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De este modo&#44; el bloqueo de dicho cotransportador ocasiona natriuresis y glucosuria&#44; que a su vez desencadena efectos sist&#233;micos y renales&#58; descenso de la presi&#243;n arterial sin aumento de la frecuencia cardiaca &#40;debido a la no activaci&#243;n del sistema simp&#225;tico&#41;&#44; p&#233;rdida de peso a expensas de la grasa y masa visceral&#44; albuminuria y excreci&#243;n de &#225;cido &#250;rico&#46; Todos estos efectos se relacionan con una baja probabilidad de hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; tenemos razones para creer que estos f&#225;rmacos desarrollan un efecto doble&#44; tanto antidiab&#233;tico como diur&#233;tico&#44; siendo relevante tanto uno como otro&#46; Este efecto diur&#233;tico acontece en el TCP y su acci&#243;n es muy parecida a la de los diur&#233;ticos inhibidores de la anhidrasa carb&#243;nica &#40;AC&#41;&#44; como la acetazolamida&#44; y no como los diur&#233;ticos del asa&#44; tal y como han postulado otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Diabetes mellitus e insuficiencia cardiaca</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de la DM est&#225; aumentado y se puede considerar como un problema global&#46; A nivel mundial&#44; se estima que la cantidad de adultos afectados con diabetes aumentar&#225; de 135 millones en 1995 a 300 millones en 2025<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los pacientes con DM tienen hasta 2 veces m&#225;s probabilidades de sufrir enfermedades cardiovasculares&#44; tanto coronarias como cerebrovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Las enfermedades cardiovasculares representan aproximadamente el 80&#37; de las muertes en pacientes diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la DM aumenta de manera considerable el riesgo de desarrollar una IC&#44; condicionando asimismo su evoluci&#243;n desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La prevalencia de la IC en pacientes no diab&#233;ticos est&#225; entre el 1-2&#37; y aumenta de forma dr&#225;stica a partir de los 70 a&#241;os de edad a m&#225;s del 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En pacientes diab&#233;ticos la prevalencia de la IC es 2&#44;5 veces superior&#44; con un rango de valores que oscila entre el 9&#44;5 y el 22&#44;3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Se espera que en el futuro aumente la combinaci&#243;n de DM tipo 2 e IC&#59; en un paciente con DM tipo 2 se asocia la IC con una mortalidad a 3 a&#241;os del 40&#37;&#44; 10 veces mayor que la de un individuo diab&#233;tico sin IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DM contribuye al desarrollo de varias complicaciones cardiovasculares&#44; muchas de las cuales surgen de derrames en los vasos sangu&#237;neos de peque&#241;o calibre&#44; hecho que se conoce como microangiopat&#237;a&#46; En ausencia de otros trastornos&#44; la DM tambi&#233;n puede afectar a la estructura y la funci&#243;n cardiaca y al desarrollo de enfermedad coronaria&#44; afecci&#243;n conocida como miocardiopat&#237;a diab&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La miocardiopat&#237;a diab&#233;tica puede ser descrita&#44; aunque no con car&#225;cter exclusivo&#44; por una disfunci&#243;n diast&#243;lica&#44; que se hace m&#225;s evidente en presencia de hipertensi&#243;n o de isquemia mioc&#225;rdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En la DM&#44; la hiperinsulinemia y la hiperglucemia est&#225;n asociadas a trastornos metab&#243;licos tales como la formaci&#243;n de productos finales de glicosilaci&#243;n avanzada o la activaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno&#46; Todos estos cambios conducen a una disfunci&#243;n endotelial&#58; la alteraci&#243;n de los miocitos y de su capacidad contr&#225;ctil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a la existencia de numerosos tratamientos para la IC y la DM&#44; la morbimortalidad en dichos pacientes sigue siendo alta&#46; En consecuencia&#44; es necesario encontrar nuevos f&#225;rmacos que mejoren los s&#237;ntomas&#44; lo que mejorar&#237;a la calidad de vida&#44; y reduzcan a su vez la morbimortalidad&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">F&#225;rmacos antidiab&#233;ticos e insuficiencia cardiaca</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con los resultados de la IC&#44; las medicaciones antidiab&#233;ticas cl&#225;sicas no han mostrado ning&#250;n beneficio en pacientes con DM tipo 2&#46; Es interesante el hecho de que el control intensivo de la glucemia no ha demostrado reducir la incidencia de IC en pacientes con DM tipo 2&#46; El efecto beneficioso es el control de la glucosa en sangre y este no puede ser atribuido a ninguna mol&#233;cula o familia de f&#225;rmacos&#46; Esta ausencia de resultados fue recopilada en el metaan&#225;lisis de Turnbull et al&#46;&#44; publicado en el 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ning&#250;n f&#225;rmaco ha mostrado beneficio alguno&#44; y teniendo en cuenta que algunos de ellos est&#225;n contraindicados en pacientes con IC&#44; el proceso de selecci&#243;n de la medicaci&#243;n antidiab&#233;tica adquiere importancia&#46; Debido a su capacidad para desencadenar una acidosis l&#225;ctica&#44; la metformina est&#225; contraindicada en pacientes con IC aguda&#44; consider&#225;ndose segura en pacientes con IC estable &#40;en algunos estudios observacionales se ha relacionado el uso de metformina con un aumento de la supervivencia en