWSG1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;twisted gastrulation BMP signaling modulator&#41;</span> e inhiben la s&#237;ntesis de hepcidina porque bloquean la v&#237;a SMAD y as&#237; se facilita el aumento del hierro s&#233;rico&#46; Otra es el aumento de FGL1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;fibrinogen-like</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> a nivel hep&#225;tico&#44; que bloquea BMP6 y suprime la expresi&#243;n de hepcidina&#46; La tercera es la mediada por la matriptasa-2 &#40;MT-2&#41;&#44; codificada por el gen TMPRSS6 a nivel hep&#225;tico&#44; que produce una prote&#243;lisis de la HJV impidiendo la activaci&#243;n del complejo BMP2&#44;5&#44;6 y la s&#237;ntesis de hepcidina</p>"
        ]
      ]
    ]
    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia de la inflamaci&#243;n &#40;AI&#41;&#44; tambi&#233;n conocida como anemia de las enfermedades cr&#243;nicas &#40;AEC&#41;&#44; es una anemia multifactorial que surge en el contexto de un proceso inflamatorio por la activaci&#243;n del sistema inmune con liberaci&#243;n de citocinas y elevaci&#243;n de la hepcidina&#44; responsable del secuestro de hierro en las c&#233;lulas del sistema mononuclear fagoc&#237;tico &#40;SMF&#41;&#44; lo que origina una hiposideremia y parada de la eritropoyesis por falta de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; La AI es la segunda anemia m&#225;s prevalente&#44; despu&#233;s de la anemia ferrop&#233;nica&#44; es la que se produce en las enfermedades cr&#243;nicas y es la m&#225;s frecuente en los pacientes hospitalizados y en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La AI es leve&#47;moderada &#40;hemoglobina entre 8 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#41;&#44; normoc&#237;tica&#44; normocr&#243;mica e hipoproliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamaci&#243;n es una reacci&#243;n biol&#243;gica que forma parte de los mecanismos de defensa del hu&#233;sped y tiene por finalidad neutralizar a los agentes infecciosos y nocivos que llegan al organismo&#44; as&#237; como facilitar la reparaci&#243;n de los tejidos da&#241;ados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Las c&#233;lulas que desencadenan la inflamaci&#243;n forman parte del sistema inmune innato&#44; que reconocen la agresi&#243;n y liberan diversos mediadores que aumentan la vascularizaci&#243;n de la zona&#44; provocando tumefacci&#243;n local&#44; y facilitan el reclutamiento de otras c&#233;lulas en el lugar de la lesi&#243;n&#46; Los mediadores liberados son citocinas proinflamatorias IL-6&#44; IL-1&#44; IL-22&#44; factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; e interfer&#243;n gamma &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; y otras que promueven diversos hechos biol&#243;gicos dando lugar a los reactantes de fase aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citocinas liberadas intervienen en muchos procesos generando prote&#237;nas como la hepcidina&#44; cuya acci&#243;n beneficiosa en la fase aguda es impedir la llegada de hierro a los microorganismos responsables de la infecci&#243;n&#44; pero cuando el proceso inflamatorio se cronifica&#44; la hepcidina es la responsable &#250;ltima de la alteraci&#243;n del metabolismo del hierro y de la anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Aqu&#237; se revisan los aspectos m&#225;s relevantes de la AI en estas enfermedades cr&#243;nicas&#44; tales como la fisiopatolog&#237;a&#44; el diagn&#243;stico y el tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Regulaci&#243;n del metabolismo del hierro</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hierro es un nutriente esencial en todos los seres vivos&#44; y es fundamental para muchos procesos biol&#243;gicos&#46; Los adultos contienen unos 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de hierro&#44; de los cuales 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g se encuentran en la hemoglobina&#44; y cada d&#237;a el organismo pierde de 1 a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; la misma cantidad que se absorbe a nivel duodenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; El ciclo del hierro comienza con la absorci&#243;n en los enterocitos duodenales y la posterior circulaci&#243;n unido a la transferrina para llegar a la m&#233;dula &#243;sea &#40;MO&#41;&#44; donde es captado por los eritroblastos a trav&#233;s de los receptores de la transferrina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En los eritroblastos&#44; el hierro llega a las mitocondrias&#44; donde se une a la protoporfirina para formar el hem y&#44; tras unirse a la globina&#44; comenzar el proceso de hemoglobinizaci&#243;n de los eritrocitos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macr&#243;fagos&#44; donde se degrada la hemoglobina&#59; una parte del hierro sale al plasma a trav&#233;s de la ferroportina &#40;FPN&#41; y otra se acumula en forma de ferritina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La hepcidina se sintetiza en el h&#237;gado dependiendo de las reservas del hierro corporal y de las se&#241;ales inflamatorias &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hierro circulante siempre est&#225; unido a la transferrina&#44; pero cuando la transferrina est&#225; saturada el exceso de hierro no unido a la transferrina &#40;<span class="elsevierStyleItalic">nontransferrin bound iron</span> &#91;NTBI&#93;&#41; es t&#243;xico y puede producir la muerte celular por ferroptosis&#44; porque genera radicales libres y peroxidaci&#243;n lip&#237;dica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; No existe una eliminaci&#243;n fisiol&#243;gica de hierro&#44; y si hay un exceso de NTBI&#44; se une a la alb&#250;mina y a prote&#237;nas chaperonas para evitar la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;8</span></a>&#46; El NTBI promueve la expresi&#243;n de BMP6 en las c&#233;lulas endoteliales sinusoidales del h&#237;gado &#40;<span class="elsevierStyleItalic">liver sinusoidal endothelial cells</span> &#91;LSEC&#93;&#41; para aumentar la producci&#243;n de hepcidina y prevenir la toxicidad f&#233;rrica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Regulaci&#243;n de la s&#237;ntesis de hepcidina</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina es un p&#233;ptido peque&#241;o de 25 amino&#225;cidos que se sintetiza en el h&#237;gado y se codifica por el gen HAMP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Hepcidin Antimicrobial Peptide&#41;</span> a trav&#233;s de distintas se&#241;ales activadoras e inhibidoras&#46; La hepcidina elevada bloquea a la ferroportina de los enterocitos y macr&#243;fagos impidiendo la salida de hierro al plasma y genera una hiposideremia con la consiguiente disminuci&#243;n de la eritropoyesis por insuficiente aporte de hierro&#44; lo que da lugar a la AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045"><span class="elsevierStyleItalic">Se&#241;ales activadoras</span> de la s&#237;ntesis de hepcidina</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Activaci&#243;n mediada por el hierro</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control de la s&#237;ntesis de hepcidina por el hierro plasm&#225;tico se realiza a trav&#233;s de la v&#237;a BMP-HJV-SMAD <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic&#41;</span>&#46; El hierro plasm&#225;tico unido a la transferrina &#40;Tf-Fe2&#41; &#40;holotransferrina&#41; es un sensor de los hepatocitos que interviene en el control de la transcripci&#243;n de hepcidina&#46; Si hay hiposideremia aumentan los niveles del receptor de la transferrina-1 &#40;TfR1&#41; para aumentar la captaci&#243;n de hierro procedente del complejo Tf-Fe2&#44; no se activa la v&#237;a BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina&#44; lo que facilita la llegada de hierro al plasma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Cuando la hiposideremia se ha subsanado&#44; el NTBI aumenta la expresi&#243;n de BMP6 por las LSEC y simult&#225;neamente la holotransferrina se desplaza hacia el receptor de la transferrina-2 &#40;TfR2&#41; y forma un complejo con prote&#237;na de la hemocromatosis humana &#40;HFE&#41;&#44; que activa la v&#237;a BMP en presencia de sus receptores BMPR1 y BMPR2&#44; de HJV&#44; de neoginona &#40;NEO&#41; y promueve la fosforilizaci&#243;n de SMAD1&#47;5&#47;8&#44; la transcripci&#243;n de HAMP y la s&#237;ntesis de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Activaci&#243;n mediada por la inflamaci&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La otra ruta para la s&#237;ntesis de hepcidina est&#225; mediada por las citocinas que se producen por la activaci&#243;n del sistema inmune&#44; especialmente la IL-6&#44; que activan la v&#237;a JAK-STAT3 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;janus kinasa-signal transducer and activator of transcription&#41;</span> en presencia de la activina-B &#40;Act-B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Se&#241;ales inhibidoras de la s&#237;ntesis de hepcidina</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoxia desencadena una respuesta fisiol&#243;gica con aumento de la producci&#243;n de EPO por el ri&#241;&#243;n y aumento de ERFE por los eritroblastos de la MO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a> y&#44; tambi&#233;n&#44; una regulaci&#243;n positiva de FGL1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y matriptasa-2 &#40;MT-2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> por los hepatocitos&#44; generando un bloqueo de la v&#237;a BMP-HJV-SMAD con inhibici&#243;n de la hepcidina y un aumento del hierro s&#233;rico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La inhibici&#243;n de hepcidina por el FGL1 est&#225; mediada por la hipoxia&#44; pero&#44; a diferencia de la ERFE&#44; no tiene relaci&#243;n con la EPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El efecto inhibidor de la hepcidina ocasionado por la ERFE y por FGL1 se produce de forma coordinada&#44; como se ha demostrado en la anemia inducida por hemorragia aguda en ratones&#58; el nivel s&#233;rico m&#225;ximo de la ERFE se produce en las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de la anemia&#44; mientras que la expresi&#243;n del ARNm de FGL1 se retrasa hasta 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as despu&#233;s del sangrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La actividad inhibidora coordinada de ERFE y FGL1 garantiza una regulaci&#243;n negativa eficaz de hepcidina y proporciona el hierro necesario por las c&#233;lulas eritroides para la s&#237;ntesis de hemoglobina y la producci&#243;n de eritrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fisiopatolog&#237;a de la anemia de la inflamaci&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La causa de la anemia en las enfermedades cr&#243;nicas es compleja y est&#225; ligada a la enfermedad cr&#243;nica subyacente que origina una activaci&#243;n del sistema inmune por autoant&#237;genos&#44; mol&#233;culas microbianas o ant&#237;genos tumorales que da lugar a la liberaci&#243;n de numerosas citocinas que provocan una elevaci&#243;n de la hepcidina y la consiguiente alteraci&#243;n del metabolismo del hierro&#44; cuyos hechos m&#225;s destacados son la hiposideremia con supresi&#243;n de la eritropoyesis&#44; la disminuci&#243;n de la eritropoyetina y una disminuci&#243;n de la vida media de los eritrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Activaci&#243;n del sistema inmune</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Representa el inicio de la AI&#46; El sistema inmune innato se activa ante cualquier agresi&#243;n externa o interna para eliminar a los pat&#243;genos&#44; evitar el da&#241;o celular y facilitar la resoluci&#243;n de la respuesta inflamatoria&#46; Las c&#233;lulas inmunes disponen de unos <span class="elsevierStyleItalic">pattern recognition receptors</span> &#40;PRR&#41;&#44; de los cuales los <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> &#40;TLR&#41;&#44; y concretamente el TLR4&#44; detecta el peligro y se activa por los <span class="elsevierStyleItalic">pathogen-associated molecular patterns</span> &#40;PAMP&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">damage-associated molecular patterns</span> &#40;DAMP&#41;&#44; lipopolisac&#225;ridos &#40;LPS&#41;&#44; autoant&#237;genos y ant&#237;genos tumorales&#44; originando una respuesta inflamatoria aguda con liberaci&#243;n de citocinas y reclutando leucocitos y monocitos de los vasos sangu&#237;neos para subsanar y reparar el da&#241;o tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Las citocinas proinflamatorias liberadas son muchas&#44; pero la IL-6 es la responsable del aumento de la hepcidina a nivel hep&#225;tico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>A&#41;&#46; Si la activaci&#243;n de TLR4 es excesiva o prolongada se produce una masiva liberaci&#243;n de citocinas&#44; llegando incluso a una &#171;tormenta de citocinas&#187; que puede poner en peligro la vida del hu&#233;sped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Alteraci&#243;n de la homeostasis del hierro&#44; disminuci&#243;n de la EPO y supresi&#243;n de la eritropoyesis</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la hepcidina provoca la degradaci&#243;n de la ferroportina de los enterocitos&#44; macr&#243;fagos y hepatocitos&#44; facilitando el secuestro de hierro en los macr&#243;fagos del SMF y la hiposideremia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; La deficiencia de hierro en la sangre circulante juega un papel central en la anemia&#44; ya que hay una parada de la eritropoyesis porque el hierro no llega a los eritroblastos a trav&#233;s del R-Tf<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; Simult&#225;neamente se produce un freno de la eritropoyesis por la disminuci&#243;n de la EPO por el efecto inhibidor de IL-1 y TNF-&#945; a nivel renal&#44; mediado por el gen de transcripci&#243;n GATA-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y&#44; tambi&#233;n&#44; por la menor expresi&#243;n del receptor de la EPO &#40;R-EPO&#41; en los eritroblastos por acci&#243;n de las citocinas y por la falta de hierro&#44; que impide la s&#237;ntesis de un regulador del R-EPO denominado <span class="elsevierStyleItalic">scribble</span> &#40;SCB&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; La supresi&#243;n de la eritropoyesis tiene un impacto negativo en la ERFE&#44; que frena la s&#237;ntesis de hepcidina porque inhibe la v&#237;a SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Disminuci&#243;n de la vida media de los eritrocitos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducci&#243;n de la vida media de los eritrocitos es otro factor patog&#233;nico en un contexto inflamatorio&#44; y se produce por activaci&#243;n de los macr&#243;fagos por las citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>B&#41;&#46; Es un factor patog&#233;nico menor en las AI&#44; pero tiene un