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Adem&#225;s del importante porcentaje de reingresos anuales&#44; que se encuentra en continuo ascenso&#44; la ICA tiene una elevada mortalidad&#46; Las previsiones son&#44; lejos de ir a mejor&#44; de un incremento a&#250;n mayor en los pr&#243;ximos a&#241;os&#44; debido al envejecimiento de la poblaci&#243;n y al aumento de los factores de riesgo que predisponen a la IC&#44; como la hipertensi&#243;n arterial y la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5-7</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la ICA no ha cambiado esencialmente en las &#250;ltimas d&#233;cadas&#46; La mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos realizados con nuevos f&#225;rmacos han fallado en reducir la morbimortalidad&#44; debido probablemente a un insuficiente conocimiento fisiopatol&#243;gico y de los mecanismos de acci&#243;n farmacol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fisiopatolog&#237;a de la insuficiencia cardiaca aguda</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatolog&#237;a del s&#237;ndrome de ICA es compleja y de dif&#237;cil interpretaci&#243;n&#44; en parte debido a la carencia de modelos experimentales&#46; Adem&#225;s&#44; dada la diversidad de formas de presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; es probable que los mecanismos fisiopatol&#243;gicos involucrados sean diversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Durante los episodios de ICA se produce una disfunci&#243;n cardiaca&#44; que incluye un da&#241;o agudo sobre el miocardio con el consiguiente remodelado&#44; junto con una disfunci&#243;n de la circulaci&#243;n sist&#233;mica y pulmonar&#46; Al deterioro hemodin&#225;mico y a la activaci&#243;n neurohormonal se a&#241;aden la inflamaci&#243;n y el estr&#233;s oxidativo en la g&#233;nesis de la lesi&#243;n mioc&#225;rdica&#44; renal&#44; hep&#225;tica y el remodelado mioc&#225;rdico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">10-12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n neurohormonal involucra a distintos sistemas y v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n&#44; como el sistema renina-angiotensina-aldosterona &#40;SRAA&#41;&#44; el sistema nervioso simp&#225;tico&#44; la endotelina-1&#44; la adrenomedulina y los p&#233;ptidos natriur&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reacci&#243;n inflamatoria incluye&#44; predominantemente&#44; la activaci&#243;n de la respuesta inmunitaria&#44; el aumento de mediadores inflamatorios &#40;p&#46; ej&#46;&#44; factor de necrosis tumoral&#44; interleucina 1&#44; interleucina 6 y un nuevo biomarcador de IC de la familia de los receptores de la interleucina 1 denominado ST2&#41;&#44; la activaci&#243;n del sistema del complemento&#44; la producci&#243;n de anticuerpos y la sobreexpresi&#243;n de mol&#233;culas de histocompatibilidad y de adhesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estr&#233;s oxidativo se produce por el exceso de mol&#233;culas que reaccionan con el &#243;xido n&#237;trico y que conducen a la producci&#243;n de substancias t&#243;xicas &#40;p&#46; ej&#46;&#44; peroxinitrito&#44; isoportano&#41; que aumentan el catabolismo de las purinas&#44; con el consiguiente aumento del &#225;cido &#250;rico s&#233;rico y de la liberaci&#243;n de mieloperoxidasas por los neutr&#243;filos y monocitos activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones observadas en el miocardio durante la ICA est&#225;n relacionadas con la progresi&#243;n de la disfunci&#243;n mioc&#225;rdica y anomal&#237;as estructurales como la hipertrofia mioc&#225;rdica&#44; apoptosis de los cardiomiocitos&#44; depresi&#243;n de la contractilidad mioc&#225;rdica con inhibici&#243;n de la capacidad de respuesta de los cardiomiocitos a la estimulaci&#243;n betaadren&#233;rgica&#44; crecimiento de los fibroblastos&#44; fibrosis y remodelado&#46; Se ha propuesto que durante los episodios de ICA se produce una p&#233;rdida importante de cardiomiocitos &#40;por necrosis&#41; y alteraciones en la arquitectura de la matriz extracelular mioc&#225;rdica &#40;remodelado&#41;&#46; Una evidencia de la p&#233;rdida de cardiomiocitos es la elevaci&#243;n de troponina plasm&#225;tica que tiene lugar durante los episodios de agudizaci&#243;n&#44; en ausencia de s&#237;ndrome coronario agudo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">17-19</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunci&#243;n