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Hay 2 tipos de amiloidosis por TTR&#44; una variante senil o <span class="elsevierStyleItalic">Wild Type ATTR</span> &#40;ATTR-wt&#41; y otra debida a variantes patog&#233;nicas del gen de la TTR &#40;ATTR-m&#41; de la que hay descritas alrededor de 100 variantes patog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;6&#8211;8</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ATTR-m es una enfermedad progresiva y mortal&#44; con gran variabilidad en las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; predominantemente neurol&#243;gicas en forma de neuropat&#237;a sensitivo-motora y card&#237;acas en forma de miocardiopat&#237;a&#46; Esta variabilidad depende de la variante gen&#233;tica&#44; transmitida de forma autos&#243;mica dominante con una penetrancia fenot&#237;pica variable&#44; y de factores como el &#225;rea geogr&#225;fica&#44; lo que se traduce en una importante dificultad para su diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;5&#44;7&#44;9&#44;10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Material y m&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se seleccionaron 63 pacientes con sospecha de amiloidosis por TTR en el Hospital Cl&#237;nico Universitario de Zaragoza&#44; atendidos en los servicios de Medicina Interna o Cardiolog&#237;a entre el 1 de mayo de 2016 y el 30 junio de 2017&#46; El estudio fue autorizado por el Comit&#233; &#201;tico de Investigaci&#243;n Cl&#237;nica de Arag&#243;n &#40;CEICA&#41;&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Criterios de inclusi&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Insuficiencia card&#237;aca con fracci&#243;n de eyecci&#243;n preservada sin historia de enfermedad card&#237;aca valvular o hipertensi&#243;n arterial&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antecedentes de disautonom&#237;a o s&#237;ndrome del t&#250;nel del carpo &#40;STC&#41; bilateral&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Polineuropat&#237;a de etiolog&#237;a no filiada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pruebas de imagen compatibles con amiloidosis&#58; gammagraf&#237;a &#40;captaci&#243;n de <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc-DPD a nivel card&#237;aco&#41;&#44; ecocardiograma &#40;engrosamiento de pared libre ventr&#237;culo izquierdo &#91;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#93; o del septo &#91;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#93; y&#47;o patr&#243;n granular&#41;&#44; RMN cardiaca &#40;realce de gadolinio tard&#237;o&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ENG&#47;EMG compatible con polineuropat&#237;a amiloid&#243;tica familiar&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antecedentes de amiloidosis no filiada&#46;</p></li></ul></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Criterios de exclusi&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pacientes menores de edad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rechazo del paciente&#46;</p></li></ul></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron los pacientes que cumpl&#237;an 2 o m&#225;s criterios para obtener una muestra con alta probabilidad de ATTR&#46; Una vez seleccionados se inform&#243; a los pacientes&#44; se solicit&#243; el pertinente consentimiento y se realiz&#243; el estudio gen&#233;tico mediante secuenciaci&#243;n tipo Sanger&#46; En los pacientes con resultado positivo se ofreci&#243; la posibilidad de estudiar a los familiares de primer grado&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hemos estudiado 63 pacientes&#44; la mitad de ellos varones&#44; con una edad media de 73&#44;08 &#40;&#177;17&#44;8&#41; a&#241;os&#46; El 95&#37; eran espa&#241;oles&#46; Los s&#237;ntomas que presentaron al diagn&#243;stico fueron predominantemente card&#237;acos &#40;disnea&#44; dolor tor&#225;cico y edemas&#41; y neurol&#243;gicos &#40;parestesias y debilidad muscular&#41;&#46; Se obtuvieron 7 casos positivos para ATTR-m distribuidos en 3 familias y 3 polimorfismos no asociados a enfermedad&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n se describen los 3 casos con variantes gen&#233;ticas de la TTR&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Familia A</span>&#46; Variante gen&#233;tica Glu74Gln &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Mujer de 43 a&#241;os&#44; originaria de Ruman&#237;a&#44; sin antecedentes familiares y con historia de STC bilateral que ingres&#243; por insuficiencia card&#237;aca &#40;IC&#41; descompensada&#46; A lo largo de su ingreso se le realizaron numerosas pruebas complementarias hallando una miocardiopat&#237;a restrictiva en ecocardiograma y sospecha de amiloidosis en RMN card&#237;aca&#59; se realiz&#243; el estudio gen&#233;tico hallando la variante gen&#233;tica Glu74Gln&#46; Encontr&#225;ndose