mayor protagonismo en las infecciones graves y en las situaciones cr&#237;ticas&#44; porque las citocinas favorecen la eritrofagocitosis y la hem&#243;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En estas situaciones&#44; la anemia se produce en los primeros d&#237;as del suceso&#44; antes de que exista una disminuci&#243;n de la eritropoyesis&#44; por lo que la anemia se explica por el acortamiento de la vida media de los eritrocitos y por la hemodiluci&#243;n&#44; que es frecuente en estas situaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Anemia de la inflamaci&#243;n en las enfermedades cr&#243;nicas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los procesos que cursan con fen&#243;menos inflamatorios cr&#243;nicos son potencialmente generadores de una AI&#44; y esto sucede en las infecciones agudas&#47;cr&#243;nicas bacterianas&#44; mic&#243;ticas&#44; virales y parasitarias&#44; la enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41;&#44; los pacientes hospitalizados&#44; especialmente en las unidades de cuidados intensivos &#40;UCI&#41;&#44; las neopl&#225;sicas&#44; la enfermedad pulmonar cr&#243;nica y la insuficiencia card&#237;aca cr&#243;nica&#44; las enfermedades autoinmunes&#44; la obesidad y en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span></a>&#46; La anemia favorece una evoluci&#243;n cl&#237;nica adversa con un mayor riesgo de hospitalizaciones&#44; deterioro cognitivo y neuromuscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;5</span></a>&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Enfermedades infecciosas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevaci&#243;n de hepcidina en las infecciones representa un mecanismo de defensa del hu&#233;sped contra las infecciones porque limita la disponibilidad de hierro a los microorganismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La interacci&#243;n entre las infecciones la homeostasis del hierro y la anemia se ha evaluado en las epidemias de la COVID-19 y del VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">21-23</span></a>&#46; En las infecciones graves&#44; como la COVID-19&#44; hay un estado hiperinflamatorio que da lugar a una tormenta de citocinas con niveles elevados IL-6&#44; hepcidina&#44; ferritina s&#233;rica e hiposideremia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;6</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46; El control de las infecciones mejora la inflamaci&#243;n y corrige los desequilibrios del hierro&#44; pero la anemia no siempre se resuelve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En los pacientes con COVID-19 la prevalencia de la anemia es del 25&#37;&#44; pero los pacientes que ten&#237;an anemia en el 70&#37; era una AI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Enfermedad renal cr&#243;nica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ERC cursa con fen&#243;menos inflamatorios e insuficiencia renal progresiva que lleva al paciente a la di&#225;lisis y&#44; en ocasiones&#44; al trasplante renal&#46; Las causas de la anemia en la ERC incluyen disminuci&#243;n de la producci&#243;n de EPO&#44; deficiencia absoluta y&#47;o funcional de hierro y niveles elevados de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46; La prevalencia de la anemia en la ERC es del 21 al 62&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la ERC hay un trastorno de la homeostasis &#243;seo-mineral&#44; y tanto la inflamaci&#243;n como la deficiencia de hierro promueven la producci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">fibroblast growth factor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23</span> &#40;FGF23&#41; en los osteocitos&#44; que regula la homeostasis del fosfato y de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D y tiene un efecto negativo en la eritropoyesis porque bloquea la diferenciaci&#243;n eritroide de las c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; El FGF23 utiliza &#945;Klotho para realizar sus funciones fisiol&#243;gicas y su elevaci&#243;n en la ERC tiene por finalidad promover la excreci&#243;n renal de fosfato para prevenir la hiperfosfatemia&#44; pero tambi&#233;n promueve la supresi&#243;n de 1-25-dihidroxivitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D y la elevaci&#243;n de la hormona paratiroidea &#40;PTH&#41;&#44; causando un hiperparatiroidismo secundario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Unidad de cuidados intensivos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia es com&#250;n en los pacientes graves ingresados en la UCI&#44; especialmente cuando est&#225;n ingresados durante m&#225;s de una semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem&#225;s de las alteraciones espec&#237;ficas de las AI&#44; la anemia en las UCI se asocia con hemorragias y acortamiento de la vida media de los hemat&#237;es por eritrofagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la sepsis es frecuente encontrar niveles plasm&#225;ticos reducidos de hierro y niveles elevados de ferritina&#44; IL-6 y hepcidina&#44; par&#225;metros que se relacionan con la evoluci&#243;n de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">C&#225;ncer</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con neoplasias la anemia puede ser una consecuencia de la infiltraci&#243;n de la MO&#44; del tratamiento antineopl&#225;sico o del progreso de la enfermedad&#44; pero tambi&#233;n puede ser por malnutrici&#243;n o sustancias producidas por las c&#233;lulas neopl&#225;sicas como amiloide o anticuerpos que producen anemias hemol&#237;ticas o factores procoagulantes que ocasionan fen&#243;menos tromb&#243;ticos o coagulaci&#243;n intravascular diseminada y hem&#243;lisis microangiop&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Los c&#225;nceres generan fen&#243;menos inflamatorios y un microambiente tumoral en el que las c&#233;lulas del sistema inmune se activan por ant&#237;genos tumorales o por mediadores tipo DAMP producidos por las c&#233;lulas que mueren y se liberan las citocinas responsables del aumento de la hepcidina y de la alteraci&#243;n del metabolismo del hierro que afecta negativamente a la eritropoyesis dando lugar a una AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;30</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Enfermedad pulmonar cr&#243;nica y fallo card&#237;aco congestivo</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la insuficiencia respiratoria que cursa con hipoxia hay una elevaci&#243;n de la EPO y de la eritropoyesis que da lugar a una policitemia secundaria con elevaci&#243;n de la ERFE que frena la s&#237;ntesis de hepcidina y favorece el aumento del hierro plasm&#225;tico facilitando una eritropoyesis expansiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; y en la hipertensi&#243;n pulmonar suele haber un proceso inflamatorio mantenido con activaci&#243;n del sistema inmune&#44; liberaci&#243;n de citocinas&#44; elevaci&#243;n de la hepcidina&#44; alteraci&#243;n del metabolismo del hierro&#44; hiposideremia y AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con insuficiencia card&#237;aca congestiva &#40;ICC&#41;&#44; especialmente si tienen una fracci&#243;n de eyecci&#243;n reducida&#44; suelen presentar una AI y todos los datos que la acompa&#241;an&#44; como la inflamaci&#243;n&#44; el aumento de citocinas&#44; de hepcidina y la alteraci&#243;n del metabolismo del hierro&#44; pero tambi&#233;n pueden presentar una pseudoanemia por hemodiluci&#243;n debida a la activaci&#243;n del sistema renina-angiotensina-aldosterona&#44; que provoca retenci&#243;n de sodio y agua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; La prevalencia de la anemia en los pacientes con ICC oscila entre el 37 y el 61&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Enfermedades autoinmunes</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las enfermedades autoinmunes hay una alteraci&#243;n de la tolerancia inmune con generaci&#243;n de autoant&#237;genos y c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T autorreactivas que instruyen a los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B para producir autoanticuerpos de diferentes especificidades que afectan a m&#250;ltiples &#243;rganos y cuyas manifestaciones cl&#237;nicas pueden ser leves o graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La inflamaci&#243;n est&#225; mediada por autoant&#237;genos que activan el sistema inmune y generan citocinas&#44; aumento de hepcidina&#44; hiposideremia y AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;36</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>C&#41;&#46; El tratamiento inmunosupresor puede afectar a la eritropoyesis y a la vida media de los eritrocitos&#44; favoreciendo la anemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La prevalencia de la AI es del 33-60&#37; en los pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La anemia de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal &#40;EII&#41; puede&#44; tambi&#233;n&#44; estar originada por una hemorragia intestinal cr&#243;nica&#44; por desnutrici&#243;n por malabsorci&#243;n&#44; o por resecciones intestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La prevalencia de la anemia en los pacientes con EII oscila entre el 6&#37; y el 74&#37;&#59; la AI es m&#225;s frecuente en la enfermedad de Crohn&#44; y la anemia por deficiencia de hierro lo es en la colitis ulcerosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Diagn&#243;stico de la anemia de la inflamaci&#243;n</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de la AI es principalmente de exclusi&#243;n&#46; Se debe sospechar una AI en los pacientes que tengan una anemia leve&#47;moderada&#44; normoc&#237;tica&#44; normocr&#243;mica e hipoproliferativa que aparece en el contexto de una enfermedad cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los procesos inflamatorios son cambiantes a lo largo de la evoluci&#243;n&#44; por lo que es normal que haya variaciones en los par&#225;metros que nos permiten evaluar la actividad f&#233;rrica&#46; Adem&#225;s&#44; la disponibilidad de hierro puede ser &#171;absoluta&#187; o &#171;funcional&#187;&#44; por lo que es importante realizar el diagn&#243;stico diferencial entre AI y anemia ferrop&#233;nica para el correcto abordaje diagn&#243;stico y terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la AI hay una deficiencia funcional de hierro&#44; las reservas de hierro son normales o elevadas porque el hierro est&#225; &#171;atrapado&#187; en las c&#233;lulas del SMF y no puede liberarse porque la hepcidina bloquea a la ferroportina dando lugar a una hiposideremia &#171;relativa&#187;&#46; Adem&#225;s de la hiposideremia&#44; los pacientes con AI presentan una baja saturaci&#243;n de la transferrina &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37;&#41;&#44; con niveles de transferrina normales o bajos&#44; reticulocitopenia&#59; la ferritina s&#233;rica es normal o puede estar aumentada &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;40</span></a>&#44; los hemat&#237;es son normoc&#237;ticos&#44; normocr&#243;micos y hay un aumento de los niveles de hepcidina y de otros reactantes de fase aguda&#44; como la prote&#237;na<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C reactiva y la IL-6&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; en la anemia ferrop&#233;nica verdadera hay un d&#233;ficit absoluto de hierro&#44; no hay hierro en los dep&#243;sitos del SMF por p&#233;rdidas sangu&#237;neas&#46; Hay una hiposideremia con hemat&#237;es microc&#237;ticos e hipocr&#243;micos&#44; baja saturaci&#243;n de la transferrina&#44; transferrina elevada&#44; reticulocitopenia y una ferritina s&#233;rica baja &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Los niveles de hepcidina no ayudan en la toma de decisiones cl&#237;nicas para evaluar una anemia por las dificultades t&#233;cnicas que plantea su determinaci&#243;n y porque no se dispone de un patr&#243;n de referencia universal&#44; por lo que solo se utilizan en la investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El problema diagn&#243;stico se plantea cuando los pacientes con AI tienen&#44; adem&#225;s&#44; un d&#233;ficit absoluto de hierro&#44; cosa que sucede en algunas ocasiones&#44; y en estos casos la ferritina no suele estar elevada&#44; sino que es normal o baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Si despu&#233;s de evaluar las pruebas f&#233;rricas el diagn&#243;stico diferencial no es claro&#44; la medici&#243;n del receptor soluble de la transferrina &#40;sTFR&#41; y el &#237;ndice sTFR-ferritina nos permiten hacer la diferenciaci&#243;n&#44; ya que est&#225;n elevados en la anemia ferrop&#233;nica y son normales en la AI y&#44; adem&#225;s&#44; el contenido de hemoglobina de los reticulocitos &#40;ret-He&#41; est&#225; bajo en la deficiencia de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En estos casos debemos investigar el lugar de sangrado&#44; ya que la evaluaci&#243;n de una ferritina &#171;inadecuadamente baja&#187;&#44; en el contexto de una AI con deficiencia de hierro&#44; no es f&#225;cil de definir en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; pero es importante tenerlo presente&#44; porque el tratamiento con hierro intravenoso suele ser efectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Tratamiento de la anemia de la inflamaci&#243;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento es mejorar el estado cl&#237;nico del paciente&#44; pero no necesariamente normalizar el nivel de hemoglobina&#44; ya que se ha observado una mayor morbimortalidad en los pacientes con ERC terminal cuando se normalizan los niveles de hemoglobina&#44; por lo que se recomienda no sobrepasar los niveles de 11-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los s&#237;ntomas est&#225;n relacionados con la enfermedad subyacente&#44; por lo que el objetivo terap&#233;utico debe ir dirigido a curar o mejorar la enfermedad de base<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; pero la correcci&#243;n de la anemia mejorar&#237;a la calidad de vida del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la anemia es moderada&#44; no suelen ser necesarias las trasfusiones de gl&#243;bulos rojos&#44; y &#250;nicamente deber&#225;n considerarse como un tratamiento de emergencia si la anemia es grave &#40;Hb<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;l&#41; y no da tiempo a esperar una respuesta con otros tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con suplementos de hierro&#44; oral o intravenoso&#44; solo deber&#237;a plantearse en aquellos pacientes con deficiencia de hierro concomitante &#40;ferritina &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&#44; saturaci&#243;n de tranferrina &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; y receptor soluble de la transferrina elevado&#41;&#59; en estos casos es preferible el hierro intravenoso&#44; porque suele ser m&#225;s eficaz y act&#250;a de manera m&#225;s