REVISIÓN
Seguridad cardiovascular de los antidiabéticos no insulínicos: hechos y promesas
Cardiovascular safety of noninsulin antidiabetic drugs: facts and promises
a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Príncipe de Asturias
b Departamento de Medicina y Especialidades Médicas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España
c EAP Cogolludo, Guadalajara, SESCAM
d Cátedra SEMERGEN-Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España
e Unidad de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Príncipe de Asturias
f Departamento de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España
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Su asociación con la edad, el sedentarismo y el sobrepeso explica el incremento de su prevalencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El daño microvascular determina que sea la primera causa de ceguera, de insuficiencia renal terminal y, debido a la neuropatía, también de amputación no traumática de extremidades inferiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La mortalidad de los pacientes diabéticos está aumentada, correspondiendo el 60% a causas cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Aproximadamente un 30% de los pacientes con cardiopatía isquémica estable o aguda sufre DM2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a> y estos pacientes tienen una peor evolución<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma sorprendente, son muy pocos los antidiabéticos no insulínicos (ANI) que han demostrado reducir el riesgo cardiovascular (RCV) y hay dudas sobre la seguridad de algunos de ellos. Durante años se ha aceptado que controlar la glucemia es beneficioso por sí mismo. Las alertas de fármacos como muraglitazar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> o rosiglitazona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> que, controlando la glucemia, incrementaban el RCV, motivaron que la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) americana emitiera una directriz que obliga a las compañías farmacéuticas a realizar estudios de seguridad cardiovascular con los nuevos antidiabéticos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. En ella se exigen estudios de no inferioridad con márgenes estadísticos más estrechos, un número mayor de pacientes, periodos de estudio más largos y la inclusión de sujetos de alto RCV. En los tres años siguientes se multiplicó por dos el número de ensayos y por seis los pacientes incluidos en los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Los resultados que van surgiendo generan enormes expectativas, pero también alguna controversia.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Ensayos con antidiabéticos no insulínicos en diabetes tipo 2</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1970 se publicó el estudio <span class="elsevierStyleItalic">University Group Diabetes Program</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, el primero aleatorizado en DM2, que se orientó a demostrar la utilidad de tratar la hiperglucemia asintomática. Incluyó ramas con insulina, tolbutamida, fenformina y placebo. No demostró beneficio globalmente y sugirió un incremento de la mortalidad cardiovascular en la rama de sulfonilurea. Su diseño fue ampliamente criticado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. No obstante, se ha demostrado que el tratamiento con sulfonilureas bloquea los canales KATP del miocardio y, a largo plazo, impide el precondicionamiento isquémico; un mecanismo protector cuyo bloqueo justificaría el exceso de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Estos potenciales efectos perjudiciales se han visto ratificados por un registro danés que incluyó más de 100.000 pacientes seguidos hasta 9 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. En él se mostró un exceso de mortalidad total, cardiovascular y de eventos isquémicos en los pacientes tratados con glimepirida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida, en comparación con los tratados con metformina; aunque no hubo diferencias en los tratados con gliclazida o repaglinida. Las diferencias entre distintas sulfonilureas podrían explicarse por la menor afinidad de algunas de ellas por receptores cardiacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1993 se publicaron los dos primeros estudios que demostraron el beneficio de la insulina en la diabetes mellitus tipo 1: el <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes Control and Complications Trial</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y el <span class="elsevierStyleItalic">Stockholm Diabetes Intervention Study</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Hubo una notable reducción de las complicaciones microvasculares (entre el 35 y el 75%), y en el <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes Control and Complications Trial</span> una reducción no significativa de eventos cardiovasculares. Hasta la publicación del estudio <span class="elsevierStyleItalic">United Kingdom Prospective Diabetes Study</span> en 1998 no se demostró el beneficio de controlar la hiperglucemia en la DM2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>. Incluyó a 5.102 pacientes con DM2 de reciente diagnóstico, seguidos durante 10 años, que recibían tratamiento con insulina, varias sulfonilureas o metformina. El estudio demostró que la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) de 7,9 a 7% se acompañó de una reducción del 25% en las complicaciones microvasculares. No hubo disminución significativa de los eventos macrovasculares, pero el análisis del grupo tratado con metformina mostró un descenso significativo (39%) del riesgo de muerte e infarto. El seguimiento de 3.277 pacientes después de 10 años de la finalización del estudio mostró que se mantenía el beneficio sobre el RCV en el grupo tratado con metformina y aparecía de forma significativa en el grupo de sulfonilureas e insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Estos resultados obligan a considerar el beneficio duradero de una intervención precoz y confirman la necesidad de realizar estudios a muy largo plazo.