en lista de espera para doble trasplante card&#237;aco y hep&#225;tico&#44; falleci&#243; tras sufrir un ictus isqu&#233;mico masivo&#46; Se realiz&#243; consejo gen&#233;tico a sus 2 hijos&#44; un var&#243;n sano y una hija portadora de la misma variante gen&#233;tica en heterocigosis que se encuentra actualmente asintom&#225;tica y en seguimiento en consultas de medicina interna&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Familia B&#46;</span> Variante gen&#233;tica Val142Ile&#44; en heterocigosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Mujer de 86 a&#241;os espa&#241;ola&#44; sin antecedentes familiares y con historia de HTA&#44; fibrilaci&#243;n auricular e IC&#46; Ingres&#243; por un cuadro de IC descompensada&#46; En las pruebas realizadas presentaba una hipertrofia ventricular sim&#233;trica sugestiva de amiloidosis senil&#59; un estudio de gammapat&#237;a monoclonal negativo&#44; valores de NT-proBNP elevados y PAAF de grasa abdominal negativa&#46; No se realiz&#243; gammagraf&#237;a&#46; Se solicit&#243; estudio gen&#233;tico&#44; obteniendo la variante gen&#233;tica Val142Ile&#46; Se estudi&#243; tambi&#233;n a su hermana de 90 a&#241;os&#44; con antecedentes de HTA&#44; IC y degeneraci&#243;n macular&#44; que ingres&#243; por s&#237;ncope secundario a un bloqueo auriculoventricular completo&#46; En el ecocardiograma valvulopat&#237;a moderada y fracci&#243;n de eyecci&#243;n conservada&#46; Tampoco se realiz&#243; estudio gammagr&#225;fico ni biopsia&#46; En el estudio gen&#233;tico se detect&#243; la misma variante que su hermana&#44; Val142Ile&#46; Se realiz&#243; el estudio al resto de la familia&#44; detectando la misma variante gen&#233;tica en un sobrino de 42 a&#241;os&#44; asintom&#225;tico y con pruebas complementarias compatibles con la normalidad&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Familia C&#46;</span> Variante gen&#233;tica Val142Ile&#44; en homocigosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Mujer de 59 a&#241;os&#44; originaria de Ghana&#44; con antecedentes m&#233;dicos de HTA&#44; DM tipo 2&#44; dislipidemia&#44; ictus lacunar sin secuelas&#44; TEP cr&#243;nico y fibrosis pulmonar&#44; portadora de oxigenoterapia domiciliaria&#46; En el ecocardiograma se observa miocardiopat&#237;a infiltrativa con severa hipertrofia conc&#233;ntrica&#44; funci&#243;n sist&#243;lica conservada&#44; patr&#243;n diast&#243;lico restrictivo e hipertensi&#243;n pulmonar severa&#44; y la RMN card&#237;aca sugiere como primera opci&#243;n amiloidosis card&#237;aca&#46; Presentaba disnea en clase funcional <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de la NYHA&#46; Tambi&#233;n se realiz&#243; una gammagraf&#237;a mioc&#225;rdica revelando una intensa captaci&#243;n en ambos ventr&#237;culos&#46; Se le realiz&#243; una PAAF de grasa subcut&#225;nea que fue negativa y un estudio gen&#233;tico positivo para ATTR debido a la variante gen&#233;tica Val142Ile en forma de homocigosis&#46; Se ha realizado el estudio gen&#233;tico a su hija&#44; siendo portadora de la misma variante patog&#233;nica&#44; y a 2 de sus sobrinas con resultados negativos&#46; Se presupone que los padres del caso &#237;ndice son portadores de la variante gen&#233;tica por la afectaci&#243;n en homocigosis del caso &#237;ndice&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Discusi&#243;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se presentan las variantes patog&#233;nicas de 3 familias con cl&#237;nica compatible y estudio gen&#233;tico positivo para variantes amiloidog&#233;nicas&#46; El &#225;rea de Zaragoza &#40;Arag&#243;n&#41; es una zona no end&#233;mica para ATTR-m y&#44; aunque evidentemente se trata de una muestra muy seleccionada y los resultados de este estudio no pueden extrapolarse a la poblaci&#243;n general&#44; ni entenderse como un estudio de prevalencia&#44; no es menos cierto que la presencia de 3 casos de una enfermedad considerada rara&#44; en una muestra de tan solo 63 pacientes&#44; tiene cierto valor y apoya la idea de que estamos ante una enfermedad infradiagnosticada&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera familia presenta la variante patog&#233;nica Glu74Gln&#44; cuya afectaci&#243;n inicial suele ser el STC&#44; y posteriormente manifestaciones card&#237;acas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Esta variante gen&#233;tica ha sido descrita en 2 individuos rumanos&#44; adem&#225;s de nuestro caso &#237;ndice<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Estos datos apoyan la idea de que existen cl&#250;steres en regiones consideradas no end&#233;micas&#44; de las que no disponemos de datos&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las otras 2 familias presentan la variante patog&#233;nica Val142Ile&#44; una en heterocigosis y la otra en homocigosis&#46; Seg&#250;n lo descrito en la