r&#225;pida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sin embargo&#44; si no hay una evidencia de deficiencia asociada de hierro&#44; el tratamiento f&#233;rrico no est&#225; indicado&#44; porque el paciente tiene un exceso de hierro en los dep&#243;sitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes estimulantes de la eritropoyetina &#40;AEE&#41;&#44; como la EPO&#44; deben administrarse en los pacientes con anemia sintom&#225;tica que no responden al tratamiento de la enfermedad subyacente o si hay una deficiencia verdadera de hierro asociada que no responde al tratamiento con suplementos de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Para que los AEE estimulen la producci&#243;n de gl&#243;bulos rojos se requiere que haya suficiente hierro s&#233;rico&#46; Por lo tanto&#44; la restricci&#243;n de hierro mediada por la hepcidina puede contribuir a la hiporrespuesta de los AEE que se observa con frecuencia en la ERC y que ha llevado al uso de dosis altas de EPO administradas conjuntamente con hierro por v&#237;a intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Tratamientos emergentes</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo terap&#233;utico de la AI es aumentar los niveles plasm&#225;ticos de hierro favoreciendo la movilizaci&#243;n del hierro secuestrado en las c&#233;lulas del SMF&#44; con lo que evitaremos la hiposideremia y facilitaremos la llegada de hierro a los progenitores eritroides favoreciendo la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; La diana terap&#233;utica es la hepcidina&#44; y se han llevado a cabo distintas estrategias dirigidas&#44; por un lado&#44; a corregir la hipoxia con los inhibidores de la prolil-hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; y por otro&#44; a modificar el eje hepcidina-ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46;</p><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Inhibidores de la prolil hidroxilasa</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las situaciones de hipoxia disminuye la actividad de la enzima prolil-hidroxilasa &#40;PHI&#41;&#44; dando lugar al aumento del factor inducible de hipoxia &#40;HIF&#41; que induce la producci&#243;n de EPO end&#243;gena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Los inhibidores farmacol&#243;gicos de la PHI estimulan la producci&#243;n renal de EPO&#44; activan la eritropoyesis&#44; aumentan la ERFE y reducen los niveles de hepcidina favoreciendo la movilizaci&#243;n de hierro&#44; superando&#44; incluso&#44; la hiporrespuesta que&#44; a veces&#44; se observa con los AEE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; Son muchos los medicamentos utilizados por v&#237;a oral en los pacientes con ERC y anemia &#40;roxadustat&#44; daprodustat&#44; vadadustat&#44; molidustat&#44; enarodustat y otros&#41;&#46; El roxadustat se ha evaluado en 16 estudios fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&#44; y en todos se ha demostrado que aumenta el nivel de EPO&#44; reduce los niveles de hepcidina&#44; aumenta el hierro s&#233;rico&#44; la eritropoyesis y a los niveles de hemoglobina&#44; pero puede producir hipertensi&#243;n y trombosis&#44; por lo que se recomienda cambiarlo por el molidustat en los pacientes con riesgo de hipertensi&#243;n o trombosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46; El tratamiento con HIF-PHI debe realizarse conjuntamente con hierro intravenoso si el &#237;ndice de saturaci&#243;n de la transferrina est&#225; bajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Eje hepcidina-ferroportina</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los actuales enfoques terap&#233;uticos tienen como objetivo neutralizar la funci&#243;n de la hepcidina para facilitar la movilizaci&#243;n del hierro atrapado en los macr&#243;fagos y corregir la hiposideremia&#46; Se han investigado numerosos agentes que son eficaces en modelos animales y en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; Las principales estrategias terap&#233;uticas dirigidas a impedir la acci&#243;n de la hepcidina consisten en bloquear su s&#237;ntesis&#44; neutralizar la hepcidina circulante o bloquear el eje hepcidina-ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Inhibidores de la s&#237;ntesis de hepcidina</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay dos caminos para impedir la s&#237;ntesis de hepcidina&#58; uno est&#225; relacionado con el nivel del hierro plasm&#225;tico a trav&#233;s de la v&#237;a BMP6-HJV-SMAD&#44; y el otro est&#225; conectado con los procesos inflamatorios por la ruta IL6-JAK-ATAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Inhibici&#243;n por la v&#237;a del hierro plasm&#225;tico</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La s&#237;ntesis de hepcidina se evita bloqueando la v&#237;a BMP-HJV-SMAD&#44; la diana m&#225;s importante es la HJV contra la que se han dise&#241;ado varios anticuerpos monoclonales &#40;ABT-207&#44; h5F9-AM8 y h5F9-23&#41; que impiden la fosforilaci&#243;n de SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; Otra opci&#243;n para inhibir la v&#237;a BMP es la eritroferrona recombinante&#44; que suprime la hepcidina al inhibir la se&#241;alizaci&#243;n hep&#225;tica de BMP&#47;SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">52&#44;53</span></a>&#46; La actividad inhibidora de la hepcidina atribuida al FGL1 representa otro enfoque terap&#233;utico que deber&#225; ser explorado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Inhibici&#243;n por la v&#237;a inflamatoria</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por esta v&#237;a se inhibe la hepcidina con anticuerpos anti-IL6 &#40;siltuximab&#41; y anticuerpos anti-receptor de IL-6 &#40;tociluzumab&#41;&#44; ya aprobados para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la enfermedad de Castelman<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">54-56</span></a>&#46; Unos resultados parecidos se han obtenido en pacientes con artritis reumatoide tratados con anticuerpos contra el TNF-&#945; &#40;golimumab&#44; adalimumab&#44; infliximab&#41;&#44; por supresi&#243;n indirecta de IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Estos tratamientos producen una inmunosupresi&#243;n y un aumento del riesgo de infecciones que limitan su uso fuera del tratamiento de las indicaciones ya aprobadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Neutralizantes de la hepcidina circulante</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son sustancias que neutralizan la hepcidina favoreciendo la movilizaci&#243;n del hierro atrapado en las c&#233;lulas del SMF&#44; con lo que se corrige la hiposideremia y se facilita la eritropoyesis&#46; Los m&#225;s utilizados son anticuerpos monoclonales humanizados &#40;12B9m y LY2787106&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">58&#44;59</span></a>&#44; las anticalinas&#44; prote&#237;nas de dise&#241;o que se unen a la hepcidina y bloquean su acci&#243;n &#40;PRS-080&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; y los apt&#225;meros de L-ARN&#44; denominados <span class="elsevierStyleItalic">spiegelmer</span>&#44; que son L-oligorribonucle&#243;tidos de estructura tridimensional contra la imagen especular de la diana &#40;NOX-H94&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Bloqueo del eje hepcidina-ferroportina</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bloqueo de la uni&#243;n hepcidina-ferroportina facilita la salida del hierro atrapado en las c&#233;lulas del SMF y corrige la anemia&#46; Se ha conseguido con un anticuerpo monoclonal &#40;LY2928057&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> y con la fursultiamina&#44; un derivado de la tiamina que bloquea el residuo tiol C326&#44; que es el punto de uni&#243;n de la hepcidina con la ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p></span></span></span></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Conclusiones</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia de la inflamaci&#243;n es frecuente en los pacientes con enfermedades cr&#243;nicas&#44; en los ancianos y en los hospitalizados&#44; y puede influir negativamente en su calidad de vida&#46; Como la anemia suele ser leve&#47;moderada y coincide con otra enfermedad m&#225;s relevante&#44; se suele prestar poca atenci&#243;n al diagn&#243;stico y al tratamiento de la anemia&#44; pero en este trabajo damos unas pautas claras para establecer un diagn&#243;stico correcto y ofrecer una orientaci&#243;n terap&#233;utica que mejorar&#225; la calidad de vida del paciente&#46; El conocimiento del metabolismo del hierro y el papel de la hepcidina en la hiposideremia y en la parada de la eritropoyesis es la base de las nuevas opciones terap&#233;uticas con el fin de liberar el hierro secuestrado en las c&#233;lulas del SMF y aumentar el hierro circulante para facilitar una eritropoyesis eficaz y un aumento de los niveles de hemoglobina&#46; La investigaci&#243;n precl&#237;nica nos ha demostrado que esto es posible&#44; y son muchos los ensayos cl&#237;nicos que nos han permitido disponer de los primeros agentes eficaces para abordar el tratamiento de la anemia en estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Financiaci&#243;n</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Consideraciones &#233;ticas</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un trabajo de revisi&#243;n en el que no hay pacientes ni animales&#46;</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Contribuci&#243;n de los autores</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SCD&#44; RCA y ECG han contribuido&#44; de igual forma&#44; en la revisi&#243;n bibliogr&#225;fica&#44; en la escritura del trabajo y en la discusi&#243;n del contenido del mismo&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
    "textoCompletoSecciones" => array:1 [
      "secciones" => array:17 [
        0 => array:3 [
          "identificador" => "xres2235100"
          "titulo" => "Resumen"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0005"
            ]
          ]
        ]
        1 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1870824"
          "titulo" => "Palabras clave"
        ]
        2 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1870825"
          "titulo" => "Abreviaturas"
        ]
        3 => array:3 [
          "identificador" => "xres2235101"
          "titulo" => "Abstract"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:1 [
              "identificador" => "abst0010"
            ]
          ]
        ]
        4 => array:2 [
          "identificador" => "xpalclavsec1870823"
          "titulo" => "Keywords"
        ]
        5 => array:2 [
          "identificador" => "sec0005"
          "titulo" => "Introducci&#243;n"
        ]
        6 => array:3 [
          "identificador" => "sec0010"
          "titulo" => "Regulaci&#243;n del metabolismo del hierro"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "sec0015"
              "titulo" => "Regulaci&#243;n de la s&#237;ntesis de hepcidina"
              "secciones" => array:2 [
                0 => array:3 [
                  "identificador" => "sec0020"
                  "titulo" => "Se&#241;ales activadoras de la s&#237;ntesis de hepcidina"
                  "secciones" => array:2 [
                    0 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0025"
                      "titulo" => "Activaci&#243;n mediada por el hierro"
                    ]
                    1 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0030"
                      "titulo" => "Activaci&#243;n mediada por la inflamaci&#243;n"
                    ]
                  ]
                ]
                1 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0035"
                  "titulo" => "Se&#241;ales inhibidoras de la s&#237;ntesis de hepcidina"
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        7 => array:3 [
          "identificador" => "sec0040"
          "titulo" => "Fisiopatolog&#237;a de la anemia de la inflamaci&#243;n"
          "secciones" => array:3 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0045"
              "titulo" => "Activaci&#243;n del sistema inmune"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0050"
              "titulo" => "Alteraci&#243;n de la homeostasis del hierro&#44; disminuci&#243;n de la EPO y supresi&#243;n de la eritropoyesis"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0055"
              "titulo" => "Disminuci&#243;n de la vida media de los eritrocitos"
            ]
          ]
        ]
        8 => array:3 [
          "identificador" => "sec0060"
          "titulo" => "Anemia de la inflamaci&#243;n en las enfermedades cr&#243;nicas"
          "secciones" => array:6 [
            0 => array:2 [
              "identificador" => "sec0065"
              "titulo" => "Enfermedades infecciosas"
            ]
            1 => array:2 [
              "identificador" => "sec0070"
              "titulo" => "Enfermedad renal cr&#243;nica"
            ]
            2 => array:2 [
              "identificador" => "sec0075"
              "titulo" => "Unidad de cuidados intensivos"
            ]
            3 => array:2 [
              "identificador" => "sec0080"
              "titulo" => "C&#225;ncer"
            ]
            4 => array:2 [
              "identificador" => "sec0085"
              "titulo" => "Enfermedad pulmonar cr&#243;nica y fallo card&#237;aco congestivo"
            ]
            5 => array:2 [
              "identificador" => "sec0090"
              "titulo" => "Enfermedades autoinmunes"
            ]
          ]
        ]
        9 => array:2 [
          "identificador" => "sec0095"
          "titulo" => "Diagn&#243;stico de la anemia de la inflamaci&#243;n"
        ]
        10 => array:3 [
          "identificador" => "sec0100"
          "titulo" => "Tratamiento de la anemia de la inflamaci&#243;n"
          "secciones" => array:1 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "sec0105"
              "titulo" => "Tratamientos emergentes"
              "secciones" => array:2 [
                0 => array:2 [
                  "identificador" => "sec0110"
                  "titulo" => "Inhibidores de la prolil hidroxilasa"
                ]
                1 => array:3 [
                  "identificador" => "sec0115"
                  "titulo" => "Eje hepcidina-ferroportina"
                  "secciones" => array:3 [
                    0 => array:3 [
                      "identificador" => "sec0120"
                      "titulo" => "Inhibidores de la s&#237;ntesis de hepcidina"
                      "secciones" => array:2 [
                        0 => array:2 [
                          "identificador" => "sec0125"
                          "titulo" => "Inhibici&#243;n por la v&#237;a del hierro plasm&#225;tico"
                        ]
                        1 => array:2 [
                          "identificador" => "sec0130"
                          "titulo" => "Inhibici&#243;n por la v&#237;a inflamatoria"
