Tratamiento diurético del paciente con diabetes e insuficiencia cardiaca. El papel de los inhibidores de la SGLT2 y semejanzas con los inhibidores de la anhidrasa carbónica

León Jiménez, D.; Gómez Huelgas, R.; Fernández Romero, A.J.; López Chozas, J.M.; Pérez de Isla, L.; Miramontes González, J.P.

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AC: anhidrasa carbónica; iSGLT2: sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors («inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2»); Na+/K+ATPasa: transportador activo sodio-potasio adenosín trifosfato; NHE3: intercambiador de Na+/H+ tipo 3; SGLT2: sodium-glucose cotransporter-2 («cotransportador sodio-glucosa tipo 2»)." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLos sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (iSGLT2, «inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2») son una nueva familia de fármacos que se han incorporado recientemente al arsenal terapéutico para el tratamiento de la diabetes mellitus (DM). Estos fármacos ejercen su actividad a nivel renal, en el túbulo contorneado proximal (TCP), bloqueando el sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2, «cotransportador sodio-glucosa tipo 2»), principal responsable de la reabsorción renal de glucosa. Dicha reabsorción de glucosa se acompaña de sodio (Na+). De este modo, el bloqueo de dicho cotransportador ocasiona natriuresis y glucosuria, que a su vez desencadena efectos sistémicos y renales: descenso de la presión arterial sin aumento de la frecuencia cardiaca (debido a la no activación del sistema simpático), pérdida de peso a expensas de la grasa y masa visceral, albuminuria y excreción de ácido úrico. Todos estos efectos se relacionan con una baja probabilidad de hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">1</a>.Por tanto, tenemos razones para creer que estos fármacos desarrollan un efecto doble, tanto antidiabético como diurético, siendo relevante tanto uno como otro. Este efecto diurético acontece en el TCP y su acción es muy parecida a la de los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica (AC), como la acetazolamida, y no como los diuréticos del asa, tal y como han postulado otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">2</a>.Diabetes mellitus e insuficiencia cardiacaLa prevalencia de la DM está aumentado y se puede considerar como un problema global. A nivel mundial, se estima que la cantidad de adultos afectados con diabetes aumentará de 135 millones en 1995 a 300 millones en 2025<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">3</a>. Los pacientes con DM tienen hasta 2 veces más probabilidades de sufrir enfermedades cardiovasculares, tanto coronarias como cerebrovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">4</a>. Las enfermedades cardiovasculares representan aproximadamente el 80% de las muertes en pacientes diabéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">5</a>.Además, la DM aumenta de manera considerable el riesgo de desarrollar una IC, condicionando asimismo su evolución desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">6</a>. La prevalencia de la IC en pacientes no diabéticos está entre el 1-2% y aumenta de forma drástica a partir de los 70 años de edad a más del 10%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">7</a>. En pacientes diabéticos la prevalencia de la IC es 2,5 veces superior, con un rango de valores que oscila entre el 9,5 y el 22,3%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">5</a>. Se espera que en el futuro aumente la combinación de DM tipo 2 e IC; en un paciente con DM tipo 2 se asocia la IC con una mortalidad a 3 años del 40%, 10 veces mayor que la de un individuo diabético sin IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">8</a>.La DM contribuye al desarrollo de varias complicaciones cardiovasculares, muchas de las cuales surgen de derrames en los vasos sanguíneos de pequeño calibre, hecho que se conoce como microangiopatía. En ausencia de otros trastornos, la DM también puede afectar a la estructura y la función cardiaca y al desarrollo de enfermedad coronaria, afección conocida como miocardiopatía diabética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">9</a>. La miocardiopatía diabética puede ser descrita, aunque no con carácter exclusivo, por una disfunción diastólica, que se hace más evidente en presencia de hipertensión o de isquemia miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">10</a>. En la DM, la hiperinsulinemia y la hiperglucemia están asociadas a trastornos metabólicos tales como la formación de productos finales de glicosilación avanzada o la activación de especies reactivas de oxígeno. Todos estos cambios conducen a una disfunción endotelial: la alteración de los miocitos y de su capacidad contráctil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">11</a>.Pese a la existencia de numerosos tratamientos para la IC y la DM, la morbimortalidad en dichos pacientes sigue siendo alta. En consecuencia, es necesario encontrar nuevos fármacos que mejoren los síntomas, lo que mejoraría la calidad de vida, y reduzcan a su vez la morbimortalidad.Fármacos antidiabéticos e insuficiencia cardiacaEn relación con los resultados de la IC, las medicaciones antidiabéticas clásicas no han mostrado ningún beneficio en pacientes con DM tipo 2. Es interesante el hecho de que el control intensivo de la glucemia no ha demostrado reducir la incidencia de IC en pacientes con DM tipo 2. El efecto beneficioso es el control de la glucosa en sangre y este no puede ser atribuido a ninguna molécula o familia de fármacos. Esta ausencia de resultados fue recopilada en el metaanálisis de Turnbull et al., publicado en el 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">12</a>.Como ningún fármaco ha mostrado beneficio alguno, y teniendo en cuenta que algunos de ellos están contraindicados en pacientes con IC, el proceso de selección de la medicación antidiabética adquiere importancia. Debido a su capacidad para desencadenar una acidosis láctica, la metformina está contraindicada en pacientes con IC aguda, considerándose segura en pacientes con IC estable (en algunos estudios observacionales se ha relacionado el uso de metformina con un aumento de la supervivencia en pacientes con DM e IC, cuando se comparaban con controles)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">13,14</a>. Por el contrario, se ha cuestionado el empleo de las sulfonilureas debido a la elevada mortalidad encontrada cuando se comparaban, en estudios observacionales, con la metformina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">15</a>. Sin embargo, en el estudio ADVANCE se observó que el tratamiento intensivo de la diabetes, en el que se incluía la glicacida, era seguro en pacientes con IC, además de mostrar beneficios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">16</a>.La insulina induce la retención de Na+, por lo que su uso podría ser teóricamente perjudicial en pacientes con IC. Sin embargo, en el estudio ORIGIN se demostró que la insulina glargina es segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">15</a>. Las tiazolidinedionas producen retención hidrosalina y se han asociado con un aumento de los ingresos por IC, por lo que su uso está contraindicado en pacientes con DM tipo 2 e IC. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 han mostrado resultados heterogéneos en relación con la IC en los estudios de seguridad cardiovascular. En cuanto a la tasa de ingresos por IC, la saxagliptina se asoció con un aumento del riesgo, mientras que la sitagliptina se ha demostrado segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">15</a>.Otro tipo de fármacos que actúan en el sistema de las incretinas, los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón, presentan resultados diferentes en cuanto a la morbimortalidad cardiovascular, debido posiblemente a sus distintos mecanismos farmacocinéticos o farmacodinámicos. Así, la lixisenatida tuvo efectos neutros sobre la IC en pacientes con síndrome coronario agudo a los 2 años de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">17</a>. La liraglutida, con una vida media superior a la de la lixisenatida, mostró beneficios cardiovasculares y reducción de la mortalidad, si bien en la valoración del riesgo de ingreso por IC los resultados también fueron neutros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">18</a>. En el estudio específico LIVE, liraglutida vs. placebo, llevado a cabo en pacientes con fracción de eyección disminuida, no se observaron beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">19</a>. En pacientes con elevado riesgo vascular, la semaglutida mejoró los resultados obtenidos; en concreto, se reduce el riesgo de accidente cerebrovascular, si bien, al igual que sucedía con la liraglutida, no modificó de manera significativa el riesgo de hospitalización por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">20</a>. La exenatida semanal se ha estudiado en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con un gran número de pacientes en prevención primaria, obteniéndose resultados neutros, incluidos los relativos a la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">21</a>.Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2Los únicos fármacos antidiabéticos que, hasta la fecha, han mostrado en los ensayos aleatorizados una reducción significativa en el número de hospitalizaciones por IC son los iSGLT2. En el estudio EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">22</a> se encontró que el grupo de pacientes aleatorizados a la empaglifozina (asociada a su tratamiento habitual para la diabetes) mostraba una reducción del 38% de la mortalidad cardiovascular (hazard ratio [HR] 0,62; IC 95% 0,70-0,77; p<0,001), un descenso del número de ingresos hospitalarios por IC del 35% (HR 0,65; IC 95% 0,50-0,85; p=0,002) y del 32% en la mortalidad por cualquier causa (HR 0,68; IC 95% 0,57-0,82, p<0,001) frente a aquellos pacientes que fueron asignados a placebo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Se observó una reducción en la incidencia de IC en todos los subgrupos analizados, con independencia del tratamiento básico. Al comienzo del estudio, únicamente el 10% de la población EMPA-REG mostró síntomas/signos de IC, sin embargo, se desconocía tanto el tipo de IC (con función sistólica preservada o deprimida) como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y los niveles. Se desconocían los niveles sanguíneos de péptidos natriuréticos, por no haber sido recogidos estos registros en el ensayo clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">22</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>En el estudio CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">23</a>, el descenso en los ingresos hospitalarios por IC fue semejante al alcanzado en el estudio EMPA-REG (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Los pacientes tratados con canagliflozina presentaron una reducción del riesgo relativo de los ingresos por IC del 33% en comparación con los que recibieron placebo (HR 0,67; IC 95% 0,52-0,87; p=NS). Los resultados no fueron tan concluyentes como los obtenidos en el EMPA-REG, quizá debido a que en la muestra de la población del CANVAS había más pacientes en prevención primaria (≈35%).Los resultados de los ECA se han reproducido en los estudios en la vida real en el CVD-REAL, con más de 300.000 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">24</a>. Los pacientes que asociaron los iSGLT2 a su tratamiento habitual para la diabetes tuvieron una menor incidencia de hospitalización por IC (HR 0,61; IC 95% 0,51-0,73; p<0,001) y de muerte por cualquier causa (HR 0,49; IC 95% 0,41-0,57; p<0,001) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Aunque hay muchas limitaciones metodológicas, el CVD-REAL apoya los resultados observados en los ECA, lo que apunta a la existencia de un efecto de clase entre los distintos tipos de iSGLT2.No se han descrito diferencias en la prevención de la IC entre los distintos tipos de iSGLT2. Estos datos han de tomarse con precaución hasta que no se conozcan los resultados de los ECA que están en curso para cada compuesto concreto. Estos estudios son diseñados para evaluar el efecto de los iSGLT2 sobre la IC específicamente en pacientes con o sin diabetes: EMPEROR-Preserved (NCT03057951), EMPEROR-Reduced (NCT03057977), DAPA-HF (NCT3036124), DEFINE-HF (NCT02653482), PRESERVED-HF (NCT03030235)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">25</a>.Se han propuesto distintas teorías para explicar los beneficios de los iSGLT2 sobre la morbilidad cardiovascular: reducción del estrés oxidativo y glucotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">25</a>, cambios metabólicos debidos a la formación de cetonas como «carburante» más adecuado para el miocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">26</a>, disminución de la rigidez arterial por reducción de la presión arterial, disminución de la precarga y poscarga cardiaca, pérdida de peso, uricosuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">25</a>, etc.Centrándonos en la IC, ¿cuál podría ser el mecanismo potencial por el que los iSGLT2 ejercerían un efecto protector en sujetos con DM tipo 2? Es evidente que este efecto beneficioso no se debe al control de la glucemia, ya que en otros estudios no se ha encontrado una relación entre el control glucémico y una mejoría en la IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">16,27</a>, y no se debe a una «acción antiarterioesclerótica», pues los efectos beneficiosos fueron observados a muy corto plazo. Parece que los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón tienen un efecto más específico sobre la arteria arterioesclerótica, mostrando beneficios a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">18,20</a>. Con los iSGLT2 no se ha observado una reducción significativa de los eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">28</a>, por lo que el beneficio a corto plazo ha de deberse a una acción que no se ejerce sobre la enfermedad aterioesclerótica. Pensamos, de manera similar a otros autores, que este beneficio puede estar relacionado con el efecto diurético de los iSGLT2, un efecto que no está presente en otros fármacos antidiabéticos.Mecanismo diuréticoLos fármacos antidiabéticos clásicos no tienen efecto diurético, lo que podría explicar su efecto neutral o, en ocasiones, adverso sobre la IC. La insulina o las tiazolidinedionas retienen Na+ en los tejidos a nivel intersticial. En cambio, los fármacos incretínicos poseen una capacidad natriurética discreta. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 han demostrado, en estudios con animales, que tienen un efecto natriurético dependiente de la actividad de una quimiocina denominada factor derivado de las células del estroma-1α<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">1–64</a>. Se ha demostrado que la sitagliptina aumenta la actividad de esta citocina con un mecanismo de acción semejante al de los diuréticos tiazídicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">29</a>.Los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón tienen también efecto natriurético, pero este es distinto al de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4. Dicho efecto se relaciona con la inhibición del intercambiador de Na+/H+ tipo 3 (NHE3) localizado en el TCP y con la estimulación del péptido natriurético auricular. La natriuresis, antes de la mácula densa (MD), activaría la retroalimentación tubuloglomerular (RTG), al igual que los iGLT2, pero no se observan cambios en la presión glomerular renal. Todo ello podría ser explicado por la activación de otros mecanismos hemodinámicos a nivel renal, si bien todo son especulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">30</a>.Conociendo el mecanismo de acción, pensamos que los iSGLT2 se comportan de un modo más parecido a un diurético que a un fármaco antidiabético clásico. En cierto sentido, se asemejan a los diuréticos clásicos (tiazidas, diuréticos del asa), aunque hay algunas diferencias. El tipo de diurético con el que guarda más semejanzas es con los inhibidores de la AC, como la acetazolamida. Esta idea la explicaremos a continuación.Los iSGTL2 provocan natriuresis, diuresis osmótica, un aumento transitorio del volumen urinario y una disminución sostenida del volumen intravascular. Además, es probable que la «contracción» del volumen plasmático se mantenga en el tiempo debido a la elevación del hematocrito. También disminuye la precarga y poscarga cardiaca, la presión arterial sistólica y diastólica y se reduce el peso corporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">28,31,32</a>. Al igual que ocurre con otros diuréticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">34</a>, los iSGLT2 han demostrado reducir los niveles de péptido natriurético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">33</a>.Debido a la acción de la SGLT2, los pacientes diabéticos presentan una sobrecarga de Na+ por el aumento en la reabsorción del mismo en el TCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">35</a>. En condiciones normales, la SGLT2 es capaz de reabsorber el 5% del Na+ tubular; debido a la sobreexpresión de la SGLT2, esta cantidad puede aumentar hasta un 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">1</a> en los pacientes diabéticos con un control glucémico pobre. La natriuresis es leve y generalmente dura un máximo de 2 semanas, ya que durante el paso del Na+ a través de la luz tubular tiene lugar la interrupción de esta por acción de los demás receptores responsables de la reabsorción de Na+ (en especial en la MD por acción de la bomba Na+/2 cloro [Cl−]/potasio [K+])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">36</a>. Este proceso de reabsorción activaría el sistema yuxtaglomerular, permitiendo la secreción local de adenosina que, a su vez, estimularía la vasoconstricción de la arteriola aferente, mejorando la hiperfiltración y explicando parte de los beneficios renales observados (que no son objeto de la presente revisión)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">37</a>.Son pocos los estudios que hayan medido la cantidad de Na+ excretada, y estos pocos son trabajos a corto plazo. La excreción de Na+ en pacientes con DM tipo 2 tratados con dapagliflozina ronda los 24,7-48mEq/día dependiendo de la dosis, y no dura más allá de 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">36</a>.Por otro lado, aunque la natriuresis no se mantiene a lo largo del tiempo, parece que se produce una disminución de Na+ en piel/tejidos, lo que evidencia reducciones en el contenido total de Na+ tisular, lo que podría ser beneficioso en pacientes con IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">38</a>.La diuresis osmótica, al igual que la natriuresis, presenta un inicio repentino, pero que se estabiliza en pocos días por la excreción de glucosa desencadenada por los bajos niveles de esta en plasma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">1,28</a>. La natriuresis y la diuresis osmótica reducen el volumen plasmático en aproximadamente un 7%, reflejado en un aumento del hematocrito entre el 2-4%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">22,28,39</a>. Al igual que sucedía con la diuresis natriurética y osmótica, no se ha verificado una disminución del volumen extracelular más allá de las 12 semanas, incluso existen estudios en los que se indica que este volumen no se mantiene<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">40</a>. Y sin embargo, el aumento del hematocrito se mantiene a lo largo del tiempo (por ejemplo, 3,1 años en el EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">22</a> o 2,4 años en el CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">23</a>). Se acepta como única explicación el agotamiento del volumen, el cual podría mantenerse a largo plazo de manera mínima. En un análisis post hoc, la elevación del hematocrito fue reconocida como la variable más importante a la hora de justificar los beneficios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">41</a>. Se ha propuesto la activación de la eritropoyesis como un mecanismo alternativo que explicaría este aumento en el hematocrito, aunque su acción a largo plazo no ha sido confirmada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">1</a>. Tras un tratamiento con empagliflozina vs. incretina, el aumento del hematocrito equivale a un aumento de la viscosidad de la sangre y de la tensión de cizallamiento de la pared (fuerza de fricción que actúa sobre el endotelio)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">42</a>.El uso combinado de diuréticos e iSGLT2 puede ocasionar depleción de volumen, hipotensión o fallo renal. No existen muchos estudios sobre la diuresis en el contexto de los iSGLT2 y los diuréticos. Se ha demostrado, mediante una prueba de farmacodinamia, la suma del efecto natriurético cuando la empagliflozina se combina con la torasemida o la hidroclorotiazida; hay que tener en cuenta que este parámetro solo se midió tras 5 días de tratamiento, lo que no permite valorar correctamente los resultados obtenidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">43</a>. En otro ensayo farmacocinético se demostró que la administración conjunta de canagliflozina e hidroclorotiazida es segura, si bien se registraron casos de hipotensión ortostática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">44</a>. Actualmente están en curso estudios a largo plazo sobre los efectos