literatura esta variante gen&#233;tica es la m&#225;s frecuente en EE&#46; UU&#46; &#40;23&#37;&#41; sobre todo en personas de ascendencia afroamericana&#44; siendo rara en otros grupos &#233;tnicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#59; su frecuencia en poblaci&#243;n cauc&#225;sica e hispana en EE&#46; UU&#46; es de 0&#44;44&#37; y 0&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En nuestra poblaci&#243;n la primera familia descrita es espa&#241;ola&#44; y la segunda de Ghana&#44; lo que demuestra que pueden darse casos en zonas no end&#233;micas&#44; aut&#243;ctonos o importados&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El alelo Val142Ile se presenta por lo general en forma de heterocigosis y con cl&#237;nica card&#237;aca<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; Nuestras 2 familias comenzaron con afectaci&#243;n card&#237;aca y&#44; en la paciente homocigota&#44; con afectaci&#243;n pulmonar catalogada de &#171;fibrosis&#187; que no hemos podido filiar por la negativa a realizar una biopsia pulmonar&#46; La afectaci&#243;n pulmonar en la ATTR-m consiste fundamentalmente en una amiloidosis alveolar septal difusa que puede confundirse con fibrosis pulmonar si no se busca espec&#237;ficamente el dep&#243;sito de amiloide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra serie se presentan 2 familias con la variante Val142Ile&#44; una de las pacientes en homocigosis y los dem&#225;s en heterocigosis&#46; Aunque no es la norma&#44; habitualmente los casos homocigotos desarrollan cl&#237;nica unos 10 a&#241;os antes que los heterocigotos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Determinadas variantes g&#233;nicas se caracterizan por presentar una fuerte correlaci&#243;n genotipo&#47;fenotipo&#44; estando asociadas con enfermedad predominantemente neurol&#243;gica &#40;Val50Met&#41;&#44; card&#237;aca &#40;Val142Ile&#41; o mixta &#40;Thr80Ala&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; No obstante&#44; es una enfermedad con una gran variabilidad fenot&#237;pica que dificulta su diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta dificultad es mayor en zonas no end&#233;micas y en casos at&#237;picos como los que presentamos&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primero destaca por ser una variante rara e importada&#44; el segundo por presentar una variante con afectaci&#243;n homocigota y&#44; probablemente con afectaci&#243;n pulmonar&#59; y el tercero por diagnosticarse en una familia aut&#243;ctona de un &#225;rea no end&#233;mica y afecta de una variante patog&#233;nica casi exclusiva de poblaci&#243;n afroamericana&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideramos que este estudio resalta la necesidad de incluir la ATTR en nuestro diagn&#243;stico diferencial de enfermedades tan frecuentes como es la neuropat&#237;a perif&#233;rica y la insuficiencia card&#237;aca con fracci&#243;n de eyecci&#243;n preservada&#44; sobre todo en pacientes j&#243;venes sin una clara etiolog&#237;a&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como limitaci&#243;n de nuestro trabajo hay que tener en cuenta el escaso tama&#241;o muestral&#44; debido a que se decidi&#243; exigir 2 criterios para la inclusi&#243;n de los pacientes y as&#237; aumentar la posibilidad de reclutar pacientes positivos&#59; sin embargo&#44; con uno de los criterios mencionados podr&#237;a ser suficiente para incluirlos en el diagn&#243;stico diferencial de ATTR&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ATTR es una enfermedad rara que se manifiesta fundamentalmente en &#225;reas end&#233;micas&#44; pero que puede aparecer en cualquier poblaci&#243;n&#44; tanto en pacientes aut&#243;ctonos como en formas importadas&#46; Mantener un alto &#237;ndice de sospecha es fundamental para poner en marcha los m&#233;todos diagn&#243;sticos adecuados que permitan un diagn&#243;stico temprano de la enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Financiaci&#243;n</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido financiado parcialmente por Pfizer&#46;</p></span></span>"
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Original Breve
Presentación atípica de amiloidosis por transtiretina en un área no endémica
Atypical presentation of transthyretin amyloidosis in a non-endemic area
A. Gracia Gutiérreza,
Autor para correspondencia
agraciagut@gmail.com

Autor para correspondencia.
, E. Bueno Juanaa, C. Lahuerta Pueyob, S. Menao Guillénb, J. Escota Villanuevac, M.Á. Aibar Arreguia
a Departamento de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
b Departamento de Bioquímica Clínica y Patología Molecular, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
c Departamento de Cardiología, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. ISS-Aragón, Zaragoza, España

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