                        ]
                      ]
                    ]
                    1 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0135"
                      "titulo" => "Neutralizantes de la hepcidina circulante"
                    ]
                    2 => array:2 [
                      "identificador" => "sec0140"
                      "titulo" => "Bloqueo del eje hepcidina-ferroportina"
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
        11 => array:2 [
          "identificador" => "sec0145"
          "titulo" => "Conclusiones"
        ]
        12 => array:2 [
          "identificador" => "sec0150"
          "titulo" => "Financiaci&#243;n"
        ]
        13 => array:2 [
          "identificador" => "sec0155"
          "titulo" => "Consideraciones &#233;ticas"
        ]
        14 => array:2 [
          "identificador" => "sec0160"
          "titulo" => "Contribuci&#243;n de los autores"
        ]
        15 => array:2 [
          "identificador" => "sec0165"
          "titulo" => "Conflicto de intereses"
        ]
        16 => array:1 [
          "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
        ]
      ]
    ]
    "pdfFichero" => "main.pdf"
    "tienePdf" => true
    "fechaRecibido" => "2024-06-17"
    "fechaAceptado" => "2024-06-25"
    "PalabrasClave" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Palabras clave"
          "identificador" => "xpalclavsec1870824"
          "palabras" => array:5 [
            0 => "Metabolismo hierro"
            1 => "Hepcidina"
            2 => "Anemia"
            3 => "Inflamaci&#243;n"
            4 => "Enfermedades cr&#243;nicas"
          ]
        ]
        1 => array:4 [
          "clase" => "abr"
          "titulo" => "Abreviaturas"
          "identificador" => "xpalclavsec1870825"
          "palabras" => array:52 [
            0 => "AI"
            1 => "Act-B"
            2 => "AEC"
            3 => "AEE"
            4 => "ARNm"
            5 => "BMPR1 y BMPR2"
            6 => "BMP-HJV-SMAD"
            7 => "COVID-19"
            8 => "DAMP"
            9 => "EPO"
            10 => "EPOC"
            11 => "ERC"
            12 => "ERFE"
            13 => "FGF23"
            14 => "FGL1"
            15 => "FIH"
            16 => "FPN"
            17 => "GATA"
            18 => "HAMP"
            19 => "HIF"
            20 => "HFE"
            21 => "HIF-PHI"
            22 => "ICC"
            23 => "IL-1"
            24 => "INF"
            25 => "JAK-STAT3"
            26 => "LPS"
            27 => "LSEC"
            28 => "MO"
            29 => "MT-2"
            30 => "NEO"
            31 => "NTBI"
            32 => "PAMP"
            33 => "PHI"
            34 => "PRR"
            35 => "PTH"
            36 => "R-EPO"
            37 => "Ret-He"
            38 => "R-Tf"
            39 => "SCB"
            40 => "SMF"
            41 => "sTFR"
            42 => "TIBC"
            43 => "Tf"
            44 => "Tf-Fe2"
            45 => "TfR1"
            46 => "TfR2"
            47 => "TMPRSS2"
            48 => "TNF"
            49 => "TLR"
            50 => "UCI"
            51 => "VIH"
          ]
        ]
      ]
      "en" => array:1 [
        0 => array:4 [
          "clase" => "keyword"
          "titulo" => "Keywords"
          "identificador" => "xpalclavsec1870823"
          "palabras" => array:5 [
            0 => "Iron metabolism"
            1 => "Hepcidin"
            2 => "Anemia"
            3 => "Inflammation"
            4 => "Chronic diseases"
          ]
        ]
      ]
    ]
    "tieneResumen" => true
    "resumen" => array:2 [
      "es" => array:2 [
        "titulo" => "Resumen"
        "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La anemia de la inflamaci&#243;n comienza con la activaci&#243;n del sistema inmune y la posterior liberaci&#243;n de citocinas que dan lugar a una elevaci&#243;n de la hepcidina&#44; responsable de la hiposideremia y de la supresi&#243;n de la eritropoyesis por falta de hierro&#46; La anemia suele ser leve&#47;moderada&#44; normoc&#237;tica&#47;normocr&#243;mica&#44; es la m&#225;s prevalente despu&#233;s de la anemia ferrop&#233;nica y es la m&#225;s frecuente en los pacientes con enfermedades cr&#243;nicas&#44; en los ancianos y en los pacientes hospitalizados&#46; La anemia puede influir en la calidad de vida del paciente y tener un impacto negativo en la supervivencia&#46; El tratamiento debe dirigirse a mejorar la enfermedad de base y a corregir la anemia&#46; El hierro intravenoso&#44; la eritropoyetina y los inhibidores de la prolil hidroxilasa son la base actual del tratamiento&#44; pero el futuro terap&#233;utico va dirigido contra la hepcidina&#44; que es la responsable final de la anemia&#46;</p></span>"
      ]
      "en" => array:2 [
        "titulo" => "Abstract"
        "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Anemia of inflammation begins with the activation of the immune system and the subsequent release of cytokines that lead to an elevation of hepcidin&#44; responsible for hypoferremia&#44; and a suppression of erythropoiesis due to lack of iron&#46; The anemia is usually mild&#47;moderate&#44; normocytic&#47;normochromic and is the most prevalent&#44; after iron deficiency anemia&#44; and is the most common in patients with chronic diseases&#44; in the elderly and in hospitalized patients&#46; Anemia can influence the patient&#39;s quality of life and have a negative impact on survival&#46; Treatment should be aimed at improving the underlying disease and correcting the anemia&#46; Intravenous iron&#44; erythropoietin and prolyl hydroxylase inhibitors are the current basis of treatment&#44; but future therapy is directed against hepcidin&#44; which is ultimately responsible for anemia&#46;</p></span>"
      ]
    ]
    "NotaPie" => array:1 [
      0 => array:3 [
        "etiqueta" => "1"
        "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Primer autor&#46;</p>"
        "identificador" => "fn0005"
      ]
    ]
    "multimedia" => array:4 [
      0 => array:7 [
        "identificador" => "fig0005"
        "etiqueta" => "Figura 1"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr1.jpeg"
            "Alto" => 2321
            "Ancho" => 2508
            "Tamanyo" => 651729
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Metabolismo del hierro&#46;</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Enterocito&#46;</span></span> El hierro de la dieta es absorbido a nivel de los enterocitos duodenales&#44; se presenta en estado f&#233;rrico &#40;Fe 3&#43;&#41; y es reducido a hierro ferroso &#40;Fe 2&#43;&#41; por la acci&#243;n de la ferrirreductasas DCYTB <span class="elsevierStyleItalic">&#40;duodenal cytochrome B reductase&#41;</span>&#46; El hierro ferroso pasa a trav&#233;s de los enterocitos por mediaci&#243;n del transportador DMT1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;divalent metal transporter</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span>&#41;&#46; En el enterocito&#44; el hierro ferroso puede ser almacenado en forma de ferritina por la chaperona de hierro PCBP1&#47;2 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;poly&#40;rC&#41;-binding protein</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1&#47;2&#41;</span> o es liberado por acci&#243;n de NCOA4 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;nuclear receptor coactivator</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> para exportarlo a la circulaci&#243;n sangu&#237;nea a trav&#233;s de la ferroportina &#40;FPN&#41;&#46; El hierro ferroso es oxidado por la ferrioxidasa hefaestina&#44; pasado a hierro f&#233;rrico&#44; que se une a la transferrina &#40;Tf&#41; y as&#237; se transporta por la sangre circulante &#40;SC&#41;&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">M&#233;dula &#243;sea &#40;MO&#41;&#46;</span></span> En la MO los eritroblastos captan el hierro transportado por la Tf a trav&#233;s de los receptores de la transferrina &#40;R-Tf&#41; y por endocitosis pasan al interior del eritroblasto&#44; donde el hierro se transporta a las mitocondrias &#40;MC&#41; por la mitoferrina-1 &#40;Mfr1&#41; y se incorpora a la protoporfirina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IX &#40;Ppf-IX&#41; para formar el hem que se une a la globina y comienza el proceso de hemoglobinizaci&#243;n que da lugar a los eritrocitos que son liberados a la SC para el transporte de ox&#237;geno&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Macr&#243;fago&#46;</span></span> Los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macr&#243;fagos espl&#233;nicos y hep&#225;tico que degradan la hemoglobina para liberar el hemo que es procesado por HMOX1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;heme oxygenase</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> y&#44; as&#237;&#44; se libera el hierro que se exporta a trav&#233;s de la FPN&#46; El hierro sobrante se almacena en forma de ferritina en los macr&#243;fagos del bazo&#44; del h&#237;gado y de la MO&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">H&#237;gado&#46;</span></span> La expresi&#243;n de hepcidina en el h&#237;gado es inducida por las reservas corporales de hierro y las se&#241;ales inflamatorias a trav&#233;s de las v&#237;as BMP&#47;SMAD y IL6&#47;JAK&#47;STAT3&#44; respectivamente&#44; y juega un papel fundamental en la liberaci&#243;n del hierro de los dep&#243;sitos a trav&#233;s de la FPN&#44; en funci&#243;n de los requerimientos&#46;</p>"
        ]
      ]
      1 => array:7 [
        "identificador" => "fig0010"
        "etiqueta" => "Figura 2"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr2.jpeg"
            "Alto" => 2016
            "Ancho" => 2258
            "Tamanyo" => 438747
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">S&#237;ntesis de la hepcidina&#46;</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Activaci&#243;n f&#233;rrica&#46;</span></span> El eje principal que controla la s&#237;ntesis de hepcidina es el BMP-HJV-SMAD <span class="elsevierStyleItalic">&#40;bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic&#41;</span>&#46; El hierro plasm&#225;tico unido a la transferrina &#40;Tf-Fe2&#41; &#40;holotransferrina&#41; es un sensor de los hepatocitos para regular la transcripci&#243;n de hepcidina porque activa la ruta BMP-HJV-SMAD&#46; En las situaciones de hiposideremia&#44; la holotransferrina se une al receptor de la transferrina-1 &#40;TfR1&#41;&#44; no se activa la v&#237;a BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina&#44; lo que facilita la llegada de hierro al plasma&#46; Cuando el d&#233;ficit de hierro se ha subsanado&#44; el exceso de hierro no unido a la transferrina &#40;NTBI&#41; es absorbido por las c&#233;lulas endoteliales sinusoidales del h&#237;gado &#40;LSEC&#58; <span class="elsevierStyleItalic">liver sinusoidal endothelial cells</span>&#41; y aumenta la expresi&#243;n de BMP6&#59; simult&#225;neamente&#44; la holotransferrina se desplaza hacia el receptor de la transferrina-2 &#40;TfR2&#41; y forma un complejo con HFE &#40;prote&#237;na de la hemocromatosis humana&#41; que activa la v&#237;a BMP2&#44;5&#44;6&#44; en presencia de sus receptores &#40;BMPR1 y BMPR2&#41;&#44; HJV y neoginina &#40;NEO&#41; y promueve la fosforilaci&#243;n de SMAD1&#47;5&#47;8&#44; la transcripci&#243;n de HAMP y la s&#237;ntesis de hepcidina&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Activaci&#243;n por la inflamaci&#243;n</span>&#46;</span> La otra ruta para la s&#237;ntesis de hepcidina es la inflamaci&#243;n a trav&#233;s de diversas citocinas&#44; especialmente la IL-6 y la activina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B &#40;Act-B&#41;&#44; que activa la v&#237;a JAK-STAT3 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;janus kinasa-signal transducer and activator of transcription&#41;</span> y BMP&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibici&#243;n por la hipoxia</span>&#46;</span> En condiciones de hipoxia hay tres v&#237;as de inhibici&#243;n de la hepcidina&#46; Una es a trav&#233;s de la EPO renal&#44; que origina una eritropoyesis expansiva con aumento de los eritroblastos que producen eritroferrona &#40;ERFE&#41;&#44; GDF15 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;growth differentiation factor&#41;</span> y TWSG1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;twisted gastrulation BMP signaling modulator&#41;</span> e inhiben la s&#237;ntesis de hepcidina porque bloquean la v&#237;a SMAD y as&#237; se facilita el aumento del hierro s&#233;rico&#46; Otra es el aumento de FGL1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;fibrinogen-like</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> a nivel hep&#225;tico&#44; que bloquea BMP6 y suprime la expresi&#243;n de hepcidina&#46; La tercera es la mediada por la matriptasa-2 &#40;MT-2&#41;&#44; codificada por el gen TMPRSS6 a nivel hep&#225;tico&#44; que produce una prote&#243;lisis de la HJV impidiendo la activaci&#243;n del complejo BMP2&#44;5&#44;6 y la s&#237;ntesis de hepcidina</p>"
        ]
      ]
      2 => array:7 [
        "identificador" => "fig0015"
        "etiqueta" => "Figura 3"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr3.jpeg"
            "Alto" => 2108
            "Ancho" => 1341
            "Tamanyo" => 248913
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismos fisiopatol&#243;gicos que contribuyen a la hiposideremia y a la anemia de la inflamaci&#243;n &#40;AI&#41;&#46;</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">EPO&#58; eritropoyetina&#59; IL&#58; interleucina&#59; INF&#58; interfer&#243;n&#59; SMF&#58; sistema mononuclear fagoc&#237;tico&#59; TNF&#58; factor de necrosis tumoral&#46;</p>"
        ]
      ]
      3 => array:7 [
        "identificador" => "fig0020"
        "etiqueta" => "Figura 4"
        "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA"
        "mostrarFloat" => true
        "mostrarDisplay" => false
        "figura" => array:1 [
          0 => array:4 [
            "imagen" => "gr4.jpeg"
            "Alto" => 2764
            "Ancho" => 2675
            "Tamanyo" => 789691
          ]
        ]