de la combinación de los iSGLT2 con diuréticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">45</a>. En el estudio EMPA-REG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">22</a>, aproximadamente el 50% de los pacientes tomaron diuréticos a continuación del tratamiento basal. Aquellos pacientes tratados con empagliflozina necesitaron menos diuréticos al final del estudio que aquellos que recibieron placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">32</a>. Este hecho, sin embargo, no es relevante, ya que no se observaron diferencias notables en cuanto a mortalidad cardiovascular entre los pacientes que tomaron diuréticos basales y los que no recibieron dichos fármacos.Para llevar a cabo una evaluación correcta del uso combinado de estos fármacos deberían comprobarse el volumen intravascular y la presión arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">46</a>. Esta es la razón por la que, si hay riego de hipotensión, se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos del asa o bien sustituirlos por tiazidas (diurético de baja potencia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">46</a>.En el estudio EMPA-REG OUTCOME se observó, desde los 3 primeros meses del estudio, un descenso de la mortalidad y de los ingresos por IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">28,47</a>. En el Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES, «Estudio Aleatorizado de Evaluación de la Aldactona») también se registró esta reducción temprana de la mortalidad con la espironolactona en pacientes con IC y disfunción sistólica ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">48</a>. Por el contrario, otros diuréticos clásicos (tiazidas o diuréticos del asa) no han sido capaces de demostrar una reducción de la mortalidad cardiovascular y sus efectos sobre la disminución del número de hospitalizaciones por IC han sido menos concluyentes que las observadas con los iSGLT2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">35</a>. La principal causa que explica las bajas tasas de ingresos por IC asociadas a los iSGLT2 observadas en los ECA es la rápida reducción del volumen extracelular que ocasionan. Algo similar sucede con los diuréticos clásicos, pero, a diferencia de los iSGLT2, este hecho no se mantiene en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">28,34</a>. Los diuréticos tiazídicos causan una contracción inicial del volumen plasmático del 5-8%, que se suaviza a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">39</a>. Con los diuréticos clásicos, la elevación del hematocrito es corregida pasados varios meses, probablemente como consecuencia de la resistencia a dichos diuréticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">32,39</a>. Esta disminución del volumen intravascular afectaría favorablemente a la sobrecarga del miocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">30</a>, además de reducir la rigidez arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">34</a>. Se ha demostrado que los iSGLT2 disminuyen los niveles del péptido natriurético, al igual que hacen otros diuréticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">34</a>. Recientemente se ha demostrado, en un modelo validado de «pez cebra IC», que la empagliflozina actúa en las vías de los péptidos natriuréticos y mejora la remodelación cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">49</a>. Por ejemplo, se ha demostrado que el tratamiento con empagliflozina reduce el índice de masa del ventrículo izquierdo y mejora la disfunción diastólica ventricular a los 3 meses tras iniciar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">50</a>.La disminución de la volemia activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) tanto en pacientes tratados con fármacos inhibidores del SRAA como en los pacientes no tratados con ellos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">33,37,39</a>. Esta activación viene a ser confirmada por la elevación sostenida del hematocrito. Ocurre los mismo con los diuréticos del asa, aunque en este caso la elevación del hematocrito no se mantiene en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">51</a>. Se ha demostrado que la activación del SRAA, a través de los diuréticos del asa, puede mantenerse hasta 6 meses (no de forma significativa); la activación del SRAA parece mayor cuanto más prolongado es el efecto del diurético del asa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">52</a>. Es interesante el hecho de que tanto la florizina como la glucosuria familiar benigna también activan el SRAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620">53,54</a>. A día de hoy desconocemos las implicaciones clínicas de la activación del SRAA inducida por los iSGLT2. En cambio, esta activación, añadida al tratamiento con inhibidores del SRAA, sería beneficiosa por el aumento de la angiotensina 1.7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">55</a>. Está en curso un ensayo clínico que pretende corroborar este efecto (EMPagliflozin and RAs in Kidney Disease; NCT03078101).Como hemos explicado anteriormente, y a pesar del hecho de que la natriuresis inducida por los iSGLT2 es transitoria, estos fármacos permiten alcanzar una elevación sostenida del hematocrito (2-3%) y una disminución de la presión arterial sistólica y diastólica (5-6 y 1-2mmHg respectivamente) que puede ser el resultado de una depleción del volumen persistente. Dicho descenso de la presión arterial respaldaría este efecto diurético. Parece ser que los mecanismos implicados en la disminución de la presión arterial son múltiples, entre los que se incluyen los cambios en el volumen plasmático y la reducción de la rigidez arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">56</a>, la pérdida de peso y la diuresis osmótica. La disminución de la presión arterial se mantiene 24h y es sinérgica con los fármacos que actúan en el SRAA, probablemente por el aumento de la angiotensina 1.7, que es un vasodilatador, y por la disminución en la reabsorción del Na+ en el TCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">1</a>.Por último, otra semejanza entre los iSGLT2 y los diuréticos es que su eficacia depende de la función renal. Cuanto menor sea la función renal, medida como una tasa de filtración glomerular, menor es la glucosuria y menor la diuresis. El efecto glucosúrico es directamente proporcional a la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">1</a>. Por esta razón, no se recomienda su uso, en general, con TFGe<60ml/min/1,73m2. Por otro lado, se ha probado que la utilización de los iSGTL2 en pacientes con TFGe entre 30-60ml/min/1,73m2 mantiene el efecto hipotensor y la pérdida de peso y reduce la albuminuria un 30%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640">57–59</a>. Este hecho, que se suma a los efectos cardiovasculares beneficiosos observados en el estudio EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">22</a> o en el estudio CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">23</a>, se observó incluso con TFGe de 30ml/min/1,73m2, por lo que su empleo debe ser tenido en cuenta en pacientes con TFGe similares.Podemos resumir las semejanzas que existen entre los iSGLT2 y los diuréticos clásicos en: natriuresis, activación del SRAA y efectos beneficiosos en la sobrecarga de volumen o hipertensión arterial.En cuanto a la activación de la RTG (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), es diferente. El aumento de la reabsorción de Cl− y Na+ en la MD se debe al transportador Na+/2Cl−/K+ activo. Los diuréticos del asa bloquean dicho transporte y previenen la activación de la RTG y el consecuente beneficio en la reducción de la albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">60</a>. Aunque no hay estudios detallados, el uso combinado de los iSGLT2 y los diuréticos del asa evitaría los beneficios derivados de la activación de la RTG al bloquear los diuréticos del asa el transportador Na+/2Cl−/K+ en el sensor de la MD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">1,43</a>, por lo que se deduce que sería más lógico asociarlo, cuando fuera necesario, con diuréticos tiazídicos para actuar a distancia de la MD. Hay un ensayo en curso que podría aclarar si esta combinación puede resultar beneficiosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">45</a>. Las tiazidas y los diuréticos ahorradores de K+ ejercen su actividad después de la MD, por lo que interferirían sobre la RTG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655">60,61</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Otra diferencia importante está relacionada con la forma en la que sucede la activación del SRAA por acción de los diuréticos del asa. Esta activación ocurre a través de la inhibición de una isoforma del transportador Na+/2Cl−/K+, semejante a la de la MD, que se encuentra en las células endoteliales de la arteriola aferente y las mesangiales extraglomerulares. Esta bomba sirve para suprimir la secreción de renina. Su inhibición provocaría un aumento de la misma y de la angiotensina ii<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">62</a>.En cuanto a la excreción glomerular, los iSGLT2 son excretados a través del glomérulo; por el contrario, los diuréticos del asa lo hacen a través de transportadores situados en las células epiteliales del TCP, lo que permite que este mecanismo los resista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">62</a>.Para finalizar, los iSGLT2 son uricosúricos, reducen la glucemia y no modifican los niveles de iones. En cambio, los diuréticos del asa o los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles de ácido úrico y los de glucosa en sangre, y reducir los de K+. Los diuréticos ahorradores de K+ pueden aumentar los niveles de K+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">32</a>.Semejanzas entre la acetazolamida y los Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2Además de compartir el lugar en el que desarrollan su actividad, los iSGLT2 comparten muchos otros aspectos con los diuréticos inhibidores de la AC, como la acetazolamida. Aproximadamente el 30% del Na+ filtrado es reabsorbido en el TCP por acción del NHE3, localizado en la membrana apical del epitelio tubular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">63</a>, y que está directamente implicado en la reabsorción de Na+ e indirectamente en la del ión HCO3−. Este receptor se encuentra fuertemente activado en la IC y puede perpetuar la resistencia a los diuréticos y a los péptidos natriuréticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">64</a>. El NHE3 comparte el mismo microdominio que el SGLT2 en la membrana epitelial del TCP (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>A y B)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680">65,66</a>. Ambos