pacientes con DM e IC&#44; cuando se comparaban con controles&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Por el contrario&#44; se ha cuestionado el empleo de las sulfonilureas debido a la elevada mortalidad encontrada cuando se comparaban&#44; en estudios observacionales&#44; con la metformina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en el estudio ADVANCE se observ&#243; que el tratamiento intensivo de la diabetes&#44; en el que se inclu&#237;a la glicacida&#44; era seguro en pacientes con IC&#44; adem&#225;s de mostrar beneficios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La insulina induce la retenci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; por lo que su uso podr&#237;a ser te&#243;ricamente perjudicial en pacientes con IC&#46; Sin embargo&#44; en el estudio ORIGIN se demostr&#243; que la insulina glargina es segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Las tiazolidinedionas producen retenci&#243;n hidrosalina y se han asociado con un aumento de los ingresos por IC&#44; por lo que su uso est&#225; contraindicado en pacientes con DM tipo 2 e IC&#46; Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 han mostrado resultados heterog&#233;neos en relaci&#243;n con la IC en los estudios de seguridad cardiovascular&#46; En cuanto a la tasa de ingresos por IC&#44; la saxagliptina se asoci&#243; con un aumento del riesgo&#44; mientras que la sitagliptina se ha demostrado segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro tipo de f&#225;rmacos que act&#250;an en el sistema de las incretinas&#44; los agonistas del receptor del p&#233;ptido-1 similar al glucag&#243;n&#44; presentan resultados diferentes en cuanto a la morbimortalidad cardiovascular&#44; debido posiblemente a sus distintos mecanismos farmacocin&#233;ticos o farmacodin&#225;micos&#46; As&#237;&#44; la lixisenatida tuvo efectos neutros sobre la IC en pacientes con s&#237;ndrome coronario agudo a los 2 a&#241;os de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La liraglutida&#44; con una vida media superior a la de la lixisenatida&#44; mostr&#243; beneficios cardiovasculares y reducci&#243;n de la mortalidad&#44; si bien en la valoraci&#243;n del riesgo de ingreso por IC los resultados tambi&#233;n fueron neutros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En el estudio espec&#237;fico LIVE&#44; liraglutida vs&#46; placebo&#44; llevado a cabo en pacientes con fracci&#243;n de eyecci&#243;n disminuida&#44; no se observaron beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En pacientes con elevado riesgo vascular&#44; la semaglutida mejor&#243; los resultados obtenidos&#59; en concreto&#44; se reduce el riesgo de accidente cerebrovascular&#44; si bien&#44; al igual que suced&#237;a con la liraglutida&#44; no modific&#243; de manera significativa el riesgo de hospitalizaci&#243;n por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La exenatida semanal se ha estudiado en ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;ECA&#41; con un gran n&#250;mero de pacientes en prevenci&#243;n primaria&#44; obteni&#233;ndose resultados neutros&#44; incluidos los relativos a la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los &#250;nicos f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos que&#44; hasta la fecha&#44; han mostrado en los ensayos aleatorizados una reducci&#243;n significativa en el n&#250;mero de hospitalizaciones por IC son los iSGLT2&#46; En el estudio EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> se encontr&#243; que el grupo de pacientes aleatorizados a la empaglifozina &#40;asociada a su tratamiento habitual para la diabetes&#41; mostraba una reducci&#243;n del 38&#37; de la mortalidad cardiovascular &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#91;HR&#93; 0&#44;62&#59; IC 95&#37; 0&#44;70-0&#44;77&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; un descenso del n&#250;mero de ingresos hospitalarios por IC del 35&#37; &#40;HR 0&#44;65&#59; IC 95&#37; 0&#44;50-0&#44;85&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; y del 32&#37; en la mortalidad por cualquier causa &#40;HR 0&#44;68&#59; IC 95&#37; 0&#44;57-0&#44;82&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; frente a aquellos pacientes que fueron asignados a placebo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Se observ&#243; una reducci&#243;n en la incidencia de IC en todos los subgrupos analizados&#44; con independencia del tratamiento b&#225;sico&#46; Al comienzo del estudio&#44; &#250;nicamente el 10&#37; de la poblaci&#243;n EMPA-REG mostr&#243; s&#237;ntomas&#47;signos de IC&#44; sin embargo&#44; se desconoc&#237;a tanto el tipo de IC &#40;con funci&#243;n sist&#243;lica preservada o deprimida&#41; como la fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo y los niveles&#46; Se desconoc&#237;an los niveles sangu&#237;neos de p&#233;ptidos natriur&#233;ticos&#44; por no haber sido recogidos estos registros en el ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; el descenso en los ingresos hospitalarios por IC fue semejante al alcanzado en el estudio EMPA-REG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los pacientes tratados con canagliflozina presentaron una reducci&#243;n del riesgo relativo de los ingresos por IC del 33&#37; en comparaci&#243;n con los que recibieron placebo &#40;HR 0&#44;67&#59; IC 95&#37; 0&#44;52-0&#44;87&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&#46; Los resultados no fueron tan concluyentes como los obtenidos en el EMPA-REG&#44; quiz&#225; debido a que