        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fisiopatolog&#237;a de la anemia de la inflamaci&#243;n&#46;</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">A&#46; Activaci&#243;n del sistema inmune&#46;</span></span> En los procesos inflamatorios las c&#233;lulas del sistema inmune se activan a trav&#233;s de los receptores TLR4&#44; que detectan el peligro ocasionado por diversas sustancias como PAMP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;pathogen-associated molecular patterns&#41;</span>&#44; DAMP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;damage-associated molecular patterns&#41;</span>&#44; LPS &#40;lipopolisac&#225;ridos&#41;&#44; autoant&#237;genos o ant&#237;genos tumorales&#44; dando lugar a una respuesta inflamatoria aguda con la liberaci&#243;n de citocinas &#40;IL-6&#44; IL-1&#44; IL-22&#44; interfer&#243;n-&#947; &#91;IFN-&#947;&#93; y factor de necrosis tumoral alfa &#91;TNF-&#945;&#93;&#41;&#44; responsables del aumento de la hepcidina&#44; y tambi&#233;n activan a los macr&#243;fagos facilitando la eritrofagocitosis&#46; Por otra parte&#44; disminuyen la producci&#243;n de EPO renal e impiden la hemoglobinizaci&#243;n de los eritroblastos&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">B&#46; Alteraci&#243;n del metabolismo del hierro&#46;</span></span> La hepcidina bloquea la ferroportina &#40;FPN&#41; de los enterocitos&#44; macr&#243;fagos y hepatocitos&#44; dando lugar a la hiposideremia y al secuestro de hierro en los macr&#243;fagos&#44; en forma de ferritina&#46; La hiposideremia juega un papel central en la anemia&#44; ya que hay una parada de la eritropoyesis porque no hay transferencia de hierro a los eritroblastos a trav&#233;s del receptor de la transferrina &#40;R-Tf&#41;&#46; Tambi&#233;n se produce un freno de la eritropoyesis por la disminuci&#243;n de la EPO renal y la menor expresi&#243;n del receptor de la EPO &#40;R-EPO&#41;&#44; por acci&#243;n de las citocinas y por la falta de hierro que impide la s&#237;ntesis de un regulador denominado <span class="elsevierStyleItalic">scribble</span> &#40;SCB&#41;&#46; A su vez&#44; la parada de la eritropoyesis tiene un impacto negativo en los bloqueadores de la hepcidina&#44; eritroferrona &#40;ERFE&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor</span> &#40;GDF15&#41; y el TWSG1&#46; Tambi&#233;n se muestran las principales v&#237;as para suprimir la hepcidina en las situaciones de hipoxia&#44; una mediada por la EPO renal y la ERFE&#44; y la otra por el aumento del FGL1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;fibrinogen-like</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> hep&#225;tico que bloquean la ruta BMP&#47;SMAD&#46; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">C&#46; Diferentes enfermedades cr&#243;nicas que cursan con AI&#46;</span></span> La AI se asocia con una serie de enfermedades&#44; como las enfermedades infecciosas ocasionadas por cualquier pat&#243;geno&#44; la enfermedad renal cr&#243;nica&#44; los pacientes hospitalizados durante largos periodos de tiempo especialmente en las UCI&#44; los pacientes con neoplasias&#44; los pacientes con enfermedad pulmonar cr&#243;nica y con fallo card&#237;aco y los pacientes con enfermedades autoinmunes&#46; En todas estas situaciones cl&#237;nicas hay un proceso inflamatorio de base con elevaci&#243;n de la hepcidina y otras alteraciones espec&#237;ficas de cada una de las enfermedades descritas&#46;</p> <p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AI&#58; anemia de la inflamaci&#243;n&#59; DAMP&#58; <span class="elsevierStyleItalic">damage-associated molecular patterns</span>&#59; EPO&#58; eritropoyetina&#59; Fe&#58; hierro&#59; FGF23&#58; factor de crecimiento de los fibroblastos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;fibroblast growth factor</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">23&#41;</span>&#59; LPS&#58; lipopolisac&#225;ridos&#59; PAMP&#58; <span class="elsevierStyleItalic">pathogen-associated molecular patterns</span>&#59; TLR4&#58; <span class="elsevierStyleItalic">toll-like receptor</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">4</span>&#46;</p>"
        ]
      ]
    ]
    "bibliografia" => array:2 [
      "titulo" => "Bibliograf&#237;a"
      "seccion" => array:1 [
        0 => array:2 [
          "identificador" => "bibs0015"
          "bibliografiaReferencia" => array:64 [
            0 => array:3 [
              "identificador" => "bib0325"
              "etiqueta" => "1"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anemia of inflammation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "T&#46; Ganz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1056/NEJMra1804281"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "N Engl J Med&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "381"
                        "paginaInicial" => "1148"
                        "paginaFinal" => "1157"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31532961"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S1053249819316857"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "10532498"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            1 => array:3 [
              "identificador" => "bib0330"
              "etiqueta" => "2"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anemia of inflammation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "G&#46; Weiss"
                            1 => "T&#46; Ganz"
                            2 => "L&#46;T&#46; Goodnough"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2018-06-856500"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "3"
                        "paginaInicial" => "40"
                        "paginaFinal" => "50"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S2213260022000972"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "22132600"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            2 => array:3 [
              "identificador" => "bib0335"
              "etiqueta" => "3"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anemia de las enfermedades cr&#243;nicas&#58; fisiopatolog&#237;a&#44; diagn&#243;stico y tratamiento"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "R&#46; De las Cuevas Allende"
                            1 => "L&#46; D&#237;az de Entresotos"
                            2 => "S&#46; Conde D&#237;ez"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.07.035"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Med Clin &#40;Barc&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "156"
                        "paginaInicial" => "235"
                        "paginaFinal" => "242"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33358297"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S2213260021001053"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "22132600"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            3 => array:3 [
              "identificador" => "bib0340"
              "etiqueta" => "4"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Toll-like receptors in immunity and inflammatory diseases &#8212; Past&#44; present&#44; and future"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "K&#46; Vijay"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.intimp.2018.03.002"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int Immunopharmacol&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "59"
                        "paginaInicial" => "391"
                        "paginaFinal" => "412"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29730580"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            4 => array:3 [
              "identificador" => "bib0345"
              "etiqueta" => "5"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Camaschella C&#44; Weiss G&#46; Anemia of chronic disease&#47;anemia of inflammation&#46; En&#58; UpToDate&#44; Means RT &#40;Ed&#41;&#44; UpToDate&#44; Waltham&#44; MA &#91;consultado 4 Oct 2023&#93;&#46;"
                ]
              ]
            ]
            5 => array:3 [
              "identificador" => "bib0350"
              "etiqueta" => "6"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The role of iron in chronic inflammatory diseases&#58; From mechanisms to treatment options in anemia of inflammation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "O&#46; Marques"
                            1 => "G&#46; Weiss"
                            2 => "M&#46;U&#46; Muckenthaler"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood.2021013472"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2022"
                        "volumen" => "140"
                        "paginaInicial" => "2011"
                        "paginaFinal" => "2023"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35994752"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            6 => array:3 [
              "identificador" => "bib0355"
              "etiqueta" => "7"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Iron absorption &#8212; Molecular and pathophysiological aspects"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "M&#46; Corenti"
                            1 => "E&#46; Gammella"
                            2 => "G&#46; Cairo"
                            3 => "S&#46; Recalcati"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/metabo14040228"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Metabolites&#46;"
                        "fecha" => "2024"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "228"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38668356"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            7 => array:3 [
              "identificador" => "bib0360"
              "etiqueta" => "8"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Estado actual del metabolismo del hierro&#58; implicaciones cl&#237;nicas y terap&#233;uticas"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "S&#46; Conde D&#237;ez"
                            1 => "R&#46; De las Cuevas Allende"
                            2 => "E&#46; Conde Garc&#237;a"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.medcli.2016.10.047"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Med Clin &#40;Barc&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "148"
                        "paginaInicial" => "218"
                        "paginaFinal" => "224"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28073521"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            8 => array:3 [
              "identificador" => "bib0365"
              "etiqueta" => "9"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Liver sinusoidal endothelial cells induce BMP6 expression in response to non-transferrin-bound iron"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46; Charlebois"
                            1 => "C&#46; Fillebeen"
                            2 => "J&#46; Presley"
                            3 => "G&#46; Cagnone"
                            4 => "V&#46; Lisi"
                            5 => "V&#46;-P&#46; Lavall&#233;e"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood.2022016987"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2023"
                        "volumen" => "141"
                        "paginaInicial" => "271"
                        "paginaFinal" => "284"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36351237"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S2213260022002156"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "22132600"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            9 => array:3 [
              "identificador" => "bib0370"
              "etiqueta" => "10"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Non-transferrin-bound iron takes the driver&#39;s seat"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "M&#46;D&#46; Knutson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood.2022019049"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2023"
                        "volumen" => "141"
                        "paginaInicial" => "214"
                        "paginaFinal" => "215"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36656611"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            10 => array:3 [
              "identificador" => "bib0375"
              "etiqueta" => "11"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hepcidin and iron in health and disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "E&#46; Nemeth"
                            1 => "T&#46; Ganz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1146/annurev-med-043021-032816"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Annu Rev Med&#46;"
                        "fecha" => "2023"
                        "volumen" => "74"
                        "paginaInicial" => "261"
                        "paginaFinal" => "277"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35905974"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            11 => array:3 [
              "identificador" => "bib0380"
              "etiqueta" => "12"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Physiological and pathophysiological mechanisms of hepcidin regulation&#58; Clinical implications for iron disorders"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "Y&#46; Xu"
                            1 => "V&#46;M&#46; Alfaro-Magallanes"
                            2 => "J&#46;L&#46; Babitt"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/bjh.17252"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Haematol&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "193"
                        "paginaInicial" => "882"
                        "paginaFinal" => "893"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33316086"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            12 => array:3 [
              "identificador" => "bib0385"
              "etiqueta" => "13"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Erythroferrone structure&#44; function&#44; and physiology&#58; Iron homeostasis and beyond"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "D&#46;N&#46; Srole"
                            1 => "T&#46; Ganz"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/jcp.30247"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Cell Physiol&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "236"
                        "paginaInicial" => "4888"
                        "paginaFinal" => "4901"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33372284"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            13 => array:3 [
              "identificador" => "bib0390"
              "etiqueta" => "14"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Erythroferrone in iron regulation and beyond"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "J&#46;L&#46; Babitt"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood.2021014326"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2022"
                        "volumen" => "139"
                        "paginaInicial" => "319"
                        "paginaFinal" => "321"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35050338"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            14 => array:3 [
              "identificador" => "bib0395"
              "etiqueta" => "15"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The hepatokine FGL1 regulates hepcidin and iron metabolism during anemia in mice by antagonizing BMP signaling"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "U&#46; Sardo"
                            1 => "P&#46; Perrier"
                            2 => "K&#46; Cormier"
                            3 => "M&#46; Sotin"
                            4 => "J&#46; Personnaz"
                            5 => "T&#46; Medjbeur"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood.2023022724"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2024"