cotransportadores están íntimamente relacionados. La absorción que origina el SGLT2 en situaciones normofisiológicas activa el NHE3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">65</a>. Los iSGLT2 (florizina, dapagliflozina y empagliflozina) reducen la actividad del NHE3 impidiendo la reabsorción de NaHCO3, provocando natriuresis y bicarbonaturia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670">63,65,67</a>. Esta inhibición puede tener lugar independientemente del efecto sobre la glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">65</a>. Aunque los estudios no se realizaron en humanos, se podría decir que la natriuresis provocada por los iSGLT2 sería una consecuencia de la suma de 2 mecanismos: la inhibición del SGLT2 y la inhibición del NHE3 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>B)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">65</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>La AC es una enzima que se encuentra en la membrana luminal de las células del TCP. Esta enzima cataliza la formación de H2CO3 y su posterior conversión en H2O y CO2. También activa indirectamente el NHE3, al favorecer la movilización de sus sustratos, permitiendo la excreción tubular del protón (H+) y la reabsorción de Na+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">63</a>.La acetazolamida es un diurético que ejerce su actividad en el TCP, inhibe la AC y, de forma indirecta, reduce la actividad del NHE3. Al inhibir la AC, se acumula el H+ en la célula luminal renal, limitando su intercambio con el Na+ localizado en la luz tubular. Esta acumulación luminal de Na+ es la que da lugar a la natriuresis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>C).El empleo de la acetazolamida puede provocar una acidosis metabólica con anión GAP normal (hiperclorémico) por aumento de la eliminación por orina de HCO3− y la retención intraepitelial de H+ (por lo general, moderada y autolimitante)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">68</a>. Esta acidosis metabólica puede ser también ocasionada por los iSGLT2, aunque en este caso con anión GAP aumentado, como ocurre en la cetoacidosis euglucémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">69</a>.Tanto los iSGLT2 como la acetazolamida causan una natriuresis de leve a moderada por inhibición del NHE3 y la activación del sistema yuxtaglomerular, reduciendo la hiperfiltración y la proteinuria, permitiendo el aumento de la reabsorción de Na+ y Cl− por la MD. La natriuresis sería moderada y duraría unos pocos días debido a la acción del mecanismo compensatorio de reabsorción tubular, si bien, como ya hemos explicado anteriormente, el efecto diurético de los iSGLT2, a diferencia del de la acetazolamida, se mantiene en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">39</a>.Por todo ello, planteamos que los iSGLT2 actúan de un modo muy parecido a la acetazolamida (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">70</a>. No hay estudios específicos sobre la eficacia y la seguridad de la acetazolamida en pacientes con IC, aunque se está llevando a cabo un ensayo con acetazolamida combinada con espironolactona en IC (NCT01973335). Mientras esperamos los resultados, el uso de la acetazolamida queda restringido al tratamiento del glaucoma o de los síntomas derivados del mal de altura. Sería interesante disponer de ensayos comparativos entre diuréticos e iSGLT2, así como una comparación directa con la acetazolamida.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>ConclusionesEs necesario tomar con precaución los sorprendentes resultados relativos a la disminución de la incidencia de la IC obtenidos en los grandes ensayos clínicos llevados a cabo sobre seguridad cardiovascular con iSGLT2. Hasta que no se completen los ensayos que están en curso, diseñados expresamente para la IC con iSGLT2, no podremos concluir que estos estén indicados como primera opción terapéutica, como sucede con los diuréticos clásicos. El protocolo europeo para la IC publicado en 2016 señala que el tratamiento con empagliflozina debería ser considerado para prevenir o retrasar la aparición de la IC con un nivel de evidencia IIA, nivel de evidencia B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">71</a>.Basándonos en la evidencia científica que hemos expuesto, podemos afirmar que el modo de acción de los iSGLT2 es muy semejante al de un diurético, pero con ciertas características diferenciales: mantienen el volumen de depleción y aumentan el hematocrito a lo largo del tiempo, activan el SRAA, mantienen la pérdida de peso y reducen la presión arterial sin cambios de electrólitos. Creemos que su acción se parece mucho a la de la acetazolamida diurética cuando actúa en el TCP, inhibe el NHE3, reduce la proteinuria y causa acidosis metabólica.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Es la primera vez que un grupo terapéutico modifica la evolución de la IC. Sus efectos trascienden al control glucémico, postulándose diferentes teorías para justificar estos beneficios. En este artículo analizamos la influencia que tienen sobre la IC los distintos grupos farmacológicos utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, y planteamos el posible mecanismo de acción asociado con los beneficios aportados por estos fármacos. Somos de la opinión de que este beneficio sobre la IC es secundario a su efecto diurético, en concreto a una actividad muy parecida a la de los inhibidores del dióxido de carbono.Pensamos que se trata de una teoría novedosa que explica el mecanismo de acción. No hemos encontrado en la literatura ningún artículo que desarrolle de manera tan precisa dicho mecanismo." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors have changed the concept of the effects that hypoglycemic drugs have on hearth failure (HF). For the first time, a therapeutic group has modified the evolution of HF. Its effect goes beyond glycemic control, and different theories have been postulated to justify this benefit. In the article we sent, we analyze the influence of the different pharmacological groups used in type 2 diabetes mellitus on HF, and we present the theory of the mechanism of action associated with the benefit of these drugs. In our opinion, this benefit in HF is secondary to its diuretic effect, specifically an effect very similar to carbon dioxide inhibitors.We think that our theory is novel, explains the mechanism of action and we have not found in the literature any article that explains the mechanism of action in such a precise way." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1539 "Ancho" => 2084 "Tamanyo" => 122258 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Gráfico de barras que representa las hazard ratios de los estudios cardiovasculares con ISGLT2. El valor de p está situado en la parte superior de cada barra. EMPAREG (naranja), CANVAS (verde) y CVD-REAL (gris). HIC: hospitalización por insuficiencia cardiaca; MC: muerte por cualquier causa; MCV: muerte por causa cardiovascular." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2616 "Ancho" => 3167 "Tamanyo" => 435877 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Lugar de acción y bloqueo de distintos diuréticos. Los diuréticos del asa bloquean la entrada del Na+ al interior de las células de la MD y previenen la activación de la RTG y el consiguiente beneficio en el descenso de la albuminuria. Las tiazidas y los diuréticos ahorradores de K+ actúan después de la rama ascendente del asa de Henle y la MD, por lo que no afecta a la RTG. AC: anhidrasa carbónica; ATP: transportador activo de la adenosina trifosfato; Cl−: cloro; GLUC: glucosa; H+: protón; HL: Henle loop («asa de Henle»); K+: potasio; MD: mácula densa; Na+: sodio; RTG: retroalimentación tubulogomerular; SGLT2: sodium-glucose cotransporter-2 («contransportador sodio-glucosa tipo 2»); TCD: túbulo contorneado distal; TCP: túbulo contorneado proximal." ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2737 "Ancho" => 2083 "Tamanyo" => 555900 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismo de acción de los iSGLT2, acetazolamida y consecuencias clínicas. A: reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal. Fisiología normal. B: el iSGLT2 bloquea la reabsorción de Na+/glucosa a través de SGLT2 e inhibe potencialmente el NHE3. C: actividad de la acetazolamida sobre la AC con efecto similar a los de la inhibición del SGLT2. AC: anhidrasa carbónica; iSGLT2: sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors («inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2»); Na+/K+ATPasa: transportador activo sodio-potasio adenosín trifosfato; NHE3: intercambiador de Na+/H+ tipo 3; SGLT2: sodium-glucose cotransporter-2 («cotransportador sodio-glucosa tipo 2»)." ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AC: anhidrasa carbónica; AG: anión gap; iSGLT2: sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors («inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2»); NaHCO3: bicarbonato de sodio; NHE3: intercambiador de Na+/H+ tipo 3; SGLT2: sodium-glucose cotransporter-2 («cotransportador sodio glucosa tipo 2»); TCP: túbulo contorneado proximal." 