en la muestra de la poblaci&#243;n del CANVAS hab&#237;a m&#225;s pacientes en prevenci&#243;n primaria &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los ECA se han reproducido en los estudios en la vida real en el CVD-REAL&#44; con m&#225;s de 300&#46;000 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los pacientes que asociaron los iSGLT2 a su tratamiento habitual para la diabetes tuvieron una menor incidencia de hospitalizaci&#243;n por IC &#40;HR 0&#44;61&#59; IC 95&#37; 0&#44;51-0&#44;73&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y de muerte por cualquier causa &#40;HR 0&#44;49&#59; IC 95&#37; 0&#44;41-0&#44;57&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Aunque hay muchas limitaciones metodol&#243;gicas&#44; el CVD-REAL apoya los resultados observados en los ECA&#44; lo que apunta a la existencia de un efecto de clase entre los distintos tipos de iSGLT2&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han descrito diferencias en la prevenci&#243;n de la IC entre los distintos tipos de iSGLT2&#46; Estos datos han de tomarse con precauci&#243;n hasta que no se conozcan los resultados de los ECA que est&#225;n en curso para cada compuesto concreto&#46; Estos estudios son dise&#241;ados para evaluar el efecto de los iSGLT2 sobre la IC espec&#237;ficamente en pacientes con o sin diabetes&#58; EMPEROR-Preserved &#40;NCT03057951&#41;&#44; EMPEROR-Reduced &#40;NCT03057977&#41;&#44; DAPA-HF &#40;NCT3036124&#41;&#44; DEFINE-HF &#40;NCT02653482&#41;&#44; PRESERVED-HF &#40;NCT03030235&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han propuesto distintas teor&#237;as para explicar los beneficios de los iSGLT2 sobre la morbilidad cardiovascular&#58; reducci&#243;n del estr&#233;s oxidativo y glucotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; cambios metab&#243;licos debidos a la formaci&#243;n de cetonas como &#171;carburante&#187; m&#225;s adecuado para el miocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; disminuci&#243;n de la rigidez arterial por reducci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#44; disminuci&#243;n de la precarga y poscarga cardiaca&#44; p&#233;rdida de peso&#44; uricosuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; etc&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Centr&#225;ndonos en la IC&#44; &#191;cu&#225;l podr&#237;a ser el mecanismo potencial por el que los iSGLT2 ejercer&#237;an un efecto protector en sujetos con DM tipo 2&#63; Es evidente que este efecto beneficioso no se debe al control de la glucemia&#44; ya que en otros estudios no se ha encontrado una relaci&#243;n entre el control gluc&#233;mico y una mejor&#237;a en la IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;27</span></a>&#44; y no se debe a una &#171;acci&#243;n antiarterioescler&#243;tica&#187;&#44; pues los efectos beneficiosos fueron observados a muy corto plazo&#46; Parece que los agonistas del receptor del p&#233;ptido-1 similar al glucag&#243;n tienen un efecto m&#225;s espec&#237;fico sobre la arteria arterioescler&#243;tica&#44; mostrando beneficios a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;20</span></a>&#46; Con los iSGLT2 no se ha observado una reducci&#243;n significativa de los eventos cardiovasculares &#40;infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; por lo que el beneficio a corto plazo ha de deberse a una acci&#243;n que no se ejerce sobre la enfermedad aterioescler&#243;tica&#46; Pensamos&#44; de manera similar a otros autores&#44; que este beneficio puede estar relacionado con el efecto diur&#233;tico de los iSGLT2&#44; un efecto que no est&#225; presente en otros f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismo diur&#233;tico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos cl&#225;sicos no tienen efecto diur&#233;tico&#44; lo que podr&#237;a explicar su efecto neutral o&#44; en ocasiones&#44; adverso sobre la IC&#46; La insulina o las tiazolidinedionas retienen Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en los tejidos a nivel intersticial&#46; En cambio&#44; los f&#225;rmacos incret&#237;nicos poseen una capacidad natriur&#233;tica discreta&#46; Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 han demostrado&#44; en estudios con animales&#44; que tienen un efecto natriur&#233;tico dependiente de la actividad de una quimiocina denominada factor derivado de las c&#233;lulas del estroma-1&#945;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;64</span></a>&#46; Se ha demostrado que la sitagliptina aumenta la actividad de esta citocina con un mecanismo de acci&#243;n semejante al de los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agonistas del receptor del p&#233;ptido-1 similar al glucag&#243;n tienen tambi&#233;n efecto natriur&#233;tico&#44; pero este es distinto al de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4&#46; Dicho efecto se relaciona con la inhibici&#243;n del intercambiador de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> tipo 3 &#40;NHE3&#41; localizado en el TCP y con la estimulaci&#243;n del p&#233;ptido natriur&#233;tico auricular&#46; La natriuresis&#44; antes de la m&#225;cula densa &#40;MD&#41;&#44; activar&#237;a la retroalimentaci&#243;n tubuloglomerular &#40;RTG&#41;&#44; al igual que los iGLT2&#44; pero no se observan cambios en la presi&#243;n glomerular renal&#46; Todo ello podr&#237;a ser explicado por la activaci&#243;n de otros mecanismos hemodin&#225;micos a nivel renal&#44; si bien todo son especulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conociendo