Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos de PubMed, Scopus/EMBASE y la Biblioteca Cochrane, con todos los documentos publicados desde el 1 de enero de 2020 hasta el 21 de marzo de 2020, sin restricciones de idioma. Se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda, combinando todos los términos de interés: (coronavirus [Title/Abstract] OR COVID-19 [Title/Abstract] OR SARS-CoV-2 [Title/Abstract]) AND incubation [Title/Abstract] AND period [Title/Abstract]. Además, se buscó literatura gris (informes gubernamentales e institucionales o estudios inéditos) utilizando el motor de búsqueda de Google.

Se incluyeron estudios observacionales y experimentales que informan del período de incubación de la COVID-19. Los estudios elegibles tenían que informar sobre el período de incubación medio de la COVID-19. Se excluyeron los estudios que duplicaban otras publicaciones, revisiones, editoriales o cartas.

Durante el proceso de selección, dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente todos los documentos obtenidos mediante la estrategia de búsqueda. Tras examinar los títulos y resúmenes para eliminar los estudios no relacionados, se recuperó el texto completo de todos los registros restantes y se comprobaron en función de los criterios de elegibilidad. Se resolvieron los desacuerdos mediante el debate y se consultó a un tercer autor de la revisión cuando fue necesario.

De cada estudio se recogió la siguiente información: primer autor, fecha de publicación, origen de los datos, tamaño de la muestra, edad media y rango de edad, porcentaje de hombres en la muestra, el modelo estadístico utilizado, período medio de incubación con su IC del 95%, desviación estándar (DE) y rango intercuartílico (IQR), y percentil 95 con su IC del 95%.

Dado que la COVID-19 se identificó por primera vez en diciembre de 2019, y ante la actual pandemia que azota al mundo no existen todavía estudios experimentales sobre el período de incubación, muchos de los estudios de investigación existentes tienen por objeto proporcionar información sobre el proceso del brote. Así pues, no se ha evaluado la calidad del estudio en general, sino que se ha realizado una evaluación de la calidad de los datos comunicados utilizando una versión adaptada de los criterios utilizados por Awofisayo-Okuyelu et al.15

Los estudios individuales incluidos en el presente metaanálisis se han puntuado con arreglo a la siguiente lista de comprobación:

• 1.

  Fuente de los datos: Los datos comunicados se basan en informes médicos confirmados (un punto).

• 2.

  Exposición: La exposición está claramente definida (un punto).

• 3.

  Diagnóstico: Todos los casos han sido confirmados microbiológicamente (un punto).

• 4.

  Precisión de la medición: El tiempo de exposición está claramente definido (un punto).

La puntuación máxima de calidad fue de cuatro puntos. Los estudios se clasificaron en calidad baja (uno o dos puntos) o alta (tres o cuatro puntos), según la puntuación, y los estudios cuya puntuación fue de un punto se excluyeron del metaanálisis.

Se realizó un metaanálisis de los datos para la media y el percentil 95 del período de incubación, aplicando un modelo de efectos aleatorios y evaluando la variabilidad entre-estudio mediante el Tau2 y la heterogeneidad mediante el test Q de Dixon y el estadístico I2 de Higgin16. En los casos en que no se disponía de la DE, esta se estimó utilizando el IC del 95% después de obtener los registros, de acuerdo con la fórmula:

Donde T(0,975, n-1) es el valor de la distribución t de Student, con una probabilidad de colas del 97,5% y n-1 el grado de libertad17. La escala original se restauró usando la función exponencial.

La heterogeneidad se evaluó mediante un análisis de las siguientes variables moderadoras: fecha de publicación, modelo de distribución, edad media, rango de edad, porcentaje de hombres y calidad del estudio. Se excluyeron del metaanálisis los estudios en los que faltaban datos de algunas de las variables moderadoras.

Los resultados del metaanálisis se muestran como forest plot, mostrando el primer autor, la fecha de publicación, el tamaño de la muestra, el tipo de modelo de distribución, los efectos individuales con el IC del 95%, y el efecto global con el IC del 95%. Las notas a pie de página del diagrama muestran los resultados del test Q, sus grados de libertad y el valor p asociado al estadístico I2.