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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los <span class="elsevierStyleItalic">sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors</span> &#40;iSGLT2&#44; &#171;inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2&#187;&#41; son una nueva familia de f&#225;rmacos que se han incorporado recientemente al arsenal terap&#233;utico para el tratamiento de la diabetes mellitus &#40;DM&#41;&#46; Estos f&#225;rmacos ejercen su actividad a nivel renal&#44; en el t&#250;bulo contorneado proximal &#40;TCP&#41;&#44; bloqueando el <span class="elsevierStyleItalic">sodium-glucose cotransporter-2</span> &#40;SGLT2&#44; &#171;cotransportador sodio-glucosa tipo 2&#187;&#41;&#44; principal responsable de la reabsorci&#243;n renal de glucosa&#46; Dicha reabsorci&#243;n de glucosa se acompa&#241;a de sodio &#40;Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41;&#46; De este modo&#44; el bloqueo de dicho cotransportador ocasiona natriuresis y glucosuria&#44; que a su vez desencadena efectos sist&#233;micos y renales&#58; descenso de la presi&#243;n arterial sin aumento de la frecuencia cardiaca &#40;debido a la no activaci&#243;n del sistema simp&#225;tico&#41;&#44; p&#233;rdida de peso a expensas de la grasa y masa visceral&#44; albuminuria y excreci&#243;n de &#225;cido &#250;rico&#46; Todos estos efectos se relacionan con una baja probabilidad de hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; tenemos razones para creer que estos f&#225;rmacos desarrollan un efecto doble&#44; tanto antidiab&#233;tico como diur&#233;tico&#44; siendo relevante tanto uno como otro&#46; Este efecto diur&#233;tico acontece en el TCP y su acci&#243;n es muy parecida a la de los diur&#233;ticos inhibidores de la anhidrasa carb&#243;nica &#40;AC&#41;&#44; como la acetazolamida&#44; y no como los diur&#233;ticos del asa&#44; tal y como han postulado otros autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Diabetes mellitus e insuficiencia cardiaca</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de la DM est&#225; aumentado y se puede considerar como un problema global&#46; A nivel mundial&#44; se estima que la cantidad de adultos afectados con diabetes aumentar&#225; de 135 millones en 1995 a 300 millones en 2025<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Los pacientes con DM tienen hasta 2 veces m&#225;s probabilidades de sufrir enfermedades cardiovasculares&#44; tanto coronarias como cerebrovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Las enfermedades cardiovasculares representan aproximadamente el 80&#37; de las muertes en pacientes diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la DM aumenta de manera considerable el riesgo de desarrollar una IC&#44; condicionando asimismo su evoluci&#243;n desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La prevalencia de la IC en pacientes no diab&#233;ticos est&#225; entre el 1-2&#37; y aumenta de forma dr&#225;stica a partir de los 70 a&#241;os de edad a m&#225;s del 10&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En pacientes diab&#233;ticos la prevalencia de la IC es 2&#44;5 veces superior&#44; con un rango de valores que oscila entre el 9&#44;5 y el 22&#44;3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Se espera que en el futuro aumente la combinaci&#243;n de DM tipo 2 e IC&#59; en un paciente con DM tipo 2 se asocia la IC con una mortalidad a 3 a&#241;os del 40&#37;&#44; 10 veces mayor que la de un individuo diab&#233;tico sin IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DM contribuye al desarrollo de varias complicaciones cardiovasculares&#44; muchas de las cuales surgen de derrames en los vasos sangu&#237;neos de peque&#241;o calibre&#44; hecho que se conoce como microangiopat&#237;a&#46; En ausencia de otros trastornos&#44; la DM tambi&#233;n puede afectar a la estructura y la funci&#243;n cardiaca y al desarrollo de enfermedad coronaria&#44; afecci&#243;n conocida como miocardiopat&#237;a diab&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La miocardiopat&#237;a diab&#233;tica puede ser descrita&#44; aunque no con car&#225;cter exclusivo&#44; por una disfunci&#243;n diast&#243;lica&#44; que se hace m&#225;s evidente en presencia de hipertensi&#243;n o de isquemia mioc&#225;rdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En la DM&#44; la hiperinsulinemia y la hiperglucemia est&#225;n asociadas a trastornos metab&#243;licos tales como la formaci&#243;n de productos finales de glicosilaci&#243;n avanzada o la activaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno&#46; Todos estos cambios conducen a una disfunci&#243;n endotelial&#58; la alteraci&#243;n de los miocitos y de su capacidad contr&#225;ctil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a la existencia de numerosos tratamientos para la IC y la DM&#44; la morbimortalidad en dichos pacientes sigue siendo alta&#46; En consecuencia&#44; es necesario encontrar nuevos f&#225;rmacos que mejoren los s&#237;ntomas&#44; lo que mejorar&#237;a la calidad de vida&#44; y reduzcan a su vez la morbimortalidad&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">F&#225;rmacos antidiab&#233;ticos e insuficiencia cardiaca</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con los resultados de la IC&#44; las medicaciones antidiab&#233;ticas cl&#225;sicas no han mostrado ning&#250;n beneficio en pacientes con DM tipo 2&#46; Es interesante el hecho de que el control intensivo de la glucemia no ha demostrado reducir la incidencia de IC en pacientes con DM tipo 2&#46; El efecto beneficioso es el control de la glucosa en sangre y este no puede ser atribuido a ninguna mol&#233;cula o familia de f&#225;rmacos&#46; Esta ausencia de resultados fue recopilada en el metaan&#225;lisis de Turnbull et al&#46;&#44; publicado en el 2009<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ning&#250;n f&#225;rmaco ha mostrado beneficio alguno&#44; y teniendo en cuenta que algunos de ellos est&#225;n contraindicados en pacientes con IC&#44; el proceso de selecci&#243;n de la medicaci&#243;n antidiab&#233;tica adquiere importancia&#46; Debido a su capacidad para desencadenar una acidosis l&#225;ctica&#44; la metformina est&#225; contraindicada en pacientes con IC aguda&#44; consider&#225;ndose segura en pacientes con IC estable &#40;en algunos estudios observacionales se ha relacionado el uso de metformina con un aumento de la supervivencia en pacientes con DM e IC&#44; cuando se comparaban con controles&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Por el contrario&#44; se ha cuestionado el empleo de las sulfonilureas debido a la elevada mortalidad encontrada cuando se comparaban&#44; en estudios observacionales&#44; con la metformina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en el estudio ADVANCE se observ&#243; que el tratamiento intensivo de la diabetes&#44; en el que se inclu&#237;a la glicacida&#44; era seguro en pacientes con IC&#44; adem&#225;s de mostrar beneficios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La insulina induce la retenci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; por lo que su uso podr&#237;a ser te&#243;ricamente perjudicial en pacientes con IC&#46; Sin embargo&#44; en el estudio ORIGIN se demostr&#243; que la insulina glargina es segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Las tiazolidinedionas producen retenci&#243;n hidrosalina y se han asociado con un aumento de los ingresos por IC&#44; por lo que su uso est&#225; contraindicado en pacientes con DM tipo 2 e IC&#46; Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 han mostrado resultados heterog&#233;neos en relaci&#243;n con la IC en los estudios de seguridad cardiovascular&#46; En cuanto a la tasa de ingresos por IC&#44; la saxagliptina se asoci&#243; con un aumento del riesgo&#44; mientras que la sitagliptina se ha demostrado segura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro tipo de f&#225;rmacos que act&#250;an en el sistema de las incretinas&#44; los agonistas del receptor del p&#233;ptido-1 similar al glucag&#243;n&#44; presentan resultados diferentes en cuanto a la morbimortalidad cardiovascular&#44; debido posiblemente a sus distintos mecanismos farmacocin&#233;ticos o farmacodin&#225;micos&#46; As&#237;&#44; la lixisenatida tuvo efectos neutros sobre la IC en pacientes con s&#237;ndrome coronario agudo a los 2 a&#241;os de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La liraglutida&#44; con una vida media superior a la de la lixisenatida&#44; mostr&#243; beneficios cardiovasculares y reducci&#243;n de la mortalidad&#44; si bien en la valoraci&#243;n del riesgo de ingreso por IC los resultados tambi&#233;n fueron neutros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En el estudio espec&#237;fico LIVE&#44; liraglutida vs&#46; placebo&#44; llevado a cabo en pacientes con fracci&#243;n de eyecci&#243;n disminuida&#44; no se observaron beneficios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En pacientes con elevado riesgo vascular&#44; la semaglutida mejor&#243; los resultados obtenidos&#59; en concreto&#44; se reduce el riesgo de accidente cerebrovascular&#44; si bien&#44; al igual que suced&#237;a con la liraglutida&#44; no modific&#243; de manera significativa el riesgo de hospitalizaci&#243;n por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La exenatida semanal se ha estudiado en ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;ECA&#41; con un gran n&#250;mero de pacientes en prevenci&#243;n primaria&#44; obteni&#233;ndose resultados neutros&#44; incluidos los relativos a la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los &#250;nicos f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos que&#44; hasta la fecha&#44; han mostrado en los ensayos aleatorizados una reducci&#243;n significativa en el n&#250;mero de hospitalizaciones por IC son los iSGLT2&#46; En el estudio EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> se encontr&#243; que el grupo de pacientes aleatorizados a la empaglifozina &#40;asociada a su tratamiento habitual para la diabetes&#41; mostraba una reducci&#243;n del 38&#37; de la mortalidad cardiovascular &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#91;HR&#93; 0&#44;62&#59; IC 95&#37; 0&#44;70-0&#44;77&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; un descenso del n&#250;mero de ingresos hospitalarios por IC del 35&#37; &#40;HR 0&#44;65&#59; IC 95&#37; 0&#44;50-0&#44;85&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; y del 32&#37; en la mortalidad por cualquier causa &#40;HR 0&#44;68&#59; IC 95&#37; 0&#44;57-0&#44;82&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; frente a aquellos pacientes que fueron asignados a placebo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Se observ&#243; una reducci&#243;n en la incidencia de IC en todos los subgrupos analizados&#44; con independencia del tratamiento b&#225;sico&#46; Al comienzo del estudio&#44; &#250;nicamente el 10&#37; de la poblaci&#243;n EMPA-REG mostr&#243; s&#237;ntomas&#47;signos de IC&#44; sin embargo&#44; se desconoc&#237;a tanto el tipo de IC &#40;con funci&#243;n sist&#243;lica preservada o deprimida&#41; como la fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo y los niveles&#46; Se desconoc&#237;an los niveles sangu&#237;neos de p&#233;ptidos natriur&#233;ticos&#44; por no haber sido recogidos estos registros en el ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; el descenso en los ingresos hospitalarios por IC fue semejante al alcanzado en el estudio EMPA-REG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Los pacientes tratados con canagliflozina presentaron una reducci&#243;n del riesgo relativo de los ingresos por IC del 33&#37; en comparaci&#243;n con los que recibieron placebo &#40;HR 0&#44;67&#59; IC 95&#37; 0&#44;52-0&#44;87&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NS&#41;&#46; Los resultados no fueron tan concluyentes como los obtenidos en el EMPA-REG&#44; quiz&#225; debido a que en la muestra de la poblaci&#243;n del CANVAS hab&#237;a m&#225;s pacientes en prevenci&#243;n primaria &#40;&#8776;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los ECA se han reproducido en los estudios en la vida real en el CVD-REAL&#44; con m&#225;s de 300&#46;000 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los pacientes