el mecanismo de acci&#243;n&#44; pensamos que los iSGLT2 se comportan de un modo m&#225;s parecido a un diur&#233;tico que a un f&#225;rmaco antidiab&#233;tico cl&#225;sico&#46; En cierto sentido&#44; se asemejan a los diur&#233;ticos cl&#225;sicos &#40;tiazidas&#44; diur&#233;ticos del asa&#41;&#44; aunque hay algunas diferencias&#46; El tipo de diur&#233;tico con el que guarda m&#225;s semejanzas es con los inhibidores de la AC&#44; como la acetazolamida&#46; Esta idea la explicaremos a continuaci&#243;n&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los iSGTL2 provocan natriuresis&#44; diuresis osm&#243;tica&#44; un aumento transitorio del volumen urinario y una disminuci&#243;n sostenida del volumen intravascular&#46; Adem&#225;s&#44; es probable que la &#171;contracci&#243;n&#187; del volumen plasm&#225;tico se mantenga en el tiempo debido a la elevaci&#243;n del hematocrito&#46; Tambi&#233;n disminuye la precarga y poscarga cardiaca&#44; la presi&#243;n arterial sist&#243;lica y diast&#243;lica y se reduce el peso corporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;31&#44;32</span></a>&#46; Al igual que ocurre con otros diur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; los iSGLT2 han demostrado reducir los niveles de p&#233;ptido natriur&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la acci&#243;n de la SGLT2&#44; los pacientes diab&#233;ticos presentan una sobrecarga de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> por el aumento en la reabsorci&#243;n del mismo en el TCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En condiciones normales&#44; la SGLT2 es capaz de reabsorber el 5&#37; del Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> tubular&#59; debido a la sobreexpresi&#243;n de la SGLT2&#44; esta cantidad puede aumentar hasta un 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> en los pacientes diab&#233;ticos con un control gluc&#233;mico pobre&#46; La natriuresis es leve y generalmente dura un m&#225;ximo de 2 semanas&#44; ya que durante el paso del Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> a trav&#233;s de la luz tubular tiene lugar la interrupci&#243;n de esta por acci&#243;n de los dem&#225;s receptores responsables de la reabsorci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;en especial en la MD por acci&#243;n de la bomba Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;2 cloro &#91;Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#93;&#47;potasio &#91;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Este proceso de reabsorci&#243;n activar&#237;a el sistema yuxtaglomerular&#44; permitiendo la secreci&#243;n local de adenosina que&#44; a su vez&#44; estimular&#237;a la vasoconstricci&#243;n de la arteriola aferente&#44; mejorando la hiperfiltraci&#243;n y explicando parte de los beneficios renales observados &#40;que no son objeto de la presente revisi&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son pocos los estudios que hayan medido la cantidad de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> excretada&#44; y estos pocos son trabajos a corto plazo&#46; La excreci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en pacientes con DM tipo 2 tratados con dapagliflozina ronda los 24&#44;7-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq&#47;d&#237;a dependiendo de la dosis&#44; y no dura m&#225;s all&#225; de 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; aunque la natriuresis no se mantiene a lo largo del tiempo&#44; parece que se produce una disminuci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en piel&#47;tejidos&#44; lo que evidencia reducciones en el contenido total de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> tisular&#44; lo que podr&#237;a ser beneficioso en pacientes con IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diuresis osm&#243;tica&#44; al igual que la natriuresis&#44; presenta un inicio repentino&#44; pero que se estabiliza en pocos d&#237;as por la excreci&#243;n de glucosa desencadenada por los bajos niveles de esta en plasma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;28</span></a>&#46; La natriuresis y la diuresis osm&#243;tica reducen el volumen plasm&#225;tico en aproximadamente un 7&#37;&#44; reflejado en un aumento del hematocrito entre el 2-4&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28&#44;39</span></a>&#46; Al igual que suced&#237;a con la diuresis natriur&#233;tica y osm&#243;tica&#44; no se ha verificado una disminuci&#243;n del volumen extracelular m&#225;s all&#225; de las 12 semanas&#44; incluso existen estudios en los que se indica que este volumen no se mantiene<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Y sin embargo&#44; el aumento del hematocrito se mantiene a lo largo del tiempo &#40;por ejemplo&#44; 3&#44;1 a&#241;os en el EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> o 2&#44;4 a&#241;os en el CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#41;&#46; Se acepta como &#250;nica explicaci&#243;n el agotamiento del volumen&#44; el cual podr&#237;a mantenerse a largo plazo de manera m&#237;nima&#46; En un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span>&#44; la elevaci&#243;n del hematocrito fue reconocida como la variable m&#225;s importante a la hora de justificar los beneficios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Se ha propuesto la activaci&#243;n de la eritropoyesis como un mecanismo alternativo que explicar&#237;a este aumento en el hematocrito&#44; aunque su acci&#243;n a largo plazo no ha sido