renal tiene un papel importante en la fisiopatolog&#237;a de la ICA&#44; habi&#233;ndose propuesto los siguientes mecanismos para explicar la relaci&#243;n entre ambas entidades &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones hemodin&#225;micas&#46; El ri&#241;&#243;n es sensible a los cambios hemodin&#225;micos&#44; como el incremento de la presi&#243;n venosa y la reducci&#243;n del gasto cardiaco&#46; En pacientes con ICA&#44; el aumento de la presi&#243;n venosa central y de la presi&#243;n intraabdominal son importantes determinantes del incremento de creatinina&#46; La reducci&#243;n del gasto cardiaco es otro factor determinante del deterioro renal en la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hiperactividad simp&#225;tica&#46; Los ri&#241;ones est&#225;n ricamente inervados por fibras nerviosas eferentes simp&#225;ticas y los impulsos simp&#225;ticos renales est&#225;n marcadamente incrementados en la IC&#46; La estimulaci&#243;n simp&#225;tica disminuye el flujo sangu&#237;neo renal&#44; a trav&#233;s de la vasoconstricci&#243;n de la arteria renal&#44; y estimula la liberaci&#243;n de renina por las c&#233;lulas yuxtaglomerulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SRAA&#46; Inicialmente&#44; la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> puede causar vasoconstricci&#243;n de la arteriola eferente&#44; favoreciendo la filtraci&#243;n glomerular a pesar del bajo flujo sangu&#237;neo renal durante la ICA&#46; Sin embargo&#44; a largo plazo&#44; la activaci&#243;n del SRAA tiene efectos adversos en el ri&#241;&#243;n&#44; incluyendo la inducci&#243;n de fen&#243;menos inflamatorios&#44; fibrosis&#44; incremento del estr&#233;s oxidativo y disfunci&#243;n endotelial&#46; El antagonismo sobre estos mecanismos patog&#233;nicos es la base del efecto protector de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Liberaci&#243;n de adenosina&#46; La liberaci&#243;n de adenosina puede contribuir a la disfunci&#243;n renal&#44; como ocurre cuando se administran altas dosis de furosemida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#41;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inflamaci&#243;n y estr&#233;s oxidativo&#46; La inflamaci&#243;n puede jugar un papel importante en la interacci&#243;n cardiorrenal&#46; La sobrecarga de volumen y la congesti&#243;n venosa generan actividad inflamatoria en la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su conjunto&#44; el da&#241;o renal y multiorg&#225;nico puede acelerar la progresi&#243;n de la enfermedad cardiaca&#44; con un impacto negativo en el pron&#243;stico a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Muchos de los biomarcadores existentes o emergentes de lesi&#243;n cardiaca y extracardiaca confirman que dicho da&#241;o est&#225; asociado con una peor evoluci&#243;n a largo plazo tras el episodio de ICA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">26-33</span></a>&#46; Marcadores de disfunci&#243;n renal como el nitr&#243;geno ureico&#44; la creatinina o la cistatina C&#44; y de lesi&#243;n mioc&#225;rdica como la troponina&#44; son importantes predictores pron&#243;sticos en la ICA&#46; Cl&#225;sicamente se ha considerado la resoluci&#243;n de la congesti&#243;n como el objetivo terap&#233;utico principal&#46; Sin embargo&#44; la evidencia actual sugiere que la prevenci&#243;n de la lesi&#243;n mioc&#225;rdica o renal de forma precoz debe ser el objetivo principal del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Oportunidades de organoprotecci&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los conocimientos actuales acerca de la fisiopatolog&#237;a de la ICA sugieren que la estrategia de tratamiento debe dirigirse no solo a corregir las alteraciones hemodin&#225;micas sino&#44; sobre todo&#44; a prevenir el da&#241;o org&#225;nico actuando sobre la lesi&#243;n cardiaca y extracardiaca&#44; para contrarrestar el remodelado mioc&#225;rdico con el objetivo de mejorar el pron&#243;stico a largo plazo&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De hecho&#44; distintas mol&#233;culas con propiedades fundamentalmente vasodilatadoras no han conseguido demostrar una mejor&#237;a del pron&#243;stico a largo plazo&#44; ni de la organoprotecci&#243;n renal&#46; Esto ha llevado a plantear la hip&#243;tesis de que la inflamaci&#243;n y el estr&#233;s oxidativo&#44; propiciados