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La mortalidad de los pacientes diab&#233;ticos est&#225; aumentada&#44; correspondiendo el 60&#37; a causas cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Aproximadamente un 30&#37; de los pacientes con cardiopat&#237;a isqu&#233;mica estable o aguda sufre DM2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a> y estos pacientes tienen una peor evoluci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma sorprendente&#44; son muy pocos los antidiab&#233;ticos no insul&#237;nicos &#40;ANI&#41; que han demostrado reducir el riesgo cardiovascular &#40;RCV&#41; y hay dudas sobre la seguridad de algunos de ellos&#46; Durante a&#241;os se ha aceptado que controlar la glucemia es beneficioso por s&#237; mismo&#46; Las alertas de f&#225;rmacos como muraglitazar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> o rosiglitazona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> que&#44; controlando la glucemia&#44; incrementaban el RCV&#44; motivaron que la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; americana emitiera una directriz que obliga a las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas a realizar estudios de seguridad cardiovascular con los nuevos antidiab&#233;ticos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En ella se exigen estudios de no inferioridad con m&#225;rgenes estad&#237;sticos m&#225;s estrechos&#44; un n&#250;mero mayor de pacientes&#44; periodos de estudio m&#225;s largos y la inclusi&#243;n de sujetos de alto RCV&#46; En los tres a&#241;os siguientes se multiplic&#243; por dos el n&#250;mero de ensayos y por seis los pacientes incluidos en los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Los resultados que van surgiendo generan enormes expectativas&#44; pero tambi&#233;n alguna controversia&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Ensayos con antidiab&#233;ticos no insul&#237;nicos en diabetes tipo 2</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1970 se public&#243; el estudio <span class="elsevierStyleItalic">University Group Diabetes Program</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; el primero aleatorizado en DM2&#44; que se orient&#243; a demostrar la utilidad de tratar la hiperglucemia asintom&#225;tica&#46; Incluy&#243; ramas con insulina&#44; tolbutamida&#44; fenformina y placebo&#46; No demostr&#243; beneficio globalmente y sugiri&#243; un incremento de la mortalidad cardiovascular en la rama de sulfonilurea&#46; Su dise&#241;o fue ampliamente criticado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; No obstante&#44; se ha demostrado que el tratamiento con sulfonilureas bloquea los canales KATP del miocardio y&#44; a largo plazo&#44; impide el precondicionamiento isqu&#233;mico&#59; un mecanismo protector cuyo bloqueo justificar&#237;a el exceso de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Estos potenciales efectos perjudiciales se han visto ratificados por un registro dan&#233;s que incluy&#243; m&#225;s de 100&#46;000 pacientes seguidos hasta 9 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En &#233;l se mostr&#243; un exceso de mortalidad total&#44; cardiovascular y de eventos isqu&#233;micos en los pacientes tratados con glimepirida&#44; glibenclamida&#44; glipizida y tolbutamida&#44; en comparaci&#243;n con los tratados con metformina&#59; aunque no hubo diferencias en los tratados con gliclazida o repaglinida&#46; Las diferencias entre distintas sulfonilureas podr&#237;an explicarse por la menor afinidad de algunas de ellas por receptores cardiacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1993 se publicaron los dos primeros estudios que demostraron el beneficio de la insulina en la diabetes mellitus tipo 1&#58; el <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes Control and Complications Trial</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y el <span class="elsevierStyleItalic">Stockholm Diabetes Intervention Study</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Hubo una notable reducci&#243;n de las complicaciones microvasculares &#40;entre el 35 y el 75&#37;&#41;&#44; y en el <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes Control and Complications Trial</span> una reducci&#243;n no significativa de eventos cardiovasculares&#46; Hasta la publicaci&#243;n del estudio <span class="elsevierStyleItalic">United Kingdom Prospective Diabetes Study</span> en 1998 no se demostr&#243; el