confirmada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Tras un tratamiento con empagliflozina vs&#46; incretina&#44; el aumento del hematocrito equivale a un aumento de la viscosidad de la sangre y de la tensi&#243;n de cizallamiento de la pared &#40;fuerza de fricci&#243;n que act&#250;a sobre el endotelio&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso combinado de diur&#233;ticos e iSGLT2 puede ocasionar depleci&#243;n de volumen&#44; hipotensi&#243;n o fallo renal&#46; No existen muchos estudios sobre la diuresis en el contexto de los iSGLT2 y los diur&#233;ticos&#46; Se ha demostrado&#44; mediante una prueba de farmacodinamia&#44; la suma del efecto natriur&#233;tico cuando la empagliflozina se combina con la torasemida o la hidroclorotiazida&#59; hay que tener en cuenta que este par&#225;metro solo se midi&#243; tras 5 d&#237;as de tratamiento&#44; lo que no permite valorar correctamente los resultados obtenidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; En otro ensayo farmacocin&#233;tico se demostr&#243; que la administraci&#243;n conjunta de canagliflozina e hidroclorotiazida es segura&#44; si bien se registraron casos de hipotensi&#243;n ortost&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Actualmente est&#225;n en curso estudios a largo plazo sobre los efectos de la combinaci&#243;n de los iSGLT2 con diur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; En el estudio EMPA-REG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; aproximadamente el 50&#37; de los pacientes tomaron diur&#233;ticos a continuaci&#243;n del tratamiento basal&#46; Aquellos pacientes tratados con empagliflozina necesitaron menos diur&#233;ticos al final del estudio que aquellos que recibieron placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Este hecho&#44; sin embargo&#44; no es relevante&#44; ya que no se observaron diferencias notables en cuanto a mortalidad cardiovascular entre los pacientes que tomaron diur&#233;ticos basales y los que no recibieron dichos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para llevar a cabo una evaluaci&#243;n correcta del uso combinado de estos f&#225;rmacos deber&#237;an comprobarse el volumen intravascular y la presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Esta es la raz&#243;n por la que&#44; si hay riego de hipotensi&#243;n&#44; se recomienda suspender el tratamiento con diur&#233;ticos del asa o bien sustituirlos por tiazidas &#40;diur&#233;tico de baja potencia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio EMPA-REG OUTCOME se observ&#243;&#44; desde los 3 primeros meses del estudio&#44; un descenso de la mortalidad y de los ingresos por IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;47</span></a>&#46; En el <span class="elsevierStyleItalic">Randomized Aldactone Evaluation Study</span> &#40;RALES&#44; &#171;Estudio Aleatorizado de Evaluaci&#243;n de la Aldactona&#187;&#41; tambi&#233;n se registr&#243; esta reducci&#243;n temprana de la mortalidad con la espironolactona en pacientes con IC y disfunci&#243;n sist&#243;lica ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Por el contrario&#44; otros diur&#233;ticos cl&#225;sicos &#40;tiazidas o diur&#233;ticos del asa&#41; no han sido capaces de demostrar una reducci&#243;n de la mortalidad cardiovascular y sus efectos sobre la disminuci&#243;n del n&#250;mero de hospitalizaciones por IC han sido menos concluyentes que las observadas con los iSGLT2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La principal causa que explica las bajas tasas de ingresos por IC asociadas a los iSGLT2 observadas en los ECA es la r&#225;pida reducci&#243;n del volumen extracelular que ocasionan&#46; Algo similar sucede con los diur&#233;ticos cl&#225;sicos&#44; pero&#44; a diferencia de los iSGLT2&#44; este hecho no se mantiene en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;34</span></a>&#46; Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos causan una contracci&#243;n inicial del volumen plasm&#225;tico del 5-8&#37;&#44; que se suaviza a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Con los diur&#233;ticos cl&#225;sicos&#44; la elevaci&#243;n del hematocrito es corregida pasados varios meses&#44; probablemente como consecuencia de la resistencia a dichos diur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;39</span></a>&#46; Esta disminuci&#243;n del volumen intravascular afectar&#237;a favorablemente a la sobrecarga del miocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; adem&#225;s de reducir la rigidez arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Se ha demostrado que los iSGLT2 disminuyen los niveles del p&#233;ptido natriur&#233;tico&#44; al igual que hacen otros diur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Recientemente se ha demostrado&#44; en un modelo validado de &#171;pez cebra IC&#187;&#44; que la empagliflozina act&#250;a en las v&#237;as de los p&#233;ptidos natriur&#233;ticos y mejora la remodelaci&#243;n cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; se ha demostrado que el tratamiento con empagliflozina reduce el &#237;ndice de masa del ventr&#237;culo izquierdo y mejora la disfunci&#243;n diast&#243;lica ventricular a los 3 meses tras iniciar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disminuci&#243;n de la volemia activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41; tanto en pacientes tratados con f&#225;rmacos inhibidores del SRAA como en los pacientes no tratados con ellos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;37&#44;39</span></a>&#46; Esta