por las alteraciones hemodin&#225;micas durante la ICA&#44; pueden ser una diana terap&#233;utica m&#225;s importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Nesiritida</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n de nesiritida&#44; la forma recombinante del p&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;BNP&#41; humano&#44; no ha mejorado el pron&#243;stico a corto plazo&#44; a pesar de sus propiedades vasodilatadoras&#46; Tampoco ha sido capaz de conseguir un alivio sintom&#225;tico superior al tratamiento est&#225;ndar&#44; como se comprob&#243; en el estudio ASCEND<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Incluso su principal efecto adverso&#44; la hipotensi&#243;n arterial&#44; puede tener consecuencias negativas sobre el pron&#243;stico y el filtrado glomerular&#44; que podr&#237;an haber influido en los resultados del estudio&#46; Tampoco otros ensayos como el ROSE han conseguido demostrar un efecto nefroprotector de nesiritida en la ICA cuando se a&#241;ade al tratamiento diur&#233;tico convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Rolofilina</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adenosina es un mediador intrarrenal responsable del deterioro de la funci&#243;n renal y la resistencia a los diur&#233;ticos&#46; La hidr&#243;lisis de adenosina trifosfato &#40;ATP&#41; produce liberaci&#243;n de adenosina 1A al espacio extracelular que&#44; a trav&#233;s de sus receptores espec&#237;ficos en las arteriolas aferentes del glom&#233;rulo&#44; produce una reducci&#243;n del flujo sangu&#237;neo y del filtrado glomerular&#44; estimulando a su vez el SRAA&#46; Otro de los efectos de la activaci&#243;n de los receptores de adenosina 1A es la reabsorci&#243;n de sodio en el t&#250;bulo proximal&#46; El estudio PROTECT fue dise&#241;ado para valorar si la rolofilina&#44; un antagonista de los receptores de adenosina 1A&#44; podr&#237;a tener un papel nefroprotector&#46; Una vez m&#225;s no se obtuvieron beneficios cl&#237;nicos&#44; ni tampoco mejor&#237;a del pron&#243;stico a los 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Bosent&#225;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos como bosent&#225;n&#44; un antagonista de la endotelina-1&#44; entre cuyos efectos beneficiosos se encuentran la disminuci&#243;n de la vasoconstricci&#243;n&#44; la disfunci&#243;n endotelial y el remodelado cardiovascular&#44; han fracasado en la disminuci&#243;n de la morbimortalidad a largo plazo y se han asociado&#44; adem&#225;s&#44; con un exceso de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; es importante que las estrategias terap&#233;uticas en la ICA incluyan en sus objetivos la disminuci&#243;n de la apoptosis y la necrosis de los cardiomiocitos&#44; los 2 mecanismos fundamentales implicados en la disfunci&#243;n mioc&#225;rdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Hasta el momento solamente 2 f&#225;rmacos utilizados para el tratamiento de la ICA&#44; levosimend&#225;n y serelaxina&#44; han demostrado ciertas propiedades organoprotectoras&#44; m&#225;s all&#225; de su capacidad para mejorar la hemodin&#225;mica y los s&#237;ntomas asociados a la descompensaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Levosimend&#225;n</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la mejor&#237;a hemodin&#225;mica en la ICA se asocia con la reducci&#243;n de enzimas mioc&#225;rdicas&#44; los f&#225;rmacos inotr&#243;picos que act&#250;an aumentando los niveles de calcio intracelular &#40;p&#46; ej&#46; dobutamina o milrinona&#41; pueden estimular la apoptosis y la p&#233;rdida de cardiomiocitos&#46; De esta forma&#44; los efectos beneficiosos sobre la hemodin&#225;mica podr&#237;an verse superados por sus efectos delet&#233;reos a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Levosimend&#225;n es un inotr&#243;pico con un perfil distinto&#44; ya que tiene adem&#225;s un efecto vasodilatador&#46; A diferencia de los otros inotr&#243;picos no incrementa los niveles de calcio intracelular&#44; sino que su efecto contr&#225;ctil lo obtiene mediante la sensibilizaci&#243;n de las prote&#237;nas contr&#225;ctiles mioc&#225;rdicas y la estabilizaci&#243;n del complejo calcio-troponina C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por otra parte&#44; gracias a la inhibici&#243;n de la fosfodiesterasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> y la consecuente apertura