beneficio de controlar la hiperglucemia en la DM2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Incluy&#243; a 5&#46;102 pacientes con DM2 de reciente diagn&#243;stico&#44; seguidos durante 10 a&#241;os&#44; que recib&#237;an tratamiento con insulina&#44; varias sulfonilureas o metformina&#46; El estudio demostr&#243; que la reducci&#243;n de la hemoglobina glicosilada &#40;HbA1c&#41; de 7&#44;9 a 7&#37; se acompa&#241;&#243; de una reducci&#243;n del 25&#37; en las complicaciones microvasculares&#46; No hubo disminuci&#243;n significativa de los eventos macrovasculares&#44; pero el an&#225;lisis del grupo tratado con metformina mostr&#243; un descenso significativo &#40;39&#37;&#41; del riesgo de muerte e infarto&#46; El seguimiento de 3&#46;277 pacientes despu&#233;s de 10 a&#241;os de la finalizaci&#243;n del estudio mostr&#243; que se manten&#237;a el beneficio sobre el RCV en el grupo tratado con metformina y aparec&#237;a de forma significativa en el grupo de sulfonilureas e insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Estos resultados obligan a considerar el beneficio duradero de una intervenci&#243;n precoz y confirman la necesidad de realizar estudios a muy largo plazo&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2005 se public&#243; el estudio PROactive&#44; que analiz&#243; durante 34 meses el potencial beneficio cardiovascular de la pioglitazona &#40;una tiazolidindiona&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Este estudio cumpl&#237;a con las gu&#237;as que posteriormente exigi&#243; la FDA&#58; los 5&#46;238 pacientes deb&#237;an tener enfermedad macrovascular&#46; No se alcanz&#243; a demostrar beneficio sobre una variable principal compuesta&#44; aunque s&#237; sobre la secundaria compuesta de muerte por cualquier causa&#44; infarto no mortal y accidente cerebrovascular&#46; A pesar de este beneficio potencial&#44; se observ&#243; un incremento significativo de la insuficiencia cardiaca &#40;IC&#41; no mortal&#44; que podr&#237;a tener relaci&#243;n con la ganancia de peso y edemas observados en el 5-15&#37; de los pacientes tratados con tiazolidindionas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Diversos estudios con otra tiazolidindiona&#44; la rosiglitazona&#44; sembraron grandes dudas sobre su seguridad&#46; El metaan&#225;lisis de Nissen et al&#46; mostr&#243; un incremento del riesgo de infarto&#44; con tendencia al aumento de muertes de causa cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Esto supuso la retirada del f&#225;rmaco en Europa&#44; aunque no en los EE&#46; UU&#46;&#44; posiblemente por los resultados del estudio RECORD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; En &#233;l se aleatoriz&#243; a 4&#46;500 pacientes a recibir rosiglitazona o una combinaci&#243;n de metformina y sulfonilurea&#46; A los 5&#44;5 a&#241;os no hubo diferencias en cuanto a los eventos cardiovasculares&#44; aunque rosiglitazona se asoci&#243; a m&#225;s ingresos por IC&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n de los f&#225;rmacos de la familia de los agonistas PPAR &#945;&#47;&#947; &#40;muraglitazar&#44; tesaglitazar y aleglitazar&#41; fue suspendida al comprobarse en los estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> un incremento del RCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Esta familia demuestra que la consecuci&#243;n de objetivos intermedios&#44; como un buen control de HbA1c&#44; no significa un beneficio sobre la supervivencia y la calidad de vida&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco se ha podido demostrar que la reducci&#243;n intensiva de la glucemia sea una opci&#243;n beneficiosa&#46; En 2008 se public&#243; el estudio ADVANCE&#44; que comparaba los eventos cardiovasculares en 11&#46;140 pacientes tratados con glicazida para alcanzar bien una HbA1c entre 7 y 7&#44;9&#37; o por debajo de 6&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Aunque hubo una reducci&#243;n de la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44; no se observ&#243; ning&#250;n efecto sobre la enfermedad macrovascular y s&#237; un mayor riesgo de hipoglucemia en el grupo de tratamiento intensivo&#46; En 2010 fue necesario suspender de forma precoz el estudio ACCORD&#44; con un objetivo a&#250;n m&#225;s estricto en el grupo de terapia intensiva &#40;6&#37; de HbA1c frente a un rango de 7-7&#44;9&#37;&#41;&#44; por el aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Tampoco