                        "volumen" => "143"
                        "paginaInicial" => "1282"
                        "paginaFinal" => "1292"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38232308"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            15 => array:3 [
              "identificador" => "bib0400"
              "etiqueta" => "16"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Ironing erythroid cells takes FLG1 and ERFE to tango"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "L&#46; Silvestri"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood.2023023645"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2024"
                        "volumen" => "143"
                        "paginaInicial" => "1208"
                        "paginaFinal" => "1209"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            16 => array:3 [
              "identificador" => "bib0405"
              "etiqueta" => "17"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Toll-like Receptors and the control of immunity"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "K&#46;A&#46; Fitzgerald"
                            1 => "J&#46;C&#46; Kagan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.cell.2020.02.041"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Cell&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "180"
                        "paginaInicial" => "1044"
                        "paginaFinal" => "1066"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32164908"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            17 => array:3 [
              "identificador" => "bib0410"
              "etiqueta" => "18"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Iron modulation of erythropoiesis is associated with scribble-mediated control of the erythropoietin receptor"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Khalil"
                            1 => "L&#46; Delehanty"
                            2 => "S&#46; Grado"
                            3 => "M&#46; Holy"
                            4 => "Z&#46; White"
                            5 => "K&#46; Freeman"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1084/jem.20170396"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Exp Med&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "215"
                        "paginaInicial" => "661"
                        "paginaFinal" => "679"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29282252"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            18 => array:3 [
              "identificador" => "bib0415"
              "etiqueta" => "19"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Erythroferrone inhibits the induction of hepcidin by BMP6"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Arezes"
                            1 => "N&#46; Foy"
                            2 => "K&#46; McHugh"
                            3 => "A&#46; Sawant"
                            4 => "D&#46; Quinkert"
                            5 => "V&#46; Terraube"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2018-06-857995"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "132"
                        "paginaInicial" => "1473"
                        "paginaFinal" => "1477"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S1053249820317587"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "10532498"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            19 => array:3 [
              "identificador" => "bib0420"
              "etiqueta" => "20"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Physiology and inflammation driven pathophysiology of iron homeostasis &#8212; Mechanistic insights into anemia of inflammation and its treatment"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "L&#46; Lanser"
                            1 => "D&#46; Fuchs"
                            2 => "K&#46; Kurz"
                            3 => "G&#46; Weiss"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/nu13113732"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nutrients&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "3732"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34835988"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S2213260022005288"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "22132600"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            20 => array:3 [
              "identificador" => "bib0425"
              "etiqueta" => "21"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anemia and iron metabolism in COVID-19&#58; A systematic review and meta-analysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46;E&#46; Taneri"
                            1 => "S&#46;A&#46; G&#243;mez-Ochoa"
                            2 => "E&#46; Llanaj"
                            3 => "P&#46;F&#46; Raguindin"
                            4 => "L&#46;Z&#46; Rojas"
                            5 => "Z&#46;M&#46; Roa-D&#237;az"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s10654-020-00678-5"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Epidemiol&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "35"
                        "paginaInicial" => "763"
                        "paginaFinal" => "773"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32816244"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0735109712024825"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "07351097"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            21 => array:3 [
              "identificador" => "bib0430"
              "etiqueta" => "22"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Mechanisms and cardiorenal complications of chronic anemia in people with HIV"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "K&#46; Kamvuma"
                            1 => "B&#46;M&#46; Hamooya"
                            2 => "S&#46; Munsaka"
                            3 => "S&#46;K&#46; Masenga"
                            4 => "A&#46; Kirabo"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/v16040542"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Viruses&#46;"
                        "fecha" => "2024"
                        "volumen" => "16"
                        "paginaInicial" => "542"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38675885"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            22 => array:3 [
              "identificador" => "bib0435"
              "etiqueta" => "23"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anemia&#44; iron&#44; and HIV&#58; decoding the interconnected pathways&#58; A review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "E&#46;I&#46; Obeagu"
                            1 => "G&#46;U&#46; Obeagu"
                            2 => "N&#46;R&#46; Ukibe"
                            3 => "S&#46;A&#46; Oyebadejo"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MD.0000000000036937"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Medicine&#46;"
                        "fecha" => "2024"
                        "volumen" => "103"
                        "paginaInicial" => "e36937"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/38215133"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            23 => array:3 [
              "identificador" => "bib0440"
              "etiqueta" => "24"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Crosstalk between fibroblast growth factor 23&#44; iron&#44; erythropoietin&#44; and inflammation in kidney disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "J&#46;L&#46; Babitt"
                            1 => "D&#46; Sitara"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MNH.0000000000000514"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Nephrol Hypertens&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "304"
                        "paginaFinal" => "310"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31145704"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            24 => array:3 [
              "identificador" => "bib0445"
              "etiqueta" => "25"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The role of fibroblast growth factor 23 in inflammation and anemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "B&#46; Czaya"
                            1 => "C&#46; Faul"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/ijms20174195"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Int J Mol Sci&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "20"
                        "paginaInicial" => "4195"
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S2213260020305324"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "22132600"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            25 => array:3 [
              "identificador" => "bib0450"
              "etiqueta" => "26"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Iron parameters determine the prognosis of critically ill patients"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "F&#46; Tacke"
                            1 => "R&#46; Nuraldeen"
                            2 => "A&#46; Koch"
                            3 => "K&#46; Strathmann"
                            4 => "G&#46; Hutschenreuter"
                            5 => "C&#46; Trautwein"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/CCM.0000000000001607"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Critical Care Med&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "44"
                        "paginaInicial" => "1049"
                        "paginaFinal" => "1058"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            26 => array:3 [
              "identificador" => "bib0455"
              "etiqueta" => "27"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Potential of parameters of iron metabolism for the diagnosis of anemia of inflammation in the critically ill"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [
                          "colaboracion" => "Molecular Diagnosis and Risk Stratification of Sepsis &#40;MARS&#41; Consortium"
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Boshuizen"
                            1 => "J&#46;M&#46; Binnekade"
                            2 => "B&#46; Nota"
                            3 => "K&#46; van de Groep"
                            4 => "O&#46;L&#46; Cremer"
                            5 => "J&#46; Horn"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1159/000497123"
                      "Revista" => array:7 [
                        "tituloSerie" => "Transfus Med Hemother&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "47"
                        "paginaInicial" => "61"
                        "paginaFinal" => "67"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32110195"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0012369219306919"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00123692"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            27 => array:3 [
              "identificador" => "bib0460"
              "etiqueta" => "28"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:1 [
                  "referenciaCompleta" => "Drews RE&#46; Causes of anemia in patients with cancer&#46; En&#58; UpToDate&#44; Means RT &#40;Ed&#41;&#44; UpToDate&#44; Waltham&#44; MA &#91;consultado 3 Nov 2023&#93;&#46;"
                ]
              ]
            ]
            28 => array:3 [
              "identificador" => "bib0465"
              "etiqueta" => "29"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Iron metabolism in cancer and senescence&#58; A cellular perspective"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "E&#46; Crescenzi"
                            1 => "A&#46; Leonardi"
                            2 => "F&#46; Pacifico"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/biology12070989"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Biology &#40;Basel&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2023"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "989"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37508419"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            29 => array:3 [
              "identificador" => "bib0470"
              "etiqueta" => "30"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A guide to ferroptosis in cancer"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "F&#46;I&#46; Yapici"
                            1 => "C&#46;M&#46; Bebber"
                            2 => "S&#46; von Karstedt"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/1878-0261.13649"
                      "Revista" => array:2 [
                        "tituloSerie" => "Mol Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2024"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            30 => array:3 [
              "identificador" => "bib0475"
              "etiqueta" => "31"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The significance of iron deficiency and anemia in a real-life COPD cohort"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "A&#46; Pizzini"
                            1 => "M&#46; Aichner"
                            2 => "T&#46; Sonnweber"
                            3 => "I&#46; Tancevski"
                            4 => "G&#46; Weiss"
                            5 => "J&#46; L&#246;ffler-Ragg"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.7150/ijms.46163"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Int J Med Sci&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "2232"
                        "paginaFinal" => "2239"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            31 => array:3 [
              "identificador" => "bib0480"
              "etiqueta" => "32"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anaemia&#44; iron homeostasis and pulmonary hypertension&#58; A review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "T&#46; Sonnweber"
                            1 => "A&#46; Pizzini"
                            2 => "I&#46; Tancevski"
                            3 => "J&#46; L&#246;ffler-Ragg"
                            4 => "G&#46; Weiss"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1007/s11739-020-02288-1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Intern Emerg Med&#46;"
                        "fecha" => "2020"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "573"
                        "paginaFinal" => "585"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32040829"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            32 => array:3 [
              "identificador" => "bib0485"
              "etiqueta" => "33"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anemia and heart failure&#58; A narrative review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "S&#46;W&#46;T&#46; Ashok"
                            1 => "N&#46; Patni"