que asociaron los iSGLT2 a su tratamiento habitual para la diabetes tuvieron una menor incidencia de hospitalizaci&#243;n por IC &#40;HR 0&#44;61&#59; IC 95&#37; 0&#44;51-0&#44;73&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y de muerte por cualquier causa &#40;HR 0&#44;49&#59; IC 95&#37; 0&#44;41-0&#44;57&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Aunque hay muchas limitaciones metodol&#243;gicas&#44; el CVD-REAL apoya los resultados observados en los ECA&#44; lo que apunta a la existencia de un efecto de clase entre los distintos tipos de iSGLT2&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han descrito diferencias en la prevenci&#243;n de la IC entre los distintos tipos de iSGLT2&#46; Estos datos han de tomarse con precauci&#243;n hasta que no se conozcan los resultados de los ECA que est&#225;n en curso para cada compuesto concreto&#46; Estos estudios son dise&#241;ados para evaluar el efecto de los iSGLT2 sobre la IC espec&#237;ficamente en pacientes con o sin diabetes&#58; EMPEROR-Preserved &#40;NCT03057951&#41;&#44; EMPEROR-Reduced &#40;NCT03057977&#41;&#44; DAPA-HF &#40;NCT3036124&#41;&#44; DEFINE-HF &#40;NCT02653482&#41;&#44; PRESERVED-HF &#40;NCT03030235&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han propuesto distintas teor&#237;as para explicar los beneficios de los iSGLT2 sobre la morbilidad cardiovascular&#58; reducci&#243;n del estr&#233;s oxidativo y glucotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; cambios metab&#243;licos debidos a la formaci&#243;n de cetonas como &#171;carburante&#187; m&#225;s adecuado para el miocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; disminuci&#243;n de la rigidez arterial por reducci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#44; disminuci&#243;n de la precarga y poscarga cardiaca&#44; p&#233;rdida de peso&#44; uricosuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; etc&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Centr&#225;ndonos en la IC&#44; &#191;cu&#225;l podr&#237;a ser el mecanismo potencial por el que los iSGLT2 ejercer&#237;an un efecto protector en sujetos con DM tipo 2&#63; Es evidente que este efecto beneficioso no se debe al control de la glucemia&#44; ya que en otros estudios no se ha encontrado una relaci&#243;n entre el control gluc&#233;mico y una mejor&#237;a en la IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;27</span></a>&#44; y no se debe a una &#171;acci&#243;n antiarterioescler&#243;tica&#187;&#44; pues los efectos beneficiosos fueron observados a muy corto plazo&#46; Parece que los agonistas del receptor del p&#233;ptido-1 similar al glucag&#243;n tienen un efecto m&#225;s espec&#237;fico sobre la arteria arterioescler&#243;tica&#44; mostrando beneficios a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;20</span></a>&#46; Con los iSGLT2 no se ha observado una reducci&#243;n significativa de los eventos cardiovasculares &#40;infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; por lo que el beneficio a corto plazo ha de deberse a una acci&#243;n que no se ejerce sobre la enfermedad aterioescler&#243;tica&#46; Pensamos&#44; de manera similar a otros autores&#44; que este beneficio puede estar relacionado con el efecto diur&#233;tico de los iSGLT2&#44; un efecto que no est&#225; presente en otros f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismo diur&#233;tico</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos cl&#225;sicos no tienen efecto diur&#233;tico&#44; lo que podr&#237;a explicar su efecto neutral o&#44; en ocasiones&#44; adverso sobre la IC&#46; La insulina o las tiazolidinedionas retienen Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en los tejidos a nivel intersticial&#46; En cambio&#44; los f&#225;rmacos incret&#237;nicos poseen una capacidad natriur&#233;tica discreta&#46; Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 han demostrado&#44; en estudios con animales&#44; que tienen un efecto natriur&#233;tico dependiente de la actividad de una quimiocina denominada factor derivado de las c&#233;lulas del estroma-1&#945;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;64</span></a>&#46; Se ha demostrado que la sitagliptina aumenta la actividad de esta citocina con un mecanismo de acci&#243;n semejante al de los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agonistas del receptor del p&#233;ptido-1 similar al glucag&#243;n tienen tambi&#233;n efecto natriur&#233;tico&#44; pero este es distinto al de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4&#46; Dicho efecto se relaciona con la inhibici&#243;n del intercambiador de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> tipo 3 &#40;NHE3&#41; localizado en el TCP y con la estimulaci&#243;n del p&#233;ptido natriur&#233;tico auricular&#46; La natriuresis&#44; antes de la m&#225;cula densa &#40;MD&#41;&#44; activar&#237;a la retroalimentaci&#243;n tubuloglomerular &#40;RTG&#41;&#44; al igual que los iGLT2&#44; pero no se observan cambios en la presi&#243;n glomerular renal&#46; Todo ello podr&#237;a ser explicado por la activaci&#243;n de otros mecanismos hemodin&#225;micos a nivel renal&#44; si bien todo son especulaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conociendo el mecanismo de acci&#243;n&#44; pensamos que los iSGLT2 se comportan de un modo m&#225;s parecido a un diur&#233;tico que a un f&#225;rmaco antidiab&#233;tico cl&#225;sico&#46; En cierto sentido&#44; se asemejan a los diur&#233;ticos cl&#225;sicos &#40;tiazidas&#44; diur&#233;ticos del asa&#41;&#44; aunque hay algunas diferencias&#46; El tipo de diur&#233;tico con el que guarda m&#225;s semejanzas es con los inhibidores de la AC&#44; como la acetazolamida&#46; Esta idea la explicaremos a continuaci&#243;n&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los iSGTL2 provocan natriuresis&#44; diuresis osm&#243;tica&#44; un aumento transitorio del volumen urinario y una disminuci&#243;n sostenida del volumen intravascular&#46; Adem&#225;s&#44; es probable que la &#171;contracci&#243;n&#187; del volumen plasm&#225;tico se mantenga en el tiempo debido a la elevaci&#243;n del hematocrito&#46; Tambi&#233;n disminuye la precarga y poscarga cardiaca&#44; la presi&#243;n arterial sist&#243;lica y diast&#243;lica y se reduce el peso corporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;31&#44;32</span></a>&#46; Al igual que ocurre con otros diur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; los iSGLT2 han demostrado reducir los niveles de p&#233;ptido natriur&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a la acci&#243;n de la SGLT2&#44; los pacientes diab&#233;ticos presentan una sobrecarga de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> por el aumento en la reabsorci&#243;n del mismo en el TCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En condiciones normales&#44; la SGLT2 es capaz de reabsorber el 5&#37; del Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> tubular&#59; debido a la sobreexpresi&#243;n de la SGLT2&#44; esta cantidad puede aumentar hasta un 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> en los pacientes diab&#233;ticos con un control gluc&#233;mico pobre&#46; La natriuresis es leve y generalmente dura un m&#225;ximo de 2 semanas&#44; ya que durante el paso del Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> a trav&#233;s de la luz tubular tiene lugar la interrupci&#243;n de esta por acci&#243;n de los dem&#225;s receptores responsables de la reabsorci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;en especial en la MD por acci&#243;n de la bomba Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;2 cloro &#91;Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#93;&#47;potasio &#91;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Este proceso de reabsorci&#243;n activar&#237;a el sistema yuxtaglomerular&#44; permitiendo la secreci&#243;n local de adenosina que&#44; a su vez&#44; estimular&#237;a la vasoconstricci&#243;n de la arteriola aferente&#44; mejorando la hiperfiltraci&#243;n y explicando parte de los beneficios renales observados &#40;que no son objeto de la presente revisi&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son pocos los estudios que hayan medido la cantidad de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> excretada&#44; y estos pocos son trabajos a corto plazo&#46; La excreci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en pacientes con DM tipo 2 tratados con dapagliflozina ronda los 24&#44;7-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq&#47;d&#237;a dependiendo de la dosis&#44; y no dura m&#225;s all&#225; de 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; aunque la natriuresis no se mantiene a lo largo del tiempo&#44; parece que se produce una disminuci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en piel&#47;tejidos&#44; lo que evidencia reducciones en el contenido total de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> tisular&#44; lo que podr&#237;a ser beneficioso en pacientes con IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diuresis osm&#243;tica&#44; al igual que la natriuresis&#44; presenta un inicio repentino&#44; pero que se estabiliza en pocos d&#237;as por la excreci&#243;n de glucosa desencadenada por los bajos niveles de esta en plasma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;28</span></a>&#46; La natriuresis y la diuresis osm&#243;tica reducen el volumen plasm&#225;tico en aproximadamente un 7&#37;&#44; reflejado en un aumento del hematocrito entre el 2-4&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;28&#44;39</span></a>&#46; Al igual que suced&#237;a con la diuresis natriur&#233;tica y osm&#243;tica&#44; no se ha verificado una disminuci&#243;n del volumen extracelular m&#225;s all&#225; de las 12 semanas&#44; incluso existen estudios en los que se indica que este volumen no se mantiene<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Y sin embargo&#44; el aumento del hematocrito se mantiene a lo largo del tiempo &#40;por ejemplo&#44; 3&#44;1 a&#241;os en el EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> o 2&#44;4 a&#241;os en el CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#41;&#46; Se acepta como &#250;nica explicaci&#243;n el agotamiento del volumen&#44; el cual podr&#237;a mantenerse a largo plazo de manera m&#237;nima&#46; En un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span>&#44; la elevaci&#243;n del hematocrito fue reconocida como la variable m&#225;s importante a la hora de justificar los beneficios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Se ha propuesto la activaci&#243;n de la eritropoyesis como un mecanismo alternativo que explicar&#237;a este aumento en el hematocrito&#44; aunque su acci&#243;n a largo plazo no