demostr&#243; beneficio el estudio VADT&#44; con objetivos similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por otra parte&#44; diversos estudios demostraron que la estrategia fundamental para reducir el RCV de los pacientes con DM2 era el manejo integral del resto de los factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26&#8211;30</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los a&#241;os siguientes a la directriz de la FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> se han publicado estudios que arrojan luz sobre la seguridad cardiovascular de tres familias de f&#225;rmacos&#58; los inhibidores de la dipeptidil-dipeptidasa 4 &#40;iDPP4&#41;&#44; los inhibidores del cotransportador de glucosa tipo 2 dependiente del sodio &#40;iSGLT-2&#41; y los agonistas del receptor del p&#233;ptido similar a glucag&#243;n de tipo 1 &#40;arGLP-1&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los iDPP4 reducen los niveles de glucosa al aumentar la secreci&#243;n de insulina y disminuir la secreci&#243;n de glucag&#243;n dependiente de glucosa&#46; El grupo incluye saxagliptina&#44; alogliptina&#44; y sitagliptina&#44; entre otros&#46; Sus respectivos estudios de seguridad cardiovascular&#44; conocidos como SAVOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; EXAMINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y TECOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; que incluyeron entre 6&#46;000 y 16&#46;000 pacientes seguidos entre 24 y 48 meses&#44; mostraron su no inferioridad en cuanto a reducci&#243;n de mortalidad cardiovascular&#44; infarto e ictus&#44; en comparaci&#243;n con placebo&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los iSGLT-2 reducen la reabsorci&#243;n de glucosa en el t&#250;bulo renal proximal&#46; Igualmente disminuyen la HbA1c&#44; la tensi&#243;n arterial y el peso&#44; con bajo riesgo de hipoglucemia&#46; El grupo incluye empagliflocina&#44; dapagliflocina y canagliflocina&#46; El estudio EMPA-reg-outcome<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> incluy&#243; a 7&#46;020 pacientes aleatorizados a dos dosis de empagliflocina o placebo&#44; con un seguimiento medio de 3 a&#241;os&#46; El f&#225;rmaco redujo de forma significativa la muerte por cualquier causa &#40;incluyendo la cardiovascular&#41; y la IC&#44; sin afectar las tasas de infarto o ACV&#44; aunque con una mayor incidencia de infecciones urinarias&#46; Tambi&#233;n mostr&#243; una reducci&#243;n de los episodios de da&#241;o renal agudo e insuficiencia renal&#46; Empagliflocina es el primer ANI que demuestra una reducci&#243;n de la mortalidad&#44; aunque debe tenerse en cuenta que en el estudio EMPA-reg-outcome los pacientes recib&#237;an frecuentemente otros agentes que reducen eventos cardiovasculares como las estatinas o los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina&#46; Algunos metaan&#225;lisis realizados con otros f&#225;rmacos del grupo sugieren un efecto de clase<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; que deber&#225; ser confirmado con los estudios de seguridad de cada uno de ellos&#44; como CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; para canagliflocina&#44; pendiente de publicar&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los arGLP-1 son f&#225;rmacos inyectables que aumentan la secreci&#243;n de insulina y disminuyen la secreci&#243;n de glucag&#243;n dependiente de glucosa&#46; Aumentan la sensaci&#243;n de saciedad&#44; por lo que causan p&#233;rdida de peso&#46; El grupo incluye liraglutida y semaglutida&#46; No est&#225;n disponibles en la Uni&#243;n Europea&#44; y se han publicado dos estudios sobre su seguridad cardiovascular&#46; El estudio LEADER incluy&#243; a 9&#46;340 pacientes aleatorizados a liraglutida o placebo&#44; con un seguimiento de 3&#44;8 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Mostr&#243;&#44; en el grupo de tratamiento&#44; una reducci&#243;n significativa de la mortalidad total y cardiovascular&#44; as&#237; como del da&#241;o renal&#44; con una tendencia a la reducci&#243;n de infartos&#44; accidente cerebrovascular e IC&#46; Otro estudio&#44; el SUSTAIN-6&#44; incluy&#243; a 3&#46;297 pacientes aleatorizados a dos dosis de semaglutida o placebo con un seguimiento de 2 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; No se apreci&#243;&#44; en el grupo tratado&#44; reducci&#243;n de la muerte de causa cardiovascular ni del infarto no mortal&#44; pero s&#237; de