activaci&#243;n viene a ser confirmada por la elevaci&#243;n sostenida del hematocrito&#46; Ocurre los mismo con los diur&#233;ticos del asa&#44; aunque en este caso la elevaci&#243;n del hematocrito no se mantiene en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Se ha demostrado que la activaci&#243;n del SRAA&#44; a trav&#233;s de los diur&#233;ticos del asa&#44; puede mantenerse hasta 6 meses &#40;no de forma significativa&#41;&#59; la activaci&#243;n del SRAA parece mayor cuanto m&#225;s prolongado es el efecto del diur&#233;tico del asa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Es interesante el hecho de que tanto la florizina como la glucosuria familiar benigna tambi&#233;n activan el SRAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46; A d&#237;a de hoy desconocemos las implicaciones cl&#237;nicas de la activaci&#243;n del SRAA inducida por los iSGLT2&#46; En cambio&#44; esta activaci&#243;n&#44; a&#241;adida al tratamiento con inhibidores del SRAA&#44; ser&#237;a beneficiosa por el aumento de la angiotensina 1&#46;7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Est&#225; en curso un ensayo cl&#237;nico que pretende corroborar este efecto &#40;<span class="elsevierStyleItalic">EMPagliflozin and RAs in Kidney Disease&#59;</span> NCT03078101&#41;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos explicado anteriormente&#44; y a pesar del hecho de que la natriuresis inducida por los iSGLT2 es transitoria&#44; estos f&#225;rmacos permiten alcanzar una elevaci&#243;n sostenida del hematocrito &#40;2-3&#37;&#41; y una disminuci&#243;n de la presi&#243;n arterial sist&#243;lica y diast&#243;lica &#40;5-6 y 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg respectivamente&#41; que puede ser el resultado de una depleci&#243;n del volumen persistente&#46; Dicho descenso de la presi&#243;n arterial respaldar&#237;a este efecto diur&#233;tico&#46; Parece ser que los mecanismos implicados en la disminuci&#243;n de la presi&#243;n arterial son m&#250;ltiples&#44; entre los que se incluyen los cambios en el volumen plasm&#225;tico y la reducci&#243;n de la rigidez arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; la p&#233;rdida de peso y la diuresis osm&#243;tica&#46; La disminuci&#243;n de la presi&#243;n arterial se mantiene 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y es sin&#233;rgica con los f&#225;rmacos que act&#250;an en el SRAA&#44; probablemente por el aumento de la angiotensina 1&#46;7&#44; que es un vasodilatador&#44; y por la disminuci&#243;n en la reabsorci&#243;n del Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en el TCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; otra semejanza entre los iSGLT2 y los diur&#233;ticos es que su eficacia depende de la funci&#243;n renal&#46; Cuanto menor sea la funci&#243;n renal&#44; medida como una tasa de filtraci&#243;n glomerular&#44; menor es la glucosuria y menor la diuresis&#46; El efecto glucos&#250;rico es directamente proporcional a la tasa de filtraci&#243;n glomerular estimada &#40;TFGe&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Por esta raz&#243;n&#44; no se recomienda su uso&#44; en general&#44; con TFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Por otro lado&#44; se ha probado que la utilizaci&#243;n de los iSGTL2 en pacientes con TFGe entre 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> mantiene el efecto hipotensor y la p&#233;rdida de peso y reduce la albuminuria un 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">57&#8211;59</span></a>&#46; Este hecho&#44; que se suma a los efectos cardiovasculares beneficiosos observados en el estudio EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> o en el estudio CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; se observ&#243; incluso con TFGe de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; por lo que su empleo debe ser tenido en cuenta en pacientes con TFGe similares&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podemos resumir las semejanzas que existen entre los iSGLT2 y los diur&#233;ticos cl&#225;sicos en&#58; natriuresis&#44; activaci&#243;n del SRAA y efectos beneficiosos en la sobrecarga de volumen o hipertensi&#243;n arterial&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la activaci&#243;n de la RTG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; es diferente&#46; El aumento de la reabsorci&#243;n de Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> y Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en la MD se debe al transportador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;2Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> activo&#46; Los diur&#233;ticos del asa bloquean dicho transporte y previenen la activaci&#243;n de la RTG y el consecuente beneficio en la reducci&#243;n de la albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Aunque no hay estudios detallados&#44; el uso combinado de los iSGLT2 y los diur&#233;ticos del asa evitar&#237;a los beneficios derivados de la activaci&#243;n de la RTG al bloquear los diur&#233;ticos del asa el transportador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;2Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en el sensor de la MD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;43</span></a>&#44; por lo que se deduce que ser&#237;a m&#225;s l&#243;gico asociarlo&#44; cuando fuera necesario&#44; con diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos para actuar a distancia de la MD&#46; Hay un ensayo en curso