                            2 => "M&#46; Fatima"
                            3 => "A&#46; Lamis"
                            4 => "K&#46;K&#46; Anne"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.7759/cureus.27167"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Cureus&#46;"
                        "fecha" => "2022"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "e27167"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36017290"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            33 => array:3 [
              "identificador" => "bib0490"
              "etiqueta" => "34"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Iron deficiency across chronic inflammatory conditions&#58; International expert opinion on definition&#44; diagnosis&#44; and management"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:3 [
                          "colaboracion" => "on behalf of the IRON CORE Group"
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46;D&#46; Cappellini"
                            1 => "J&#46; Comin-Colet"
                            2 => "A&#46; de Francisco"
                            3 => "A&#46; Dignass"
                            4 => "W&#46; Doehner"
                            5 => "C&#46;S&#46;P&#46; Lam"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1002/ajh.24820"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Am J Hematol&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "92"
                        "paginaInicial" => "1068"
                        "paginaFinal" => "1078"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28612425"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            34 => array:3 [
              "identificador" => "bib0495"
              "etiqueta" => "35"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Pathogenesis of autoimmune disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "D&#46;S&#46; Pisetsky"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1038/s41581-023-00720-1"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Nat Rev Nephrol&#46;"
                        "fecha" => "2023"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "1"
                        "paginaFinal" => "16"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24275837"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            35 => array:3 [
              "identificador" => "bib0500"
              "etiqueta" => "36"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Iron metabolism&#58; An under investigated driver of renal pathology in lupus nephritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "E&#46; Wlazlo"
                            1 => "B&#46; Mehrad"
                            2 => "L&#46; Morel"
                            3 => "Y&#46; Scindia"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3389/fmed.2021.643686"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Front Med &#40;Lausanne&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "8"
                        "paginaInicial" => "643686"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33912577"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            36 => array:3 [
              "identificador" => "bib0505"
              "etiqueta" => "37"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The prevalence&#44; characteristics&#44; and determinants of anaemia in newly diagnosed patients with inflammatory bowel disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "M&#46; Wo&#378;niak"
                            1 => "M&#46; Bara&#324;ska"
                            2 => "E&#46; Ma&#322;ecka-Panas"
                            3 => "R&#46; Talar-Wojnarowska"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.5114/pg.2019.83424"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Prz Gastroenterol&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "39"
                        "paginaFinal" => "47"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30944676"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            37 => array:3 [
              "identificador" => "bib0510"
              "etiqueta" => "38"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Iron deficiency anemia in inflammatory bowel diseases &#8212; A narrative review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "D&#46; Mahadea"
                            1 => "E&#46; Adamczewska"
                            2 => "A&#46;E&#46; Ratajczak"
                            3 => "A&#46;M&#46; Rychter"
                            4 => "A&#46; Zawada"
                            5 => "P&#46; Eder"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/nu13114008"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Nutrients&#46;"
                        "fecha" => "2021"
                        "volumen" => "13"
                        "paginaInicial" => "4008"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34836263"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            38 => array:3 [
              "identificador" => "bib0515"
              "etiqueta" => "39"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "New diagnostic tools for delineating iron status"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:1 [
                            0 => "Y&#46;Z&#46; Ginzburg"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/hematology.2019000035"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Hematology Am Soc Hematol Educ Program&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "2019"
                        "paginaInicial" => "327"
                        "paginaFinal" => "336"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31808893"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            39 => array:3 [
              "identificador" => "bib0520"
              "etiqueta" => "40"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "How to diagnose iron deficiency in chronic disease&#58; A review of current methods and potential marker for the outcome"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "M&#46; Rohr"
                            1 => "V&#46; Brandenburg"
                            2 => "H&#46;P&#46; Brunner-la Rocca"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/s40001-022-00922-6"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Eur J Med Res&#46;"
                        "fecha" => "2023"
                        "volumen" => "28"
                        "paginaInicial" => "15"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36617559"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            40 => array:3 [
              "identificador" => "bib0525"
              "etiqueta" => "41"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Manipulation of the hepcidin pathway for therapeutic purposes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "E&#46; Fung"
                            1 => "E&#46; Nemeth"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3324/haematol.2013.084624"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Haematologica&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "98"
                        "paginaInicial" => "1667"
                        "paginaFinal" => "1676"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24186312"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            41 => array:3 [
              "identificador" => "bib0530"
              "etiqueta" => "42"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Prolyl hydroxylase inhibition corrects functional iron deficiency and inflammation-induced anaemia in rats"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "T&#46;D&#46; Barrett"
                            1 => "H&#46;L&#46; Palomino"
                            2 => "T&#46;I&#46; Brondstetter"
                            3 => "K&#46;C&#46; Kanelakis"
                            4 => "X&#46; Wu"
                            5 => "W&#46; Yan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/bph.13188"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Pharmacol&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "172"
                        "paginaInicial" => "4078"
                        "paginaFinal" => "4088"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25988595"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            42 => array:3 [
              "identificador" => "bib0535"
              "etiqueta" => "43"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hepcidin&#58; A promising therapeutic target for iron disorders&#46; A systematic review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "J&#46; Liu"
                            1 => "B&#46; Sun"
                            2 => "H&#46; Yin"
                            3 => "S&#46; Liu"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MD.0000000000003150"
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Medicine &#40;Baltimore&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "95"
                        "paginaInicial" => "e3150"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            43 => array:3 [
              "identificador" => "bib0540"
              "etiqueta" => "44"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hepcidin therapeutics"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "A&#46; Katsarou"
                            1 => "K&#46; Pantopoulos"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/ph11040127"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Pharmaceuticals&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "11"
                        "paginaInicial" => "127"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30469435"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            44 => array:3 [
              "identificador" => "bib0545"
              "etiqueta" => "45"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hypoxia-inducible factor and its role in the management of anemia in chronic kidney disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46; Kaplan"
                            1 => "N&#46; Sharma"
                            2 => "S&#46; Dikdan"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/ijms19020389"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Int J Mol Sci&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "19"
                        "paginaInicial" => "389"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29382128"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            45 => array:3 [
              "identificador" => "bib0550"
              "etiqueta" => "46"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Iron parameters in patients treated with roxadustat for anemia of chronic kidney disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "T&#46; Ganz"
                            1 => "F&#46; Locatelli"
                            2 => "M&#46; Arici"
                            3 => "T&#46; Akizawa"
                            4 => "M&#46; Reusch"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/jcm12134217"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Clin Med&#46;"
                        "fecha" => "2023"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "4217"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37445252"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            46 => array:3 [
              "identificador" => "bib0555"
              "etiqueta" => "47"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A network meta-analysis of the efficacy of hypoxia-inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors in dialysis chronic kidney disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Chen"
                            1 => "X&#46; Shou"
                            2 => "Y&#46; Xu"
                            3 => "L&#46; Jin"
                            4 => "C&#46; Zhu"
                            5 => "X&#46; Ye"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.18632/aging.204611"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Aging &#40;Albany NY&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2023"
                        "volumen" => "15"
                        "paginaInicial" => "2237"
                        "paginaFinal" => "2274"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/36988549"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            47 => array:3 [
              "identificador" => "bib0560"
              "etiqueta" => "48"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Therapeutic advances in regulating the hepcidin&#47;ferroportin axis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:4 [
                            0 => "Z&#46;J&#46; Hawula"
                            1 => "D&#46;F&#46; Wallace"
                            2 => "V&#46;N&#46; Subramaniam"
                            3 => "G&#46; Rishi"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3390/ph12040170"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Pharmaceuticals&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "12"
                        "paginaInicial" => "170"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31775259"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S105324982202160X"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "10532498"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            48 => array:3 [
              "identificador" => "bib0565"
              "etiqueta" => "49"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Hepcidin regulation in the anemia of inflammation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:2 [
                            0 => "C&#46;Y&#46; Wang"
                            1 => "J&#46;L&#46; Babitt"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MOH.0000000000000236"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Curr Opin Hematol&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "189"
                        "paginaFinal" => "197"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            49 => array:3 [
              "identificador" => "bib0570"
              "etiqueta" => "50"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anti-hemojuvelin antibody corrects anemia caused by inappropriately high hepcidin levels"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Kovac"
                            1 => "P&#46; B&#246;ser"
                            2 => "Y&#46; Cui"
                            3 => "D&#46; Ferring-Appel"
                            4 => "D&#46; Casarrubea"
                            5 => "L&#46; Huang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.3324/haematol.2015.140772"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Haematologica&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "101"
                        "paginaInicial" => "e173"
                        "paginaFinal" => "e176"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26944476"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            50 => array:3 [