ictus no mortal y nefropat&#237;a&#46; El uso de semaglutida se asoci&#243; a un incremento significativo de retinopat&#237;a complicada&#46; Otro f&#225;rmaco del grupo&#44; la lixisenatida&#44; no redujo la tasa de eventos recurrentes en pacientes diab&#233;ticos que hab&#237;an tenido un evento isqu&#233;mico agudo reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusiones&#46; Perspectivas de futuro</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo expuesto previamente&#44; se pueden concluir que&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la repercusi&#243;n enorme de la DM2&#44; los estudios dise&#241;ados para valorar el beneficio de los ANI sobre el RCV son escasos&#44; y solo el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">United Kingdom Prospective Diabetes Study</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; en su rama de metformina&#44; ha demostrado ese beneficio&#46; Los estudios m&#225;s recientes son de seguridad y fueron dise&#241;ados para detectar no inferioridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;34&#44;36&#8211;38</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia disponible indica que la mayor reducci&#243;n del RCV en la DM2 se debe al uso de estatinas y al control estricto de la tensi&#243;n arterial&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Persisten dudas sobre determinadas sulfonilureas &#40;glimepirida&#44; glibenclamida&#44; glipizida y tolbutamida&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; ya que no hay evidencia s&#243;lida sobre su beneficio cardiovascular&#46; Esto puede repercutir en la investigaci&#243;n de f&#225;rmacos nuevos&#44; si se los compara con estos f&#225;rmacos de efecto dudoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La empagliflocina&#44; liraglutida y semaglutida parece que reducen el RCV&#59; una afirmaci&#243;n que debe ser prudente por los siguientes hechos&#58; a&#41; son necesarios estudios que demuestren superioridad en la reducci&#243;n de eventos cardiovasculares&#59; b&#41; es necesario conocer los mecanismos por los que se producen los beneficios y determinar potenciales efectos de clase&#59; c&#41; los seguimientos siguen siendo limitados si se considera la historia natural de la enfermedad&#59; d&#41; es necesario demostrar un beneficio sobre la enfermedad microvascular&#46; En ese sentido&#44; el posible deterioro de la retinopat&#237;a observado con semaglutida debe ser analizado en profundidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#41;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo residual de los pacientes con DM2&#44; es decir&#44; el hecho de que sigan sufriendo eventos a pesar de ser adecuadamente tratados con los recursos disponibles&#44; hace necesarios estudios a largo plazo y con combinaciones de f&#225;rmacos que&#44; adem&#225;s de seguros&#44; causen diversos beneficios&#46; El uso combinado de empagliflocina&#44; que redujo la mortalidad y la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; y de liraglutida&#44; que redujo infarto de miocardio e ictus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; podr&#237;a ser un ejemplo&#46;</p></li></ul></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; todos estos estudios tienen repercusi&#243;n sobre la pr&#225;ctica diaria&#46; El primer escal&#243;n de tratamiento de la DM2 debe ser la metformina&#46; A la vista de la nueva evidencia&#44; y hasta disponer de datos m&#225;s s&#243;lidos&#44; el segundo escal&#243;n deber&#225; consistir en aquellos f&#225;rmacos comentados previamente que han demostrado seguridad e incluso un potencial de beneficio sobre la supervivencia&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conflicto de intereses</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>En los estudios en fase 2 y 3 debe haber un comit&#233; independiente de adjudicaci&#243;n prospectiva de eventos cardiovasculares&#46; Se definen los eventos cardiovasculares m&#237;nimos a recoger&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los estudios en fase 2 y 3 deben incluir pacientes con elevado riesgo cardiovascular&#44; diabetes de larga evoluci&#243;n&#44; ancianos y con da&#241;o renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se propone una duraci&#243;n mayor de los estudios de seguridad&#44; como m&#237;nimo 2 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los estudios en fase 2 y 3 deben dise&#241;arse de forma que faciliten su