que podr&#237;a aclarar si esta combinaci&#243;n puede resultar beneficiosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Las tiazidas y los diur&#233;ticos ahorradores de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> ejercen su actividad despu&#233;s de la MD&#44; por lo que interferir&#237;an sobre la RTG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra diferencia importante est&#225; relacionada con la forma en la que sucede la activaci&#243;n del SRAA por acci&#243;n de los diur&#233;ticos del asa&#46; Esta activaci&#243;n ocurre a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de una isoforma del transportador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;2Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; semejante a la de la MD&#44; que se encuentra en las c&#233;lulas endoteliales de la arteriola aferente y las mesangiales extraglomerulares&#46; Esta bomba sirve para suprimir la secreci&#243;n de renina&#46; Su inhibici&#243;n provocar&#237;a un aumento de la misma y de la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la excreci&#243;n glomerular&#44; los iSGLT2 son excretados a trav&#233;s del glom&#233;rulo&#59; por el contrario&#44; los diur&#233;ticos del asa lo hacen a trav&#233;s de transportadores situados en las c&#233;lulas epiteliales del TCP&#44; lo que permite que este mecanismo los resista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para finalizar&#44; los iSGLT2 son uricos&#250;ricos&#44; reducen la glucemia y no modifican los niveles de iones&#46; En cambio&#44; los diur&#233;ticos del asa o los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos pueden aumentar los niveles de &#225;cido &#250;rico y los de glucosa en sangre&#44; y reducir los de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Los diur&#233;ticos ahorradores de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> pueden aumentar los niveles de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Semejanzas entre la acetazolamida y los Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de compartir el lugar en el que desarrollan su actividad&#44; los iSGLT2 comparten muchos otros aspectos con los diur&#233;ticos inhibidores de la AC&#44; como la acetazolamida&#46; Aproximadamente el 30&#37; del Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> filtrado es reabsorbido en el TCP por acci&#243;n del NHE3&#44; localizado en la membrana apical del epitelio tubular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; y que est&#225; directamente implicado en la reabsorci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e indirectamente en la del i&#243;n HCO3<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#46; Este receptor se encuentra fuertemente activado en la IC y puede perpetuar la resistencia a los diur&#233;ticos y a los p&#233;ptidos natriur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; El NHE3 comparte el mismo microdominio que el SGLT2 en la membrana epitelial del TCP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A y B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46; Ambos cotransportadores est&#225;n &#237;ntimamente relacionados&#46; La absorci&#243;n que origina el SGLT2 en situaciones normofisiol&#243;gicas activa el NHE3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Los iSGLT2 &#40;florizina&#44; dapagliflozina y empagliflozina&#41; reducen la actividad del NHE3 impidiendo la reabsorci&#243;n de NaHCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; provocando natriuresis y bicarbonaturia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;65&#44;67</span></a>&#46; Esta inhibici&#243;n puede tener lugar independientemente del efecto sobre la glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Aunque los estudios no se realizaron en humanos&#44; se podr&#237;a decir que la natriuresis provocada por los iSGLT2 ser&#237;a una consecuencia de la suma de 2 mecanismos&#58; la inhibici&#243;n del SGLT2 y la inhibici&#243;n del NHE3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AC es una enzima que se encuentra en la membrana luminal de las c&#233;lulas del TCP&#46; Esta enzima cataliza la formaci&#243;n de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>CO<span class="elsevierStyleInf">3</span> y su posterior conversi&#243;n en H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O y CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Tambi&#233;n activa indirectamente el NHE3&#44; al favorecer la movilizaci&#243;n de sus sustratos&#44; permitiendo la excreci&#243;n tubular del prot&#243;n &#40;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y la reabsorci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acetazolamida es un diur&#233;tico que ejerce su actividad en el TCP&#44; inhibe la AC y&#44; de forma indirecta&#44; reduce la actividad del NHE3&#46; Al inhibir la AC&#44; se acumula el H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en la c&#233;lula luminal renal&#44; limitando su intercambio con el Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> localizado en la luz tubular&#46; Esta acumulaci&#243;n luminal de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> es la que da lugar a la natriuresis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>C&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El empleo de la acetazolamida puede provocar una acidosis metab&#243;lica con ani&#243;n GAP normal &#40;hiperclor&#233;mico&#41; por aumento de la eliminaci&#243;n por orina de HCO3<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> y