              "identificador" => "bib0575"
              "etiqueta" => "51"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anti-repulsive guidance molecule C &#40;RGMc&#41; antibodies increases serum iron in rats and cynomolgus monkeys by hepcidin downregulation"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "P&#46; B&#246;ser"
                            1 => "D&#46; Seemann"
                            2 => "M&#46;J&#46; Liguori"
                            3 => "L&#46; Fan"
                            4 => "L&#46; Huang"
                            5 => "M&#46; Hafner"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1208/s12248-015-9770-4"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "AAPS J&#46;"
                        "fecha" => "2015"
                        "volumen" => "17"
                        "paginaInicial" => "930"
                        "paginaFinal" => "938"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25896304"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            51 => array:3 [
              "identificador" => "bib0580"
              "etiqueta" => "52"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Erythroferrone inhibits the induction of hepcidin by BMP6"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "J&#46; Arezes"
                            1 => "N&#46; Foy"
                            2 => "K&#46; McHugh"
                            3 => "A&#46; Sawant"
                            4 => "D&#46; Quinkert"
                            5 => "V&#46; Terraube"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2018-06-857995"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "132"
                        "paginaInicial" => "1473"
                        "paginaFinal" => "1477"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            52 => array:3 [
              "identificador" => "bib0585"
              "etiqueta" => "53"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Characterization of erythroferrone oligomerization and its impact on BMP antagonism"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:3 [
                            0 => "J&#46;F&#46; Mast"
                            1 => "E&#46;A&#46;E&#46; Leach"
                            2 => "T&#46;B&#46; Thompson"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1016/j.jbc.2023.105452"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Biol Chem&#46;"
                        "fecha" => "2024"
                        "volumen" => "300"
                        "paginaInicial" => "105452"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37949218"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            53 => array:3 [
              "identificador" => "bib0590"
              "etiqueta" => "54"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Clinical and hematological effects of tocilizumab on serum hepcidin&#44; anemia response and disease activity in patients with active rheumatoid arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46;-J&#46; Park"
                            1 => "H&#46;-M&#46; Jin"
                            2 => "Y&#46;-N&#46; Cho"
                            3 => "J&#46;-H&#46; Kang"
                            4 => "H&#46;-J&#46; Jung"
                            5 => "J&#46;-H&#46; Kang"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.4078/jrd.2016.23.1.37"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "J Rheum Dis&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "23"
                        "paginaInicial" => "37"
                        "paginaFinal" => "46"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            54 => array:3 [
              "identificador" => "bib0595"
              "etiqueta" => "55"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Usefulness of tocilizumab for treating rheumatoid arthritis with myelodysplastic syndrome&#58; A case report and literature review"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "C&#46; Sun"
                            1 => "Y&#46; Luo"
                            2 => "H&#46; Tong"
                            3 => "G&#46; Xu"
                            4 => "J&#46; Lin"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1097/MD.0000000000011179"
                      "Revista" => array:4 [
                        "tituloSerie" => "Medicine &#40;Baltimore&#41;&#46;"
                        "fecha" => "2018"
                        "volumen" => "25"
                        "paginaInicial" => "e11179"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            55 => array:3 [
              "identificador" => "bib0600"
              "etiqueta" => "56"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Treatment consistent with idiopathic multicentric Castleman disease guidelines is associated with improved outcomes"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46;K&#46; Pierson"
                            1 => "M&#46;S&#46; Lim"
                            2 => "G&#46; Srkalovic"
                            3 => "J&#46;D&#46; Brandstadter"
                            4 => "M&#46;S&#46; Bustamante"
                            5 => "S&#46; Shyamsundar"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/bloodadvances.2023010745"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood Adv&#46;"
                        "fecha" => "2023"
                        "volumen" => "7"
                        "paginaInicial" => "6652"
                        "paginaFinal" => "6664"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37656441"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            56 => array:3 [
              "identificador" => "bib0605"
              "etiqueta" => "57"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Anti-TNF-&#945; effects on anemia in rheumatoid and psoriatic arthritis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:5 [
                            0 => "A&#46; Corrado"
                            1 => "V&#46; di Bello"
                            2 => "F&#46; d&#8217;Onofrio"
                            3 => "N&#46; Maruotti"
                            4 => "F&#46;P&#46; Cantatore"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1177/0394632017714695"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Int J Immunopathol Pharmacol&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "30"
                        "paginaInicial" => "302"
                        "paginaFinal" => "307"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28604144"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            57 => array:3 [
              "identificador" => "bib0610"
              "etiqueta" => "58"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A fully human anti-hepcidin antibody modulates iron metabolism in both mice and nonhuman primates"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "K&#46;S&#46; Cooke"
                            1 => "B&#46; Hinkle"
                            2 => "H&#46; Salimi-Moosavi"
                            3 => "I&#46; Foltz"
                            4 => "C&#46; King"
                            5 => "P&#46; Rathanaswami"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2013-06-505792"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "122"
                        "paginaInicial" => "3054"
                        "paginaFinal" => "3061"
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            58 => array:3 [
              "identificador" => "bib0615"
              "etiqueta" => "59"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "A first-inhuman phase 1 study of a hepcidin monoclonal antibody LY2787106&#44; in cancer-associated anemia"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "S&#46; Vadhan-Raj"
                            1 => "R&#46; Abonour"
                            2 => "J&#46;W&#46; Goldman"
                            3 => "D&#46;A&#46; Smith"
                            4 => "C&#46;A&#46; Slapak"
                            5 => "R&#46;L&#46; Ilaria Jr&#46;"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1186/s13045-017-0427-x"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "J Hematol Oncol&#46;"
                        "fecha" => "2017"
                        "volumen" => "10"
                        "paginaInicial" => "73"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28327200"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                        "itemHostRev" => array:3 [
                          "pii" => "S0012369220342793"
                          "estado" => "S300"
                          "issn" => "00123692"
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            59 => array:3 [
              "identificador" => "bib0620"
              "etiqueta" => "60"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "First-inhuman phase I studies of PRS-080&#35;22&#44; a hepcidin antagonist&#44; in healthy volunteers and patients with chronic kidney disease undergoing hemodialysis"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "L&#46; Renders"
                            1 => "K&#46; Budde"
                            2 => "C&#46; Rosenberger"
                            3 => "R&#46; van Swelm"
                            4 => "D&#46; Swinkels"
                            5 => "F&#46; Dellanna"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1371/journal.pone.0212023"
                      "Revista" => array:5 [
                        "tituloSerie" => "PLoS One&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "14"
                        "paginaInicial" => "e0212023"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30917125"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            60 => array:3 [
              "identificador" => "bib0625"
              "etiqueta" => "61"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "The effects of the anti-hepcidin Spiegelmer NOX-H94 on inflammation-induced anemia in cynomolgus monkeys"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "F&#46; Schwoebel"
                            1 => "L&#46;T&#46; van Eijk"
                            2 => "D&#46; Zboralsky"
                            3 => "S&#46; Sell"
                            4 => "K&#46; Buchner"
                            5 => "C&#46; Maasch"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1182/blood-2012-09-456756"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Blood&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "121"
                        "paginaInicial" => "2311"
                        "paginaFinal" => "2315"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23349391"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            61 => array:3 [
              "identificador" => "bib0630"
              "etiqueta" => "62"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Safety&#44; pharmacokinetics and pharmacodynamics of the anti-hepcidin Spiegelmer lexaptepid pegol in healthy subjects"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Boyce"
                            1 => "S&#46; Warrington"
                            2 => "B&#46; Cortezi"
                            3 => "S&#46; Z&#246;llner"
                            4 => "S&#46; Vaul&#233;on"
                            5 => "D&#46;W&#46; Swinkels"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/bph.13433"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Pharmacol&#46;"
                        "fecha" => "2016"
                        "volumen" => "173"
                        "paginaInicial" => "1580"
                        "paginaFinal" => "1588"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26773325"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            62 => array:3 [
              "identificador" => "bib0635"
              "etiqueta" => "63"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "Targeting the hepcidin-ferroportin pathway in anaemia of chronic kidney disease"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => true
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "M&#46; Sheetz"
                            1 => "P&#46; Barrington"
                            2 => "S&#46; Callies"
                            3 => "P&#46;H&#46; Berg"
                            4 => "J&#46; McColm"
                            5 => "T&#46; Marbury"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1111/bcp.13877"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Br J Clin Pharmacol&#46;"
                        "fecha" => "2019"
                        "volumen" => "85"
                        "paginaInicial" => "935"
                        "paginaFinal" => "948"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30677788"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
            63 => array:3 [
              "identificador" => "bib0640"
              "etiqueta" => "64"
              "referencia" => array:1 [
                0 => array:2 [
                  "contribucion" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "titulo" => "High-throughput screening of small molecules identifies hepcidin antagonists"
                      "autores" => array:1 [
                        0 => array:2 [
                          "etal" => false
                          "autores" => array:6 [
                            0 => "E&#46; Fung"
                            1 => "P&#46; Sugianto"
                            2 => "J&#46; Hsu"
                            3 => "R&#46; Damoiseaux"
                            4 => "T&#46; Ganz"
                            5 => "E&#46; Nemeth"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                  "host" => array:1 [
                    0 => array:2 [
                      "doi" => "10.1124/mol.112.083428"
                      "Revista" => array:6 [
                        "tituloSerie" => "Mol Pharmacol&#46;"
                        "fecha" => "2013"
                        "volumen" => "83"
                        "paginaInicial" => "681"
                        "paginaFinal" => "690"
                        "link" => array:1 [
                          0 => array:2 [
                            "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23292796"
                            "web" => "Medline"
                          ]
                        ]
                      ]
                    ]
                  ]
                ]
              ]
            ]
          ]
        ]
      ]
    ]
  ]
  "idiomaDefecto" => "es"
  "url" => "/00142565/unassign/S001425652400136X/v1_202409040420/es/main.assets"
  "Apartado" => null
  "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00142565/unassign/S001425652400136X/v1_202409040420/es/main.pdf?idApp=WRCEE&text.app=https://revclinesp.es/"
  "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S001425652400136X?idApp=WRCEE"
]

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Artículo

Indexada en:

Síguenos:

Suscribirse:

Artículo

Suscríbase a la newsletter