posterior inclusi&#243;n en metaan&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los promotores deber&#225;n entregar un protocolo que describa los m&#233;todos estad&#237;sticos de los metaan&#225;lisis propuestos&#46; Se hacen recomendaciones sobre los tipos de estudios e identificadores de variables a incluir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se deber&#225;n explorar las diferencias y similitudes de eventos por subgrupos cuando sea posible&#44; indicando como ejemplos sexo&#44; raza y edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Para estudios completados&#44; antes de remitirlos para evaluaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se estrechan los m&#225;rgenes estad&#237;sticos para el intervalo de confianza en los estudios de no inferioridad relativos a eventos cardiovasculares&#46; Cuando no sea posible demostrarlos con metaan&#225;lisis&#44; deber&#225;n realizarse nuevos estudios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Si la solicitud previa a la comercializaci&#243;n muestra datos cl&#237;nicos fuera de las exigencias anteriores&#44; pero dentro de unos rangos predefinidos menos exigentes&#44; y el an&#225;lisis global de riesgo-beneficio apoya la aprobaci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; se podr&#225; solicitar un estudio espec&#237;fico para demostrar la seguridad ajustada a los nuevos l&#237;mites exigidos&#44; una vez comercializado el f&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 217. Núm. 8.
Páginas 473-477 (noviembre 2017)
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Vol. 217. Núm. 8.
Páginas 473-477 (noviembre 2017)
REVISIÓN
Seguridad cardiovascular de los antidiabéticos no insulínicos: hechos y promesas
Cardiovascular safety of noninsulin antidiabetic drugs: facts and promises
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A. García-Lledóa,b,
Autor para correspondencia
alberto.garcia-lledo@uah.es

Autor para correspondencia.
, A.M. de Santiago-Nocitoc,d, F.J. de Abajoe,f
a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Príncipe de Asturias
b Departamento de Medicina y Especialidades Médicas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España
c EAP Cogolludo, Guadalajara, SESCAM
d Cátedra SEMERGEN-Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España
e Unidad de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Príncipe de Asturias
f Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España
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Tabla 1. Resumen de las directrices de la Food and Drug Administration para la evaluación del riesgo cardiovascular en las nuevas terapias antidiabéticas
Resumen

Los antidiabéticos no insulínicos son fármacos de uso muy extendido en los pacientes con diabetes tipo 2, cuyo efecto sobre la reducción del riesgo cardiovascular ha sido objeto de controversia. En el año 2008, ante la evidencia del riesgo cardiovascular derivado del uso de algunos de ellos, la Food and Drug Administration norteamericana publicó una directriz sobre la necesidad de realizar estudios de seguridad cardiovascular. Ello ha contribuido a disponer de más evidencia, de manera que en el momento actual existen dos familias de fármacos que podrían reducir el riesgo cardiovascular. Estos datos recientes nos permiten añadir, al objetivo de controlar la glucemia, el de reducir la morbimortalidad cardiovascular. No obstante, la investigación continúa con el desarrollo de nuevos estudios a largo plazo.

Palabras clave:
Diabetes mellitus
Riesgo cardiovascular
Antidiabéticos orales
Abstract

Non insulin antidiabetic drugs are widely used in patients with type 2 diabetes. However, the drugs’ effect in terms of reducing cardiovascular risk has been the subject of controversy. In 2008, based on the evidence of cardiovascular risk resulting from the use of a number of non insulin antidiabetic drugs, the US Food and Drug Administration published directives on the need to perform cardiovascular safety studies. These directives have helped obtain more evidence, such that at present there are 2 families of drugs that can reduce cardiovascular risk. These recent data have helped us add the reduction of cardiovascular morbidity and mortality to the objective of controlling blood glucose. Nevertheless, research continues with the development of new long-term studies.

Keywords:
Diabetes mellitus
Cardiovascular risk
Oral diabetes drugs

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