de los canales de ATP dependientes de potasio en la membrana plasm&#225;tica&#44; consigue una potente vasodilataci&#243;n perif&#233;rica que protege de la isquemia mioc&#225;rdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; La apertura de los canales de ATP no solo se ha asociado en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con una disminuci&#243;n de la isquemia&#44; sino tambi&#233;n de la apoptosis mioc&#225;rdica mediada por la inflamaci&#243;n y el estr&#233;s oxidativo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cinco ensayos cl&#237;nicos aleatorizados han evaluado los efectos de levosimend&#225;n a corto plazo en pacientes con ICA y fracci&#243;n de eyecci&#243;n deprimida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">48-52</span></a>&#46; En los 2 primeros&#44; el estudio LIDO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> realizado en pacientes con ICA y el RUSSLAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> en pacientes con infarto agudo de miocardio que precisaban soporte inotr&#243;pico&#44; levosimend&#225;n demostr&#243; una eficacia cl&#237;nica superior a dobutamina y a placebo&#44; respectivamente&#46; En el an&#225;lisis de los objetivos secundarios se observ&#243; una mayor supervivencia a los 6 meses de seguimiento en el estudio LIDO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> y a los 14 d&#237;as en el RUSSLAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en 2 estudios posteriores&#44; REVIVE I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> y REVIVE II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; no se encontraron beneficios en la supervivencia e incluso se observ&#243; una tendencia no significativa a una mayor mortalidad en el grupo tratado con levosimend&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; No obstante&#44; hay que resaltar que el an&#225;lisis de la mortalidad en los estudios REVIVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> fue un objetivo secundario&#44; siendo el primario la combinaci&#243;n de mejor&#237;a cl&#237;nica percibida por el paciente&#44; descenso de los niveles de BNP y de la estancia media hospitalaria&#46; Levosimend&#225;n demostr&#243; la mejor&#237;a de estos 3 par&#225;metros respecto a los pacientes que recibieron tratamiento convencional junto a placebo&#46; El exceso de mortalidad en el programa REVIVE se ha relacionado con la mayor tasa de hipotensi&#243;n y arritmias en el grupo de levosimend&#225;n&#44; hecho que podr&#237;a ser atribuible al empleo de dosis de carga del f&#225;rmaco&#44; algo que ya no se utiliza en la pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Otra explicaci&#243;n a este resultado adverso puede ser la existencia de sinergias entre grupos farmacol&#243;gicos&#44; puesto que los pacientes pod&#237;an recibir dobutamina o milrinona como parte del tratamiento est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; el estudio SURVIVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; el &#250;nico dise&#241;ado para comprobar el efecto de levosimend&#225;n sobre la supervivencia a los 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#44; con respecto a dobutamina en pacientes con ICA y fracci&#243;n de eyecci&#243;n deprimida que no respondieran al tratamiento diur&#233;tico&#44; tampoco demostr&#243; una disminuci&#243;n de la mortalidad atribuible a levosimend&#225;n&#46; No se observaron diferencias en el objetivo primario entre los 2 grupos de tratamiento&#44; aunque el descenso de los niveles de BNP fue mayor en el grupo de levosimend&#225;n y el n&#250;mero de pacientes que presentaron empeoramiento de la ICA durante el ingreso fue mayor en el grupo que recibi&#243; dobutamina&#46; En los 2 brazos de tratamiento&#44; la mortalidad se increment&#243; en aquellos que presentaban hipotensi&#243;n previa a la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#46; De todos modos&#44; en el an&#225;lisis del subgrupo de pacientes con IC ya diagnosticada&#44; y en tratamiento con betabloqueantes&#44; se observ&#243; una tendencia favorable de la supervivencia con respecto al grupo tratado con dobutamina&#44; atribuible al antagonismo que producen los betabloqueantes sobre el efecto hemodin&#225;mico de la dobutamina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; a pesar de las ventajas te&#243;ricas de levosimend&#225;n por sus efectos pleiotr&#243;picos antiinflamatorios&#44; antioxidantes