la retenci&#243;n intraepitelial de H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;por lo general&#44; moderada y autolimitante&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Esta acidosis metab&#243;lica puede ser tambi&#233;n ocasionada por los iSGLT2&#44; aunque en este caso con ani&#243;n GAP aumentado&#44; como ocurre en la cetoacidosis eugluc&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto los iSGLT2 como la acetazolamida causan una natriuresis de leve a moderada por inhibici&#243;n del NHE3 y la activaci&#243;n del sistema yuxtaglomerular&#44; reduciendo la hiperfiltraci&#243;n y la proteinuria&#44; permitiendo el aumento de la reabsorci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> por la MD&#46; La natriuresis ser&#237;a moderada y durar&#237;a unos pocos d&#237;as debido a la acci&#243;n del mecanismo compensatorio de reabsorci&#243;n tubular&#44; si bien&#44; como ya hemos explicado anteriormente&#44; el efecto diur&#233;tico de los iSGLT2&#44; a diferencia del de la acetazolamida&#44; se mantiene en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; planteamos que los iSGLT2 act&#250;an de un modo muy parecido a la acetazolamida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; No hay estudios espec&#237;ficos sobre la eficacia y la seguridad de la acetazolamida en pacientes con IC&#44; aunque se est&#225; llevando a cabo un ensayo con acetazolamida combinada con espironolactona en IC &#40;NCT01973335&#41;&#46; Mientras esperamos los resultados&#44; el uso de la acetazolamida queda restringido al tratamiento del glaucoma o de los s&#237;ntomas derivados del mal de altura&#46; Ser&#237;a interesante disponer de ensayos comparativos entre diur&#233;ticos e iSGLT2&#44; as&#237; como una comparaci&#243;n directa con la acetazolamida&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario tomar con precauci&#243;n los sorprendentes resultados relativos a la disminuci&#243;n de la incidencia de la IC obtenidos en los grandes ensayos cl&#237;nicos llevados a cabo sobre seguridad cardiovascular con iSGLT2&#46; Hasta que no se completen los ensayos que est&#225;n en curso&#44; dise&#241;ados expresamente para la IC con iSGLT2&#44; no podremos concluir que estos est&#233;n indicados como primera opci&#243;n terap&#233;utica&#44; como sucede con los diur&#233;ticos cl&#225;sicos&#46; El protocolo europeo para la IC publicado en 2016 se&#241;ala que el tratamiento con empagliflozina deber&#237;a ser considerado para prevenir o retrasar la aparici&#243;n de la IC con un nivel de evidencia IIA&#44; nivel de evidencia B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bas&#225;ndonos en la evidencia cient&#237;fica que hemos expuesto&#44; podemos afirmar que el modo de acci&#243;n de los iSGLT2 es muy semejante al de un diur&#233;tico&#44; pero con ciertas caracter&#237;sticas diferenciales&#58; mantienen el volumen de depleci&#243;n y aumentan el hematocrito a lo largo del tiempo&#44; activan el SRAA&#44; mantienen la p&#233;rdida de peso y reducen la presi&#243;n arterial sin cambios de electr&#243;litos&#46; Creemos que su acci&#243;n se parece mucho a la de la acetazolamida diur&#233;tica cuando act&#250;a en el TCP&#44; inhibe el NHE3&#44; reduce la proteinuria y causa acidosis metab&#243;lica&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TCP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TCP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Directa&#47;indirecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Indirecta &#40;AC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Transportador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SGLT2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NHE3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Acci&#243;n tubular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>glucosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;NaHCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acidosis metab&#243;lica AG alto<br>Cetoacidosis eugluc&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acidosis metab&#243;lica<br>AG normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antiprotein&#250;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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DOI: 10.1016/j.rce.2018.09.021
Tratamiento diurético del paciente con diabetes e insuficiencia cardiaca. El papel de los inhibidores de la SGLT2 y semejanzas con los inhibidores de la anhidrasa carbónica
Diuretic treatment of the patient with diabetes and heart failure. Role of SGLT2 inhibitors and similarities with carbonic anhydrase inhibitors
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D. León Jiméneza,
Autor para correspondencia
daleji73@gmail.com

Autor para correspondencia.
, R. Gómez Huelgasb, A.J. Fernández Romeroc, J.M. López Chozasd, L. Pérez de Islae, J.P. Miramontes Gonzálezf
a Unidad de Riesgo Vascular, Medicina Interna, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
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c Cardiología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
d Unidad de Gestión Clínica de Medicina Interna, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
e Departamento de Cardiología, Hospital Clínico San Carlos, Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos (IDISSC), Universidad Complutense, Madrid, España
f Medicina Interna, Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), Hospital Universitario de Salamanca, Salamanca, España

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