Simposio: insuficiencia cardíaca
Posibilidades de organoprotección en la insuficiencia cardiaca aguda
Organ protection possibilities in acute heart failure
a Servicio de Medicina Interna, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC)/Hospital Reina Sofía, Universidad de Córdoba, Córdoba, España
b Unidad de Insuficiencia Cardiaca, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Arnau de Vilanova, Región Sanitaria de Lleida, Lleida, España
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Produce un altísimo consumo de recursos sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>, relacionado fundamentalmente con la alta tasa de hospitalizaciones que supone la IC aguda (ICA): más de un millón cada año en Estados Unidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, con un coste medio por hospitalización de 19.000 dólares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Además del importante porcentaje de reingresos anuales, que se encuentra en continuo ascenso, la ICA tiene una elevada mortalidad. Las previsiones son, lejos de ir a mejor, de un incremento aún mayor en los próximos años, debido al envejecimiento de la población y al aumento de los factores de riesgo que predisponen a la IC, como la hipertensión arterial y la cardiopatía isquémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">1,5-7</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la ICA no ha cambiado esencialmente en las últimas décadas. La mayoría de los ensayos clínicos realizados con nuevos fármacos han fallado en reducir la morbimortalidad, debido probablemente a un insuficiente conocimiento fisiopatológico y de los mecanismos de acción farmacológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca aguda</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatología del síndrome de ICA es compleja y de difícil interpretación, en parte debido a la carencia de modelos experimentales. Además, dada la diversidad de formas de presentación clínica, es probable que los mecanismos fisiopatológicos involucrados sean diversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Durante los episodios de ICA se produce una disfunción cardiaca, que incluye un daño agudo sobre el miocardio con el consiguiente remodelado, junto con una disfunción de la circulación sistémica y pulmonar. Al deterioro hemodinámico y a la activación neurohormonal se añaden la inflamación y el estrés oxidativo en la génesis de la lesión miocárdica, renal, hepática y el remodelado miocárdico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">10-12</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación neurohormonal involucra a distintos sistemas y vías de señalización, como el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), el sistema nervioso simpático, la endotelina-1, la adrenomedulina y los péptidos natriuréticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reacción inflamatoria incluye, predominantemente, la activación de la respuesta inmunitaria, el aumento de mediadores inflamatorios (p. ej., factor de necrosis tumoral, interleucina 1, interleucina 6 y un nuevo biomarcador de IC de la familia de los receptores de la interleucina 1 denominado ST2), la activación del sistema del complemento, la producción de anticuerpos y la sobreexpresión de moléculas de histocompatibilidad y de adhesión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estrés oxidativo se produce por el exceso de moléculas que reaccionan con el óxido nítrico y que conducen a la producción de substancias tóxicas (p. ej., peroxinitrito, isoportano) que aumentan el catabolismo de las purinas, con el consiguiente aumento del ácido úrico sérico y de la liberación de mieloperoxidasas por los neutrófilos y monocitos activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones observadas en el miocardio durante la ICA están relacionadas con la progresión de la disfunción miocárdica y anomalías estructurales como la hipertrofia miocárdica, apoptosis de los cardiomiocitos, depresión de la contractilidad miocárdica con inhibición de la capacidad de respuesta de los cardiomiocitos a la estimulación betaadrenérgica, crecimiento de los fibroblastos, fibrosis y remodelado. Se ha propuesto que durante los episodios de ICA se produce una pérdida importante de cardiomiocitos (por necrosis) y alteraciones en la arquitectura de la matriz extracelular miocárdica (remodelado). Una evidencia de la pérdida de cardiomiocitos es la elevación de troponina plasmática que tiene lugar durante los episodios de agudización, en ausencia de síndrome coronario agudo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">17-19</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunción renal tiene un papel importante en la fisiopatología de la ICA, habiéndose propuesto los siguientes mecanismos para explicar la relación entre ambas entidades (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1)</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones hemodinámicas. El riñón es sensible a los cambios hemodinámicos, como el incremento de la presión venosa y la reducción del gasto cardiaco. En pacientes con ICA, el aumento de la presión venosa central y de la presión intraabdominal son importantes determinantes del incremento de creatinina. La reducción del gasto cardiaco es otro factor determinante del deterioro renal en la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2)</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hiperactividad simpática. Los riñones están ricamente inervados por fibras nerviosas eferentes simpáticas y los