y antiapopt&#243;ticos&#44; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica este beneficio no se ha demostrado en los principales ensayos cl&#237;nicos&#46; Es probable que esto se deba&#44; al menos en parte&#44; al dise&#241;o de los estudios o a la forma de empleo del f&#225;rmaco&#46; No obstante&#44; tal como ha puesto de manifiesto un reciente metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; existe un perfil concreto de pacientes que podr&#237;an beneficiarse&#44; en t&#233;rminos de mortalidad&#44; del tratamiento con levosimend&#225;n&#58; ICA despu&#233;s de cirug&#237;a cardiaca&#44; ICA secundaria a isquemia mioc&#225;rdica o pacientes que est&#225;n recibiendo tratamiento betabloqueante&#46; En cualquier caso debe prestarse especial atenci&#243;n a una dosificaci&#243;n correcta para minimizar los efectos adversos&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Serelaxina</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Serelaxina es la forma recombinante de la relaxina-2 end&#243;gena&#44; una hormona natural que se encarga de mediar los cambios fisiol&#243;gicos adaptativos al proceso de gestaci&#243;n&#46; Sus principales efectos consisten en la reducci&#243;n de las resistencias vasculares sist&#233;micas&#44; renales y el incremento del gasto cardiaco&#46; La serelaxina ejerce su acci&#243;n a trav&#233;s de la uni&#243;n a un grupo de receptores espec&#237;ficos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">relaxin family peptide receptors</span> &#91;RXFP&#93;&#41; localizados en el tejido cardiaco&#44; vasos sangu&#237;neos y ri&#241;ones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55</span></a>&#46; La interacci&#243;n con los receptores no solo se traduce en efectos hemodin&#225;micos&#44; sino que activa m&#250;ltiples v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n intracelular que derivan en efectos adicionales sobre el sistema cardiovascular&#44; como la disminuci&#243;n del da&#241;o y muerte celular&#44; de la inflamaci&#243;n y la fibrosis&#44; o la estimulaci&#243;n de la angiog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; La informaci&#243;n sobre estas propiedades procede de estudios con modelos animales de isquemia-reperfusi&#243;n&#44; en los que se ha observado una reducci&#243;n de la apoptosis mediada por el estr&#233;s oxidativo y del infiltrado inflamatorio mioc&#225;rdico&#44; as&#237; como una proliferaci&#243;n de miocitos inmaduros&#44; un incremento de la angiog&#233;nesis y una inhibici&#243;n de la s&#237;ntesis de col&#225;geno asociada a mayor degradaci&#243;n de la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">56-58</span></a>&#46; Las propiedades organoprotectoras de la serelaxina se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio RELAX-AHF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; un ensayo cl&#237;nico aleatorizado y doble ciego en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#44; compar&#243; la eficacia de serelaxina respecto a placebo en la ICA&#46; Los pacientes deb&#237;an tener un perfil concreto&#44; con ausencia de hipotensi&#243;n arterial y un deterioro de la funci&#243;n renal leve-moderado &#40;filtrado glomerular de 30-75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; La seralaxina demostr&#243; eficacia en el objetivo primario de reducci&#243;n de la disnea en los primeros 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de tratamiento&#44; con un adecuado perfil de seguridad&#46; Asimismo&#44; en los pacientes tratados con serelaxina se produjo una mayor reducci&#243;n de las concentraciones del fragmento amino terminal del prop&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;NT-proBNP&#41;&#44; una menor estancia hospitalaria y una menor susceptibilidad al empeoramiento de la ICA durante el ingreso&#46; Uno de los resultados m&#225;s interesantes del estudio fue la reducci&#243;n de hasta un 37&#37; de las muertes por causa vascular a los 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de seguimiento&#59; reducci&#243;n que no se observ&#243; a los 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de seguimiento&#44; tal y como se fijaba en los objetivos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Estos resultados concordaban con los obtenidos en el estudio previo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> &#40;estudio pre-RELAX-HF&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; La