ha sido confirmada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Tras un tratamiento con empagliflozina vs&#46; incretina&#44; el aumento del hematocrito equivale a un aumento de la viscosidad de la sangre y de la tensi&#243;n de cizallamiento de la pared &#40;fuerza de fricci&#243;n que act&#250;a sobre el endotelio&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso combinado de diur&#233;ticos e iSGLT2 puede ocasionar depleci&#243;n de volumen&#44; hipotensi&#243;n o fallo renal&#46; No existen muchos estudios sobre la diuresis en el contexto de los iSGLT2 y los diur&#233;ticos&#46; Se ha demostrado&#44; mediante una prueba de farmacodinamia&#44; la suma del efecto natriur&#233;tico cuando la empagliflozina se combina con la torasemida o la hidroclorotiazida&#59; hay que tener en cuenta que este par&#225;metro solo se midi&#243; tras 5 d&#237;as de tratamiento&#44; lo que no permite valorar correctamente los resultados obtenidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; En otro ensayo farmacocin&#233;tico se demostr&#243; que la administraci&#243;n conjunta de canagliflozina e hidroclorotiazida es segura&#44; si bien se registraron casos de hipotensi&#243;n ortost&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Actualmente est&#225;n en curso estudios a largo plazo sobre los efectos de la combinaci&#243;n de los iSGLT2 con diur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; En el estudio EMPA-REG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; aproximadamente el 50&#37; de los pacientes tomaron diur&#233;ticos a continuaci&#243;n del tratamiento basal&#46; Aquellos pacientes tratados con empagliflozina necesitaron menos diur&#233;ticos al final del estudio que aquellos que recibieron placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Este hecho&#44; sin embargo&#44; no es relevante&#44; ya que no se observaron diferencias notables en cuanto a mortalidad cardiovascular entre los pacientes que tomaron diur&#233;ticos basales y los que no recibieron dichos f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para llevar a cabo una evaluaci&#243;n correcta del uso combinado de estos f&#225;rmacos deber&#237;an comprobarse el volumen intravascular y la presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Esta es la raz&#243;n por la que&#44; si hay riego de hipotensi&#243;n&#44; se recomienda suspender el tratamiento con diur&#233;ticos del asa o bien sustituirlos por tiazidas &#40;diur&#233;tico de baja potencia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio EMPA-REG OUTCOME se observ&#243;&#44; desde los 3 primeros meses del estudio&#44; un descenso de la mortalidad y de los ingresos por IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;47</span></a>&#46; En el <span class="elsevierStyleItalic">Randomized Aldactone Evaluation Study</span> &#40;RALES&#44; &#171;Estudio Aleatorizado de Evaluaci&#243;n de la Aldactona&#187;&#41; tambi&#233;n se registr&#243; esta reducci&#243;n temprana de la mortalidad con la espironolactona en pacientes con IC y disfunci&#243;n sist&#243;lica ventricular izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Por el contrario&#44; otros diur&#233;ticos cl&#225;sicos &#40;tiazidas o diur&#233;ticos del asa&#41; no han sido capaces de demostrar una reducci&#243;n de la mortalidad cardiovascular y sus efectos sobre la disminuci&#243;n del n&#250;mero de hospitalizaciones por IC han sido menos concluyentes que las observadas con los iSGLT2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La principal causa que explica las bajas tasas de ingresos por IC asociadas a los iSGLT2 observadas en los ECA es la r&#225;pida reducci&#243;n del volumen extracelular que ocasionan&#46; Algo similar sucede con los diur&#233;ticos cl&#225;sicos&#44; pero&#44; a diferencia de los iSGLT2&#44; este hecho no se mantiene en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;34</span></a>&#46; Los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos causan una contracci&#243;n inicial del volumen plasm&#225;tico del 5-8&#37;&#44; que se suaviza a las 12 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Con los diur&#233;ticos cl&#225;sicos&#44; la elevaci&#243;n del hematocrito es corregida pasados varios meses&#44; probablemente como consecuencia de la resistencia a dichos diur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;39</span></a>&#46; Esta disminuci&#243;n del volumen intravascular afectar&#237;a favorablemente a la sobrecarga del miocito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; adem&#225;s de reducir la rigidez arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Se ha demostrado que los iSGLT2 disminuyen los niveles del p&#233;ptido natriur&#233;tico&#44; al igual que hacen otros diur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Recientemente se ha demostrado&#44; en un modelo validado de &#171;pez cebra IC&#187;&#44; que la empagliflozina act&#250;a en las v&#237;as de los p&#233;ptidos natriur&#233;ticos y mejora la remodelaci&#243;n cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Por ejemplo&#44; se ha demostrado que el tratamiento con empagliflozina reduce el &#237;ndice de masa del ventr&#237;culo izquierdo y mejora la disfunci&#243;n diast&#243;lica ventricular a los 3 meses tras iniciar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disminuci&#243;n de la volemia activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41; tanto en pacientes tratados con f&#225;rmacos inhibidores del SRAA como en los pacientes no tratados con ellos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;37&#44;39</span></a>&#46; Esta activaci&#243;n viene a ser confirmada por la elevaci&#243;n sostenida del hematocrito&#46; Ocurre los mismo con los diur&#233;ticos del asa&#44; aunque en este caso la elevaci&#243;n del hematocrito no se mantiene en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Se ha demostrado que la activaci&#243;n del SRAA&#44; a trav&#233;s de los diur&#233;ticos del asa&#44; puede mantenerse hasta 6 meses &#40;no de forma significativa&#41;&#59; la activaci&#243;n del SRAA parece mayor cuanto m&#225;s prolongado es el efecto del diur&#233;tico del asa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Es interesante el hecho de que tanto la florizina como la glucosuria familiar benigna tambi&#233;n activan el SRAA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a>&#46; A d&#237;a de hoy desconocemos las implicaciones cl&#237;nicas de la activaci&#243;n del SRAA inducida por los iSGLT2&#46; En cambio&#44; esta activaci&#243;n&#44; a&#241;adida al tratamiento con inhibidores del SRAA&#44; ser&#237;a beneficiosa por el aumento de la angiotensina 1&#46;7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Est&#225; en curso un ensayo cl&#237;nico que pretende corroborar este efecto &#40;<span class="elsevierStyleItalic">EMPagliflozin and RAs in Kidney Disease&#59;</span> NCT03078101&#41;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos explicado anteriormente&#44; y a pesar del hecho de que la natriuresis inducida por los iSGLT2 es transitoria&#44; estos f&#225;rmacos permiten alcanzar una elevaci&#243;n sostenida del hematocrito &#40;2-3&#37;&#41; y una disminuci&#243;n de la presi&#243;n arterial sist&#243;lica y diast&#243;lica &#40;5-6 y 1-2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg respectivamente&#41; que puede ser el resultado de una depleci&#243;n del volumen persistente&#46; Dicho descenso de la presi&#243;n arterial respaldar&#237;a este efecto diur&#233;tico&#46; Parece ser que los mecanismos implicados en la disminuci&#243;n de la presi&#243;n arterial son m&#250;ltiples&#44; entre los que se incluyen los cambios en el volumen plasm&#225;tico y la reducci&#243;n de la rigidez arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; la p&#233;rdida de peso y la diuresis osm&#243;tica&#46; La disminuci&#243;n de la presi&#243;n arterial se mantiene 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y es sin&#233;rgica con los f&#225;rmacos que act&#250;an en el SRAA&#44; probablemente por el aumento de la angiotensina 1&#46;7&#44; que es un vasodilatador&#44; y por la disminuci&#243;n en la reabsorci&#243;n del Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en el TCP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; otra semejanza entre los iSGLT2 y los diur&#233;ticos es que su eficacia depende de la funci&#243;n renal&#46; Cuanto menor sea la funci&#243;n renal&#44; medida como una tasa de filtraci&#243;n glomerular&#44; menor es la glucosuria y menor la diuresis&#46; El efecto glucos&#250;rico es directamente proporcional a la tasa de filtraci&#243;n glomerular estimada &#40;TFGe&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Por esta raz&#243;n&#44; no se recomienda su uso&#44; en general&#44; con TFGe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Por otro lado&#44; se ha probado que la utilizaci&#243;n de los iSGTL2 en pacientes con TFGe entre 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span> mantiene el efecto hipotensor y la p&#233;rdida de peso y reduce la albuminuria un 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">57&#8211;59</span></a>&#46; Este hecho&#44; que se suma a los efectos cardiovasculares beneficiosos observados en el estudio EMPA-REG OUTCOME<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> o en el estudio CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; se observ&#243; incluso con TFGe de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; por lo que su empleo debe ser tenido en cuenta en pacientes con TFGe similares&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podemos resumir las semejanzas que existen entre los iSGLT2 y los diur&#233;ticos cl&#225;sicos en&#58; natriuresis&#44; activaci&#243;n del SRAA y efectos beneficiosos en la sobrecarga de volumen o hipertensi&#243;n arterial&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la activaci&#243;n de la RTG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; es diferente&#46; El aumento de la reabsorci&#243;n de Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> y Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en la MD se debe al transportador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;2Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> activo&#46; Los diur&#233;ticos del asa bloquean dicho transporte y previenen la activaci&#243;n de la RTG y el consecuente beneficio en la reducci&#243;n de la albuminuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Aunque no hay estudios detallados&#44; el uso combinado de los iSGLT2 y los diur&#233;ticos del asa evitar&#237;a los beneficios derivados de la activaci&#243;n de la RTG al bloquear los diur&#233;ticos del asa el