impulsos simpáticos renales están marcadamente incrementados en la IC. La estimulación simpática disminuye el flujo sanguíneo renal, a través de la vasoconstricción de la arteria renal, y estimula la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3)</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SRAA. Inicialmente, la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> puede causar vasoconstricción de la arteriola eferente, favoreciendo la filtración glomerular a pesar del bajo flujo sanguíneo renal durante la ICA. Sin embargo, a largo plazo, la activación del SRAA tiene efectos adversos en el riñón, incluyendo la inducción de fenómenos inflamatorios, fibrosis, incremento del estrés oxidativo y disfunción endotelial. El antagonismo sobre estos mecanismos patogénicos es la base del efecto protector de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4)</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Liberación de adenosina. La liberación de adenosina puede contribuir a la disfunción renal, como ocurre cuando se administran altas dosis de furosemida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5)</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inflamación y estrés oxidativo. La inflamación puede jugar un papel importante en la interacción cardiorrenal. La sobrecarga de volumen y la congestión venosa generan actividad inflamatoria en la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En su conjunto, el daño renal y multiorgánico puede acelerar la progresión de la enfermedad cardiaca, con un impacto negativo en el pronóstico a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Muchos de los biomarcadores existentes o emergentes de lesión cardiaca y extracardiaca confirman que dicho daño está asociado con una peor evolución a largo plazo tras el episodio de ICA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">26-33</span></a>. Marcadores de disfunción renal como el nitrógeno ureico, la creatinina o la cistatina C, y de lesión miocárdica como la troponina, son importantes predictores pronósticos en la ICA. Clásicamente se ha considerado la resolución de la congestión como el objetivo terapéutico principal. Sin embargo, la evidencia actual sugiere que la prevención de la lesión miocárdica o renal de forma precoz debe ser el objetivo principal del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Oportunidades de organoprotección</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los conocimientos actuales acerca de la fisiopatología de la ICA sugieren que la estrategia de tratamiento debe dirigirse no solo a corregir las alteraciones hemodinámicas sino, sobre todo, a prevenir el daño orgánico actuando sobre la lesión cardiaca y extracardiaca, para contrarrestar el remodelado miocárdico con el objetivo de mejorar el pronóstico a largo plazo.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De hecho, distintas moléculas con propiedades fundamentalmente vasodilatadoras no han conseguido demostrar una mejoría del pronóstico a largo plazo, ni de la organoprotección renal. Esto ha llevado a plantear la hipótesis de que la inflamación y el estrés oxidativo, propiciados por las alteraciones hemodinámicas durante la ICA, pueden ser una diana terapéutica más importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Nesiritida</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administración de nesiritida, la forma recombinante del péptido natriurético cerebral (BNP) humano, no ha mejorado el pronóstico a corto plazo, a pesar de sus propiedades vasodilatadoras. Tampoco ha sido capaz de conseguir un alivio sintomático superior al tratamiento estándar, como se comprobó en el estudio ASCEND<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a>. Incluso su principal efecto adverso, la hipotensión arterial, puede tener consecuencias negativas sobre el pronóstico y el filtrado glomerular, que podrían haber influido en los resultados del estudio. Tampoco otros ensayos como el ROSE han conseguido demostrar un efecto nefroprotector de nesiritida en la ICA cuando se añade al tratamiento diurético convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Rolofilina</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adenosina es un mediador intrarrenal responsable del deterioro de la función renal y la resistencia a los diuréticos. La hidrólisis de adenosina trifosfato (ATP) produce liberación de adenosina 1A al espacio extracelular que, a través de sus receptores específicos en las arteriolas aferentes del glomérulo, produce una reducción del flujo sanguíneo y del filtrado glomerular, estimulando a su vez el SRAA. Otro de los efectos de la activación de los receptores de adenosina 1A es la reabsorción de sodio en el túbulo proximal. El estudio PROTECT fue diseñado para valorar si la rolofilina, un antagonista de los receptores de adenosina 1A, podría tener un papel nefroprotector. Una vez más no se obtuvieron beneficios clínicos, ni tampoco mejoría del pronóstico a los 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Bosentán</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los fármacos como bosentán, un antagonista de la endotelina-1, entre cuyos efectos beneficiosos se encuentran la disminución de la vasoconstricción, la disfunción endotelial y el remodelado cardiovascular, han fracasado en la disminución de la morbimortalidad a largo plazo y se han asociado, además, con un exceso de efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">39,40</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto, es importante que las estrategias terapéuticas en la ICA incluyan en sus objetivos la disminución de la apoptosis y la necrosis de los cardiomiocitos, los 2 mecanismos fundamentales implicados en la disfunción miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Hasta el momento solamente 2 fármacos utilizados para el tratamiento de la ICA, levosimendán y serelaxina, han demostrado ciertas propiedades organoprotectoras, más allá de su capacidad para mejorar la hemodinámica y los síntomas asociados a la descompensación.