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2005 se publicó el estudio PROactive, que analizó durante 34 meses el potencial beneficio cardiovascular de la pioglitazona (una tiazolidindiona)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Este estudio cumplía con las guías que posteriormente exigió la FDA: los 5.238 pacientes debían tener enfermedad macrovascular. No se alcanzó a demostrar beneficio sobre una variable principal compuesta, aunque sí sobre la secundaria compuesta de muerte por cualquier causa, infarto no mortal y accidente cerebrovascular. A pesar de este beneficio potencial, se observó un incremento significativo de la insuficiencia cardiaca (IC) no mortal, que podría tener relación con la ganancia de peso y edemas observados en el 5-15% de los pacientes tratados con tiazolidindionas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Diversos estudios con otra tiazolidindiona, la rosiglitazona, sembraron grandes dudas sobre su seguridad. El metaanálisis de Nissen et al. mostró un incremento del riesgo de infarto, con tendencia al aumento de muertes de causa cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Esto supuso la retirada del fármaco en Europa, aunque no en los EE. UU., posiblemente por los resultados del estudio RECORD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. En él se aleatorizó a 4.500 pacientes a recibir rosiglitazona o una combinación de metformina y sulfonilurea. A los 5,5 años no hubo diferencias en cuanto a los eventos cardiovasculares, aunque rosiglitazona se asoció a más ingresos por IC.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigación de los fármacos de la familia de los agonistas PPAR α/γ (muraglitazar, tesaglitazar y aleglitazar) fue suspendida al comprobarse en los estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> un incremento del RCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Esta familia demuestra que la consecución de objetivos intermedios, como un buen control de HbA1c, no significa un beneficio sobre la supervivencia y la calidad de vida.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco se ha podido demostrar que la reducción intensiva de la glucemia sea una opción beneficiosa. En 2008 se publicó el estudio ADVANCE, que comparaba los eventos cardiovasculares en 11.140 pacientes tratados con glicazida para alcanzar bien una HbA1c entre 7 y 7,9% o por debajo de 6,5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Aunque hubo una reducción de la nefropatía diabética, no se observó ningún efecto sobre la enfermedad macrovascular y sí un mayor riesgo de hipoglucemia en el grupo de tratamiento intensivo. En 2010 fue necesario suspender de forma precoz el estudio ACCORD, con un objetivo aún más estricto en el grupo de terapia intensiva (6% de HbA1c frente a un rango de 7-7,9%), por el aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Tampoco demostró beneficio el estudio VADT, con objetivos similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Por otra parte, diversos estudios demostraron que la estrategia fundamental para reducir el RCV de los pacientes con DM2 era el manejo integral del resto de los factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">26–30</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los años siguientes a la directriz de la FDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> se han publicado estudios que arrojan luz sobre la seguridad cardiovascular de tres familias de fármacos: los inhibidores de la dipeptidil-dipeptidasa 4 (iDPP4), los inhibidores del cotransportador de glucosa tipo 2 dependiente del sodio (iSGLT-2) y los agonistas del receptor del péptido similar a glucagón de tipo 1 (arGLP-1).</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los iDPP4 reducen los niveles de glucosa al aumentar la secreción de insulina y disminuir la secreción de glucagón dependiente de glucosa. El grupo incluye saxagliptina, alogliptina, y sitagliptina, entre otros. Sus respectivos estudios de seguridad cardiovascular, conocidos como SAVOR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, EXAMINE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y TECOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>, que incluyeron entre 6.000 y 16.000 pacientes seguidos entre 24 y 48 meses, mostraron su no inferioridad en cuanto a reducción de mortalidad cardiovascular, infarto e ictus, en comparación con placebo.