Finalmente, evaluamos el sesgo de publicación visualmente por medio de un funnel plot. Los análisis se realizaron mediante la librería metafor del paquete estadístico R, v.4.0.2.

Los resultados del presente estudio muestran que el período medio de incubación de la COVID-19 es de 5,6 días (IC del 95%: 5,1 a 6,1) y puede variar según el modelo utilizado para su estimación y la calidad del estudio. El percentil 95 de su distribución es de unos 11,2 días (10,7 a 11,8), y varía según la edad media de los pacientes, aumentando un día cada 10 años.

La OMS opera bajo el supuesto de que el período de incubación es de uno a 14 días4, mientras que el ECDC13 utilizó la estimación de Linton et al.18 y Li et al.8 de un período medio de 5,1 días en un informe técnico publicado el 23 de marzo de 2020. En la presente revisión sistemática y metaanálisis, se han tenido en cuenta todos los datos publicados hasta la fecha, lo que da lugar a una estimación de 5,6 días, o un 9,8% mayor que la estimación utilizada por las autoridades europeas. Aunque la magnitud de la diferencia no es grande, podría afectar a la modelización predictiva de las curvas de incidencia que están construyendo los diferentes equipos de investigadores epidemiológicos28,29.

En informes recientes se ha sugerido que tanto la incidencia como la severidad de las infecciones por COVID-19 difieren según el sexo, especialmente entre los grupos de edad10,20,23. Asimismo, estos hallazgos plantean la posibilidad de que la distribución del período de incubación también podría depender en cierta medida del sexo y la edad. No se pudo evaluar esta posibilidad en la presente revisión, ya que los estudios no desglosaban sus datos según el sexo de los pacientes.

La presente revisión sí ha mostrado que el período medio de incubación estimado puede variar dependiendo del modelo paramétrico utilizado y de la calidad del estudio, como se evidencia en el análisis de las variables moderadoras (tabla 2). Este fenómeno debe interpretarse con cautela, ya que podría haber variables sociodemográficas y clínicas no cuantificadas o heterogeneidad en la calidad de las fuentes de datos que podrían explicar estas diferencias.

En cuanto al percentil 95 de la distribución del período de incubación, los resultados de esta revisión muestran que este es de unos 11,2 días (IC 95%: 10,7 a 11,8), un día más que la estimación de Linton et al.18, similar a los resultados de Backer et al.9 de 11,3 días y los de Lauer et al.10, que estiman 11,5 días con un percentil 97,5. Cuando se incluye la edad media de los pacientes como variable moderadora, el percentil 95 aumenta un día cuando la edad media aumenta 10 años. Por lo tanto, el período de incubación depende de la edad del paciente.

El percentil 95 del período de incubación es un factor importante para establecer la duración correcta de la cuarentena30, especialmente para los profesionales de la salud durante esta emergencia sanitaria mundial. Los resultados del metaanálisis muestran el límite superior del IC del 95% a los 13,6 días para la estimación del percentil 95, cuando la edad media de los pacientes es de 60 años.

La estimación del período de incubación conlleva la dificultad inherente de establecer el momento exacto de la exposición al virus entre los pacientes estudiados. La principal limitación de este estudio ha sido la fiabilidad de las fuentes de datos y la heterogeneidad de los momentos de exposición estimados por los estudios incluidos. Para hacer frente a esta limitación, se evaluó la calidad de los datos comunicados, excluyendo los estudios de baja calidad.

El posible sesgo de publicación observado en los funnel plots (Figura suplementaria S1 y Figura S2. Ver Anexo. Material Adicional) podría ser otra limitación. Sin embargo, se han incluido todos los estudios publicados que cumplían los criterios de elegibilidad porque se consideró que este sesgo no es aplicable a este tipo de estudios descriptivos sin comparación de grupos.

Otra limitación del presente metaanálisis ha sido que los datos procedían de pacientes con síntomas. Sin embargo, Mizumoto et al.31 estiman que el 17,9% de los casos son asintomáticos y, por lo tanto, nuestros hallazgos no pueden ser extrapolados a esta población.