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Levosimendán</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la mejoría hemodinámica en la ICA se asocia con la reducción de enzimas miocárdicas, los fármacos inotrópicos que actúan aumentando los niveles de calcio intracelular (p. ej. dobutamina o milrinona) pueden estimular la apoptosis y la pérdida de cardiomiocitos. De esta forma, los efectos beneficiosos sobre la hemodinámica podrían verse superados por sus efectos deletéreos a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">42,43</span></a>. Levosimendán es un inotrópico con un perfil distinto, ya que tiene además un efecto vasodilatador. A diferencia de los otros inotrópicos no incrementa los niveles de calcio intracelular, sino que su efecto contráctil lo obtiene mediante la sensibilización de las proteínas contráctiles miocárdicas y la estabilización del complejo calcio-troponina C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Por otra parte, gracias a la inhibición de la fosfodiesterasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> y la consecuente apertura de los canales de ATP dependientes de potasio en la membrana plasmática, consigue una potente vasodilatación periférica que protege de la isquemia miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. La apertura de los canales de ATP no solo se ha asociado en estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con una disminución de la isquemia, sino también de la apoptosis miocárdica mediada por la inflamación y el estrés oxidativo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">46,47</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cinco ensayos clínicos aleatorizados han evaluado los efectos de levosimendán a corto plazo en pacientes con ICA y fracción de eyección deprimida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">48-52</span></a>. En los 2 primeros, el estudio LIDO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> realizado en pacientes con ICA y el RUSSLAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> en pacientes con infarto agudo de miocardio que precisaban soporte inotrópico, levosimendán demostró una eficacia clínica superior a dobutamina y a placebo, respectivamente. En el análisis de los objetivos secundarios se observó una mayor supervivencia a los 6 meses de seguimiento en el estudio LIDO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> y a los 14 días en el RUSSLAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. Sin embargo, en 2 estudios posteriores, REVIVE I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> y REVIVE II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>, no se encontraron beneficios en la supervivencia e incluso se observó una tendencia no significativa a una mayor mortalidad en el grupo tratado con levosimendán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. No obstante, hay que resaltar que el análisis de la mortalidad en los estudios REVIVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> fue un objetivo secundario, siendo el primario la combinación de mejoría clínica percibida por el paciente, descenso de los niveles de BNP y de la estancia media hospitalaria. Levosimendán demostró la mejoría de estos 3 parámetros respecto a los pacientes que recibieron tratamiento convencional junto a placebo. El exceso de mortalidad en el programa REVIVE se ha relacionado con la mayor tasa de hipotensión y arritmias en el grupo de levosimendán, hecho que podría ser atribuible al empleo de dosis de carga del fármaco, algo que ya no se utiliza en la práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. Otra explicación a este resultado adverso puede ser la existencia de sinergias entre grupos farmacológicos, puesto que los pacientes podían recibir dobutamina o milrinona como parte del tratamiento estándar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">48,49</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, el estudio SURVIVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>, el único diseñado para comprobar el efecto de levosimendán sobre la supervivencia a los 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días, con respecto a dobutamina en pacientes con ICA y fracción de eyección deprimida que no respondieran al tratamiento diurético, tampoco demostró una disminución de la mortalidad atribuible a levosimendán. No se observaron diferencias en el objetivo primario entre los 2 grupos de tratamiento, aunque el descenso de los niveles de BNP fue mayor en el grupo de levosimendán y el número de pacientes que presentaron empeoramiento de la ICA durante el ingreso fue mayor en el grupo que recibió dobutamina. En los 2 brazos de tratamiento, la mortalidad se incrementó en aquellos que presentaban hipotensión previa a la administración del fármaco. De todos modos, en el análisis del subgrupo de pacientes con IC ya diagnosticada, y en tratamiento con betabloqueantes, se observó una tendencia favorable de la supervivencia con respecto al grupo tratado con dobutamina, atribuible al antagonismo que