explicaci&#243;n a esta reducci&#243;n en la mortalidad a medio plazo&#44; tras una infusi&#243;n del f&#225;rmaco durante tan solo 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; se atribuye a sus efectos no hemodin&#225;micos&#46; Se considera que se interrumpe la cascada de procesos fisiopatol&#243;gicos desencadenada por la agudizaci&#243;n&#44; lo que mostrar&#237;a sus beneficios una vez superado el episodio de ICA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; El mayor descenso de las concentraciones de troponina T de alta sensibilidad y de NT-proBNP en los pacientes tratados con serelaxina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;61</span></a> ser&#237;a el reflejo de estas propiedades cardioprotectoras&#46; Hay que destacar que la mortalidad se redujo a expensas de una disminuci&#243;n de los eventos cardiovasculares y la muerte s&#250;bita&#44; pero no de la asociada al empeoramiento de la propia IC&#46; Esto sugiere que existe una relaci&#243;n entre los beneficios obtenidos y el perfil de pacientes seleccionados para el ensayo &#40;elevado riesgo vascular&#44; presi&#243;n arterial normal o alta&#44; sin exclusi&#243;n de aquellos con fracci&#243;n de eyecci&#243;n preservada&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; En el momento actual se est&#225; desarrollando el ensayo RELAX-AHF-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; dise&#241;ado espec&#237;ficamente para constatar si la serelaxina administrada durante el periodo de ICA se acompa&#241;a de una disminuci&#243;n de la mortalidad cardiovascular a los 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de seguimiento&#44; lo que permitir&#237;a confirmar las hip&#243;tesis expuestas con anterioridad&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los buenos resultados del RELAX-HF han sido acogidos con cautela&#44; y tanto la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; como la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#40;EMA&#41; denegaron la autorizaci&#243;n de serelaxina en la ICA&#44; alegando que los resultados del estudio no demostraban un beneficio claro para el alivio inmediato de la disnea durante las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y que&#44; a pesar de los beneficios a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#44; su relevancia cl&#237;nica no era clara&#46; Por lo tanto&#44; en la actualidad la serelaxina est&#225; en una posici&#243;n similar a la de otros vasodilatadores ya conocidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Habr&#225; que esperar a los resultados del estudio RELAX-HF-2 para despejar algunas inc&#243;gnitas&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la fisiopatolog&#237;a de la ICA es compleja y no se conoce por completo&#44; cada vez hay m&#225;s evidencia de que la disfunci&#243;n hemodin&#225;mica es tan solo una parte del s&#237;ndrome&#46; La activaci&#243;n de distintos mecanismos neurohormonales e inflamatorios provoca lesiones mioc&#225;rdicas y renales que persisten una vez superado el episodio agudo y aceleran la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; condicionando su pron&#243;stico a medio y largo plazo&#46; Es probable que la identificaci&#243;n y el tratamiento precoz de los episodios de ICA mejoren el pron&#243;stico a largo plazo&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que en los &#250;ltimos a&#241;os se han desarrollado f&#225;rmacos con propiedades presuntamente organoprotectoras&#44; capaces de interferir en la fisiopatolog&#237;a de la ICA&#44; los resultados de los principales ensayos cl&#237;nicos han sido discordantes&#46; No se ha demostrado un beneficio claro&#44; en t&#233;rminos de mortalidad a largo plazo&#44; que permita el uso cotidiano de estos nuevos f&#225;rmacos&#46; Es importante reconocer que&#44; en la mayor&#237;a de los ensayos&#44; se carece de informaci&#243;n respecto a si se alcanzaron las dosis previstas de los f&#225;rmacos&#44; as&#237; como de los tratamientos recibidos al alta&#59; aspectos que podr&#237;an tener gran relevancia para comprender los resultados&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se precisan m&#225;s estudios&#44; con dise&#241;os espec&#237;ficos&#44; orientados a confirmar si las capacidades organoprotectoras que muestran <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> algunos de estos f&#225;rmacos se