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los iSGLT-2 reducen la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal. Igualmente disminuyen la HbA1c, la tensión arterial y el peso, con bajo riesgo de hipoglucemia. El grupo incluye empagliflocina, dapagliflocina y canagliflocina. El estudio EMPA-reg-outcome<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> incluyó a 7.020 pacientes aleatorizados a dos dosis de empagliflocina o placebo, con un seguimiento medio de 3 años. El fármaco redujo de forma significativa la muerte por cualquier causa (incluyendo la cardiovascular) y la IC, sin afectar las tasas de infarto o ACV, aunque con una mayor incidencia de infecciones urinarias. También mostró una reducción de los episodios de daño renal agudo e insuficiencia renal. Empagliflocina es el primer ANI que demuestra una reducción de la mortalidad, aunque debe tenerse en cuenta que en el estudio EMPA-reg-outcome los pacientes recibían frecuentemente otros agentes que reducen eventos cardiovasculares como las estatinas o los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. Algunos metaanálisis realizados con otros fármacos del grupo sugieren un efecto de clase<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>, que deberá ser confirmado con los estudios de seguridad de cada uno de ellos, como CANVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, para canagliflocina, pendiente de publicar.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los arGLP-1 son fármacos inyectables que aumentan la secreción de insulina y disminuyen la secreción de glucagón dependiente de glucosa. Aumentan la sensación de saciedad, por lo que causan pérdida de peso. El grupo incluye liraglutida y semaglutida. No están disponibles en la Unión Europea, y se han publicado dos estudios sobre su seguridad cardiovascular. El estudio LEADER incluyó a 9.340 pacientes aleatorizados a liraglutida o placebo, con un seguimiento de 3,8 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Mostró, en el grupo de tratamiento, una reducción significativa de la mortalidad total y cardiovascular, así como del daño renal, con una tendencia a la reducción de infartos, accidente cerebrovascular e IC. Otro estudio, el SUSTAIN-6, incluyó a 3.297 pacientes aleatorizados a dos dosis de semaglutida o placebo con un seguimiento de 2 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. No se apreció, en el grupo tratado, reducción de la muerte de causa cardiovascular ni del infarto no mortal, pero sí de ictus no mortal y nefropatía. El uso de semaglutida se asoció a un incremento significativo de retinopatía complicada. Otro fármaco del grupo, la lixisenatida, no redujo la tasa de eventos recurrentes en pacientes diabéticos que habían tenido un evento isquémico agudo reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusiones. Perspectivas de futuro</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo expuesto previamente, se pueden concluir que:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la repercusión enorme de la DM2, los estudios diseñados para valorar el beneficio de los ANI sobre el RCV son escasos, y solo el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">United Kingdom Prospective Diabetes Study</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, en su rama de metformina, ha demostrado ese beneficio. Los estudios más recientes son de seguridad y fueron diseñados para detectar no inferioridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">31–34,36–38</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia disponible indica que la mayor reducción del RCV en la DM2 se debe al uso de estatinas y al control estricto de la tensión arterial.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Persisten dudas sobre determinadas sulfonilureas (glimepirida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>, ya que no hay evidencia sólida sobre su beneficio cardiovascular. Esto puede repercutir en la investigación de fármacos nuevos, si se los compara con estos fármacos de efecto dudoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4)</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La empagliflocina, liraglutida y semaglutida parece que reducen el RCV; una afirmación que debe ser prudente por los siguientes hechos: a) son necesarios estudios que demuestren superioridad en la reducción de eventos cardiovasculares; b) es necesario conocer los mecanismos por los que se producen los beneficios y determinar potenciales efectos de clase; c) los seguimientos siguen siendo limitados si se considera la historia natural de la enfermedad; d) es necesario demostrar un beneficio sobre la enfermedad microvascular. En ese sentido, el posible deterioro de la retinopatía observado con semaglutida debe ser analizado en profundidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5)</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo residual de los pacientes con DM2, es decir, el hecho de que sigan sufriendo eventos a pesar de ser adecuadamente tratados con los recursos disponibles, hace necesarios estudios a largo plazo y con combinaciones de fármacos que, además de seguros, causen diversos beneficios. El uso combinado de empagliflocina, que redujo la mortalidad y la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>, y de liraglutida, que redujo infarto de miocardio e ictus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>, podría ser un ejemplo.