producen los betabloqueantes sobre el efecto hemodinámico de la dobutamina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva, a pesar de las ventajas teóricas de levosimendán por sus efectos pleiotrópicos antiinflamatorios, antioxidantes y antiapoptóticos, en la práctica clínica este beneficio no se ha demostrado en los principales ensayos clínicos. Es probable que esto se deba, al menos en parte, al diseño de los estudios o a la forma de empleo del fármaco. No obstante, tal como ha puesto de manifiesto un reciente metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>, existe un perfil concreto de pacientes que podrían beneficiarse, en términos de mortalidad, del tratamiento con levosimendán: ICA después de cirugía cardiaca, ICA secundaria a isquemia miocárdica o pacientes que están recibiendo tratamiento betabloqueante. En cualquier caso debe prestarse especial atención a una dosificación correcta para minimizar los efectos adversos.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Serelaxina</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Serelaxina es la forma recombinante de la relaxina-2 endógena, una hormona natural que se encarga de mediar los cambios fisiológicos adaptativos al proceso de gestación. Sus principales efectos consisten en la reducción de las resistencias vasculares sistémicas, renales y el incremento del gasto cardiaco. La serelaxina ejerce su acción a través de la unión a un grupo de receptores específicos (<span class="elsevierStyleItalic">relaxin family peptide receptors</span> [RXFP]) localizados en el tejido cardiaco, vasos sanguíneos y riñones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">54,55</span></a>. La interacción con los receptores no solo se traduce en efectos hemodinámicos, sino que activa múltiples vías de señalización intracelular que derivan en efectos adicionales sobre el sistema cardiovascular, como la disminución del daño y muerte celular, de la inflamación y la fibrosis, o la estimulación de la angiogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. La información sobre estas propiedades procede de estudios con modelos animales de isquemia-reperfusión, en los que se ha observado una reducción de la apoptosis mediada por el estrés oxidativo y del infiltrado inflamatorio miocárdico, así como una proliferación de miocitos inmaduros, un incremento de la angiogénesis y una inhibición de la síntesis de colágeno asociada a mayor degradación de la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">56-58</span></a>. Las propiedades organoprotectoras de la serelaxina se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio RELAX-AHF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>, un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>, comparó la eficacia de serelaxina respecto a placebo en la ICA. Los pacientes debían tener un perfil concreto, con ausencia de hipotensión arterial y un deterioro de la función renal leve-moderado (filtrado glomerular de 30-75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>). La seralaxina demostró eficacia en el objetivo primario de reducción de la disnea en los primeros 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de tratamiento, con un adecuado perfil de seguridad. Asimismo, en los pacientes tratados con serelaxina se produjo una mayor reducción de las concentraciones del fragmento amino terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), una menor estancia hospitalaria y una menor susceptibilidad al empeoramiento de la ICA durante el ingreso. Uno de los resultados más interesantes del estudio fue la reducción de hasta un 37% de las muertes por causa vascular a los 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de seguimiento; reducción que no se observó a los 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de seguimiento, tal y como se fijaba en los objetivos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>. Estos resultados concordaban con los obtenidos en el estudio previo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> (estudio pre-RELAX-HF)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>. La explicación a esta reducción en la mortalidad a medio plazo, tras una infusión del fármaco durante tan solo 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, se atribuye a sus efectos no hemodinámicos. Se considera que se interrumpe la cascada de procesos fisiopatológicos desencadenada por la agudización, lo que mostraría sus beneficios una vez superado el episodio de ICA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. El mayor descenso de las concentraciones de troponina T de alta sensibilidad y de NT-proBNP en los pacientes tratados con serelaxina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">26,61</span></a> sería el reflejo de estas propiedades cardioprotectoras. Hay que destacar que la mortalidad se redujo a expensas de una disminución de los eventos cardiovasculares y la muerte súbita, pero no de la asociada al empeoramiento de la propia IC. Esto sugiere que existe una relación entre los beneficios obtenidos y el perfil de pacientes seleccionados para el ensayo (elevado riesgo vascular, presión arterial normal o alta, sin exclusión de aquellos con fracción de eyección preservada)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>. En el momento actual se está desarrollando el ensayo RELAX-AHF-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>, diseñado específicamente para constatar si la serelaxina administrada durante el periodo de ICA se acompaña de una disminución de la mortalidad cardiovascular a los 180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de seguimiento, lo que permitiría confirmar las hipótesis expuestas con anterioridad.