traducen en una reducci&#243;n de la morbimortalidad a largo plazo&#44; y si el hipot&#233;tico beneficio se extiende a todos los pacientes con ICA o se limita a determinados subgrupos&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Vasorrelajaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumento de la producci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico<br>Disminuci&#243;n de la vasoconstricci&#243;n v&#237;a ET-1<br>Incremento de los factores de crecimiento angiog&#233;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n del infiltrado inflamatorio en las c&#233;lulas<br>Disminuci&#243;n del estr&#233;s oxidativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antihipertr&#243;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica estimulada por los cardiomiocitos<br>Incremento del ANP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Antifibr&#243;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n de la diferenciaci&#243;n de fibroblastos a miofibroblastos<br>Disminuci&#243;n de la s&#237;ntesis de col&#225;geno<br>Aumento de la disrupci&#243;n del col&#225;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Reparaci&#243;n tras agresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Incremento de la angiog&#233;nesis<br>Maduraci&#243;n de los cardiomiocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Reducci&#243;n de muerte&#47;da&#241;o celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuci&#243;n de la sobrecarga de calcio intracelular<br>Aumento de la integridad de las membranas plasm&#225;tica y mitocondrial<br>Disminuci&#243;n de la apoptosis de cardiomiocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 216. Núm. 3.
Páginas 157-164 (abril 2016)
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Vol. 216. Núm. 3.
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Simposio: insuficiencia cardíaca
Posibilidades de organoprotección en la insuficiencia cardiaca aguda
Organ protection possibilities in acute heart failure
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M. Montero-Pérez-Barqueroa,
Autor para correspondencia
fm1mopem@uco.es

Autor para correspondencia.
, J.L. Morales-Rullb
a Servicio de Medicina Interna, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Reina Sofía, Universidad de Córdoba, Córdoba, España
b Unidad de Insuficiencia Cardiaca, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Región Sanitaria de Lleida, Lleida, España
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Tabla 1. Efectos cardioprotectores de la serelaxina/relaxina-2
Resumen

A diferencia de la insuficiencia cardiaca (IC) crónica, el tratamiento de la IC aguda no ha cambiado en la última década. Los fármacos empleados han demostrado controlar los síntomas, pero no han conseguido una protección orgánica ni una reducción de la morbimortalidad a medio y largo plazo. Los avances en el conocimiento de la fisiopatología de la IC aguda sugieren que el tratamiento debe dirigirse no solo a corregir las alteraciones hemodinámicas y a conseguir un alivio sintomático, sino sobre todo a prevenir el daño orgánico, contrarrestando el remodelado miocárdico y las alteraciones cardiacas y extracardiacas. Las moléculas que en la fase aguda de la IC puedan ejercer acciones vasodilatadoras y antiinflamatorias —y que sean capaces de detener la muerte celular, favoreciendo los mecanismos de reparación— podrían tener un papel esencial en la protección orgánica.

Palabras clave:
Insuficiencia cardiaca aguda
Daño orgánico
Organoprotección
Abstract

Unlike chronic heart failure (HF), the treatment for acute HF has not changed over the last decade. The drugs employed have shown their ability to control symptoms but have not achieved organ protection or managed to reduce medium to long-term morbidity and mortality. Advances in our understanding of the pathophysiology of acute HF suggest that treatment should be directed not only towards correcting the haemodynamic disorders and achieving symptomatic relief but also towards preventing organ damage, thereby counteracting myocardial remodelling and cardiac and extracardiac disorders. Compounds that exert vasodilatory and anti-inflammatory action in the acute phase of HF and can stop cell death, thereby boosting repair mechanisms, could have an essential role in organ protection.

Keywords:
Acute heart failure
Organ damage
Cardiac preservation

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