</p></li></ul></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso, todos estos estudios tienen repercusión sobre la práctica diaria. El primer escalón de tratamiento de la DM2 debe ser la metformina. A la vista de la nueva evidencia, y hasta disponer de datos más sólidos, el segundo escalón deberá consistir en aquellos fármacos comentados previamente que han demostrado seguridad e incluso un potencial de beneficio sobre la supervivencia.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conflicto de intereses</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres933388" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec907735" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres933387" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec907734" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Ensayos con antidiabéticos no insulínicos en diabetes tipo 2" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Conclusiones. 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En el año 2008, ante la evidencia del riesgo cardiovascular derivado del uso de algunos de ellos, la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> norteamericana publicó una directriz sobre la necesidad de realizar estudios de seguridad cardiovascular. Ello ha contribuido a disponer de más evidencia, de manera que en el momento actual existen dos familias de fármacos que podrían reducir el riesgo cardiovascular. Estos datos recientes nos permiten añadir, al objetivo de controlar la glucemia, el de reducir la morbimortalidad cardiovascular. No obstante, la investigación continúa con el desarrollo de nuevos estudios a largo plazo.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Non insulin antidiabetic drugs are widely used in patients with type 2 diabetes. However, the drugs’ effect in terms of reducing cardiovascular risk has been the subject of controversy. In 2008, based on the evidence of cardiovascular risk resulting from the use of a number of non insulin antidiabetic drugs, the US Food and Drug Administration published directives on the need to perform cardiovascular safety studies. These directives have helped obtain more evidence, such that at present there are 2 families of drugs that can reduce cardiovascular risk. These recent data have helped us add the reduction of cardiovascular morbidity and mortality to the objective of controlling blood glucose. Nevertheless, research continues with the development of new long-term studies.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: U.S. Department of Health and Human Services<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Para estudios de nuevo diseño</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>En los estudios en fase 2 y 3 debe haber un comité independiente de adjudicación prospectiva de eventos cardiovasculares. Se definen los eventos cardiovasculares mínimos a recoger \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los estudios en fase 2 y 3 deben incluir pacientes con elevado riesgo cardiovascular, diabetes de larga evolución, ancianos y con daño renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se propone una duración mayor de los estudios de seguridad, como mínimo 2 años \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los estudios en fase 2 y 3 deben diseñarse de forma que faciliten su posterior inclusión en metaanálisis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Los promotores deberán entregar un protocolo que describa los métodos estadísticos de los metaanálisis propuestos. Se hacen recomendaciones sobre los tipos de estudios e identificadores de variables a incluir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se deberán explorar las diferencias y similitudes de eventos por subgrupos cuando sea posible, indicando como ejemplos sexo, raza y edad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Para estudios completados, antes de remitirlos para evaluación</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se estrechan los márgenes estadísticos para el intervalo de confianza en los estudios de no inferioridad relativos a eventos cardiovasculares. Cuando no sea posible demostrarlos con metaanálisis, deberán realizarse nuevos estudios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Si la solicitud previa a la comercialización muestra datos clínicos fuera de las exigencias anteriores, pero dentro de unos rangos predefinidos menos exigentes, y el análisis global de riesgo-beneficio apoya la aprobación del fármaco, se podrá solicitar un estudio específico para demostrar la seguridad ajustada a los nuevos límites exigidos, una vez comercializado el fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se definen las características que deben tener estos estudios para su evaluación e inclusión en metaanálisis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1577489.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de las directrices de la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> para la evaluación del riesgo cardiovascular en las nuevas terapias antidiabéticas</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:40 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: The Di@bet.es Study." 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| 2018 Junio | 0 | 1 | 1 |
| 2018 Mayo | 0 | 1 | 1 |
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| 2018 Marzo | 0 | 2 | 2 |
| 2018 Febrero | 2 | 3 | 5 |
| 2018 Enero | 2 | 3 | 5 |
| 2017 Diciembre | 8 | 2 | 10 |
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