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los buenos resultados del RELAX-HF han sido acogidos con cautela, y tanto la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) como la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> (EMA) denegaron la autorización de serelaxina en la ICA, alegando que los resultados del estudio no demostraban un beneficio claro para el alivio inmediato de la disnea durante las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y que, a pesar de los beneficios a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días, su relevancia clínica no era clara. Por lo tanto, en la actualidad la serelaxina está en una posición similar a la de otros vasodilatadores ya conocidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. Habrá que esperar a los resultados del estudio RELAX-HF-2 para despejar algunas incógnitas.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la fisiopatología de la ICA es compleja y no se conoce por completo, cada vez hay más evidencia de que la disfunción hemodinámica es tan solo una parte del síndrome. La activación de distintos mecanismos neurohormonales e inflamatorios provoca lesiones miocárdicas y renales que persisten una vez superado el episodio agudo y aceleran la progresión de la enfermedad, condicionando su pronóstico a medio y largo plazo. Es probable que la identificación y el tratamiento precoz de los episodios de ICA mejoren el pronóstico a largo plazo.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que en los últimos años se han desarrollado fármacos con propiedades presuntamente organoprotectoras, capaces de interferir en la fisiopatología de la ICA, los resultados de los principales ensayos clínicos han sido discordantes. No se ha demostrado un beneficio claro, en términos de mortalidad a largo plazo, que permita el uso cotidiano de estos nuevos fármacos. Es importante reconocer que, en la mayoría de los ensayos, se carece de información respecto a si se alcanzaron las dosis previstas de los fármacos, así como de los tratamientos recibidos al alta; aspectos que podrían tener gran relevancia para comprender los resultados.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se precisan más estudios, con diseños específicos, orientados a confirmar si las capacidades organoprotectoras que muestran <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> algunos de estos fármacos se traducen en una reducción de la morbimortalidad a largo plazo, y si el hipotético beneficio se extiende a todos los pacientes con ICA o se limita a determinados subgrupos.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres624527" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec637931" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres624528" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec637930" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca aguda" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Oportunidades de organoprotección" "secciones" => array:5 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Nesiritida" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Rolofilina" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Bosentán" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Levosimendán" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Serelaxina" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-11-17" "fechaAceptado" => "2016-01-11" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec637931" "palabras" => array:3 [ 0 => "Insuficiencia cardiaca aguda" 1 => "Daño orgánico" 2 => "Organoprotección" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec637930" "palabras" => array:3 [ 0 => "Acute heart failure" 1 => "Organ damage" 2 => "Cardiac preservation" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A diferencia de la insuficiencia cardiaca (IC) crónica, el tratamiento de la IC aguda no ha cambiado en la última década. Los fármacos empleados han demostrado controlar los síntomas, pero no han conseguido una protección orgánica ni una reducción de la morbimortalidad a medio y largo plazo. Los avances en el conocimiento de la fisiopatología de la IC aguda sugieren que el tratamiento debe dirigirse no solo a corregir las alteraciones hemodinámicas y a conseguir un alivio sintomático, sino sobre todo a prevenir el daño orgánico, contrarrestando el remodelado miocárdico y las alteraciones cardiacas y extracardiacas. 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Advances in our understanding of the pathophysiology of acute HF suggest that treatment should be directed not only towards correcting the haemodynamic disorders and achieving symptomatic relief but also towards preventing organ damage, thereby counteracting myocardial remodelling and cardiac and extracardiac disorders. 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| 2020 Febrero | 0 | 7 | 7 |
| 2020 Enero | 0 | 1 | 1 |
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| 2018 Octubre | 0 | 6 | 6 |
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| 2017 Junio | 1 | 0 | 1 |
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| 2017 Febrero | 0 | 1 | 1 |
| 2017 Enero | 0 | 1 | 1 |
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| 2016 Octubre | 1 | 1 | 2 |
| 2016 Septiembre | 2 | 2 | 4 |
| 2016 Agosto | 2 | 2 | 4 |
| 2016 Julio | 1 | 0 | 1 |
| 2016 Junio | 0 | 3 | 3 |
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