transportador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;2Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en el sensor de la MD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;43</span></a>&#44; por lo que se deduce que ser&#237;a m&#225;s l&#243;gico asociarlo&#44; cuando fuera necesario&#44; con diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos para actuar a distancia de la MD&#46; Hay un ensayo en curso que podr&#237;a aclarar si esta combinaci&#243;n puede resultar beneficiosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Las tiazidas y los diur&#233;ticos ahorradores de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> ejercen su actividad despu&#233;s de la MD&#44; por lo que interferir&#237;an sobre la RTG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;61</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra diferencia importante est&#225; relacionada con la forma en la que sucede la activaci&#243;n del SRAA por acci&#243;n de los diur&#233;ticos del asa&#46; Esta activaci&#243;n ocurre a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de una isoforma del transportador Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#47;2Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#47;K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#44; semejante a la de la MD&#44; que se encuentra en las c&#233;lulas endoteliales de la arteriola aferente y las mesangiales extraglomerulares&#46; Esta bomba sirve para suprimir la secreci&#243;n de renina&#46; Su inhibici&#243;n provocar&#237;a un aumento de la misma y de la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la excreci&#243;n glomerular&#44; los iSGLT2 son excretados a trav&#233;s del glom&#233;rulo&#59; por el contrario&#44; los diur&#233;ticos del asa lo hacen a trav&#233;s de transportadores situados en las c&#233;lulas epiteliales del TCP&#44; lo que permite que este mecanismo los resista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para finalizar&#44; los iSGLT2 son uricos&#250;ricos&#44; reducen la glucemia y no modifican los niveles de iones&#46; En cambio&#44; los diur&#233;ticos del asa o los diur&#233;ticos tiaz&#237;dicos pueden aumentar los niveles de &#225;cido &#250;rico y los de glucosa en sangre&#44; y reducir los de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#46; Los diur&#233;ticos ahorradores de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> pueden aumentar los niveles de K<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Semejanzas entre la acetazolamida y los Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de compartir el lugar en el que desarrollan su actividad&#44; los iSGLT2 comparten muchos otros aspectos con los diur&#233;ticos inhibidores de la AC&#44; como la acetazolamida&#46; Aproximadamente el 30&#37; del Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> filtrado es reabsorbido en el TCP por acci&#243;n del NHE3&#44; localizado en la membrana apical del epitelio tubular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#44; y que est&#225; directamente implicado en la reabsorci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> e indirectamente en la del i&#243;n HCO3<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#46; Este receptor se encuentra fuertemente activado en la IC y puede perpetuar la resistencia a los diur&#233;ticos y a los p&#233;ptidos natriur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; El NHE3 comparte el mismo microdominio que el SGLT2 en la membrana epitelial del TCP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>A y B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46; Ambos cotransportadores est&#225;n &#237;ntimamente relacionados&#46; La absorci&#243;n que origina el SGLT2 en situaciones normofisiol&#243;gicas activa el NHE3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Los iSGLT2 &#40;florizina&#44; dapagliflozina y empagliflozina&#41; reducen la actividad del NHE3 impidiendo la reabsorci&#243;n de NaHCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; provocando natriuresis y bicarbonaturia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;65&#44;67</span></a>&#46; Esta inhibici&#243;n puede tener lugar independientemente del efecto sobre la glucosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Aunque los estudios no se realizaron en humanos&#44; se podr&#237;a decir que la natriuresis provocada por los iSGLT2 ser&#237;a una consecuencia de la suma de 2 mecanismos&#58; la inhibici&#243;n del SGLT2 y la inhibici&#243;n del NHE3 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AC es una enzima que se encuentra en la membrana luminal de las c&#233;lulas del TCP&#46; Esta enzima cataliza la formaci&#243;n de H<span class="elsevierStyleInf">2</span>CO<span class="elsevierStyleInf">3</span> y su posterior conversi&#243;n en H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O y CO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Tambi&#233;n activa indirectamente el NHE3&#44; al favorecer la movilizaci&#243;n de sus sustratos&#44; permitiendo la excreci&#243;n tubular del prot&#243;n &#40;H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span>&#41; y la reabsorci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acetazolamida es un diur&#233;tico que ejerce su actividad en el TCP&#44; inhibe la AC y&#44; de forma indirecta&#44; reduce la actividad del NHE3&#46; Al inhibir la AC&#44; se acumula el H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> en la c&#233;lula luminal renal&#44; limitando su intercambio con el Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> localizado en la luz tubular&#46; Esta acumulaci&#243;n luminal de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> es la que da lugar a la natriuresis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>C&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El empleo de la acetazolamida puede provocar una acidosis metab&#243;lica con ani&#243;n GAP normal &#40;hiperclor&#233;mico&#41; por aumento de la eliminaci&#243;n por orina de HCO3<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> y la retenci&#243;n intraepitelial de H<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;por lo general&#44; moderada y autolimitante&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Esta acidosis metab&#243;lica puede ser tambi&#233;n ocasionada por los iSGLT2&#44; aunque en este caso con ani&#243;n GAP aumentado&#44; como ocurre en la cetoacidosis eugluc&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto los iSGLT2 como la acetazolamida causan una natriuresis de leve a moderada por inhibici&#243;n del NHE3 y la activaci&#243;n del sistema yuxtaglomerular&#44; reduciendo la hiperfiltraci&#243;n y la proteinuria&#44; permitiendo el aumento de la reabsorci&#243;n de Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> y Cl<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> por la MD&#46; La natriuresis ser&#237;a moderada y durar&#237;a unos pocos d&#237;as debido a la acci&#243;n del mecanismo compensatorio de reabsorci&#243;n tubular&#44; si bien&#44; como ya hemos explicado anteriormente&#44; el efecto diur&#233;tico de los iSGLT2&#44; a diferencia del de la acetazolamida&#44; se mantiene en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; planteamos que los iSGLT2 act&#250;an de un modo muy parecido a la acetazolamida &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; No hay estudios espec&#237;ficos sobre la eficacia y la seguridad de la acetazolamida en pacientes con IC&#44; aunque se est&#225; llevando a cabo un ensayo con acetazolamida combinada con espironolactona en IC &#40;NCT01973335&#41;&#46; Mientras esperamos los resultados&#44; el uso de la acetazolamida queda restringido al tratamiento del glaucoma o de los s&#237;ntomas derivados del mal de altura&#46; Ser&#237;a interesante disponer de ensayos comparativos entre diur&#233;ticos e iSGLT2&#44; as&#237; como una comparaci&#243;n directa con la acetazolamida&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario tomar con precauci&#243;n los sorprendentes resultados relativos a la disminuci&#243;n de la incidencia de la IC obtenidos en los grandes ensayos cl&#237;nicos llevados a cabo sobre seguridad cardiovascular con iSGLT2&#46; Hasta que no se completen los ensayos que est&#225;n en curso&#44; dise&#241;ados expresamente para la IC con iSGLT2&#44; no podremos concluir que estos est&#233;n indicados como primera opci&#243;n terap&#233;utica&#44; como sucede con los diur&#233;ticos cl&#225;sicos&#46; El protocolo europeo para la IC publicado en 2016 se&#241;ala que el tratamiento con empagliflozina deber&#237;a ser considerado para prevenir o retrasar la aparici&#243;n de la IC con un nivel de evidencia IIA&#44; nivel de evidencia B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bas&#225;ndonos en la evidencia cient&#237;fica que hemos expuesto&#44; podemos afirmar que el modo de acci&#243;n de los iSGLT2 es muy semejante al de un diur&#233;tico&#44; pero con ciertas caracter&#237;sticas diferenciales&#58; mantienen el volumen de depleci&#243;n y aumentan el hematocrito a lo largo del tiempo&#44; activan el SRAA&#44; mantienen la p&#233;rdida de peso y reducen la presi&#243;n arterial sin cambios de electr&#243;litos&#46; Creemos que su acci&#243;n se parece mucho a la de la acetazolamida diur&#233;tica cuando act&#250;a en el TCP&#44; inhibe el NHE3&#44; reduce la proteinuria y causa acidosis metab&#243;lica&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">iSGLT2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Localizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TCP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TCP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Directa&#47;indirecta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Indirecta &#40;AC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Transportador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SGLT2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>NHE3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NHE3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Acci&#243;n tubular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>glucosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Na<span class="elsevierStyleSup">&#43;</span> &#40;NaHCO<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Consecuencias metab&#243;licas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acidosis metab&#243;lica AG alto<br>Cetoacidosis eugluc&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Acidosis metab&#243;lica<br>AG normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antiprotein&#250;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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