La hipertensión pulmonar (HP) secundaria a insuficiencia cardiaca (IC), es una entidad conocida pero su desarrollo y gravedad es muy variable. Existen estudios que relacionan a la HP con la insuficiencia cardiaca con disfunción sistólica1,2, aunque en estadios muy avanzados puede ser discutible el papel predictor de mal pronóstico3. Solamente algunos trabajos recientes estudian la relación de la HP en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (ICFEP)4,5. En presencia de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada, el desarrollo de HP venosa está asociado con la intensidad de la disfunción diastólica izquierda como puede observarse en los pacientes con estenosis aórtica y FEVI normal6. Con el conocimiento actual, la HP parece ser una entidad frecuente en pacientes con edad avanzada7. La prevalencia y gravedad de la HP en ICFEP de la población general ha quedado establecida en recientes trabajos clínicos5. Sin embargo, el papel de la medida rutinaria con objetivos pronósticos de la presión pulmonar no está bien definido en pacientes hospitalizados por agudización clínica, y aún menos, si esta medición se realiza por métodos no invasivos. La alta prevalencia de la ICFEP en las hospitalizaciones junto a una elevadísima comorbilidad8, unido a las limitaciones terapéuticas demostradas en esta entidad clínica9, hacen necesario la búsqueda de nuevas estrategias de investigación focalizadas en dianas terapéuticas alternativas, siendo la HP una línea de trabajo esperanzadora. Para ello, tenemos que conocer previamente las implicaciones pronósticas que la HP pudiera tener en los pacientes con ICFEP en sus diferentes situaciones clínicas.

El objetivo de nuestro trabajo fue averiguar el impacto pronóstico, evaluado por mortalidad y/o reingresos por IC, de la presencia de HP, medida por métodos no invasivos, en pacientes hospitalizados por IC con fracción de eyección normal o ligeramente deprimida. Además, determinar de forma específica si esta relación es independiente de otras causas subyacentes de HP, especialmente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Se definió HP como una presión arterial sistólica pulmonar (PASP) mayor de 35mmHg evaluada de forma indirecta por ecocardiografia-doppler, y pretendimos además valorar si la medición no invasiva de la PASP obtenida en situaciones clínicas reales, es útil para encontrar diferencias pronósticas relevantes.

Estudio observacional y prospectivo de pacientes mayores de 18 años hospitalizados de forma consecutiva por insuficiencia cardiaca en el Hospital Juan Ramón Jiménez de Huelva (Andalucía, España) entre septiembre de 2007 y agosto de 2008. Los criterios diagnósticos de insuficiencia cardiaca fueron los propuestos en las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología consistentes en signos y síntomas de insuficiencia cardiaca y presencia de alguna anomalía estructural o funcional añadida9. Además, se requirieron unos niveles séricos del Propéptido Natriurético N-terminal de tipo B (NT-proBNP) mayores de 1.000pg/l al ingreso. Así pues, fueron incluidos tanto pacientes con diagnóstico inicial de IC, como pacientes con IC crónica agudizada.

Las variables demográficas y clínicas fueron evaluadas por los investigadores durante el ingreso índice. Las variables analíticas fueron centralizadas en nuestro laboratorio con muestras extraídas en las primeras 48h tras la admisión.

La función renal fue medida por los niveles de creatinina plasmática y la estimación del filtrado glomerular (eFG) por la ecuación de MDRD-4 (Modification of Diet in Renal Disease) simplificada (186,3×creatinina plasmática −1,154×edad − 0,203; la corrección para las mujeres fue 0,742 y/o 1,210 para afroamericanos). La disfunción renal se definió como una eFG<60ml/min/1,73m2, consistente con el estadio 3 o mayor de la enfermedad renal crónica10. El manejo clínico de los pacientes durante la hospitalización y las recomendaciones tras el alta fueron a criterio de los clínicos responsables. Se evaluaron los grupos terapéuticos del área cardiovascular prescritos al alta, excluyéndose en el análisis los pacientes fallecidos en el ingreso índice.

Para la determinación del NT-proBNP se utilizó Elecsys® 2010 proBNP II de Roche Diagnostics, Mannheim (Alemania). Se trata de una técnica de inmunoensayo por electroquimioluminiscencia para la determinación del péptido en analizadores automáticos Cobas.

Una ecocardiografía-doppler transtorácica fue realizada a todos los pacientes tras la estabilización clínica (6–8 días después de la admisión en urgencias). La FEVI se evaluó por la fórmula de Simpson, incluyéndose pacientes con FEVI >45%, que corresponden a una fracción de eyección preservada o solo ligeramente deprimida. A todos los pacientes en ritmo sinusal durante el procedimiento se les evaluó el patrón de llenado mitral como medida complementaria de la función diastólica.

La presión arterial sistólica pulmonar (PASP) es igual a la presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD) en ausencia de estenosis pulmonar. La PASP fue estimada usando ecocardiografia-doppler calculando el gradiente de presión en la regurgitación tricuspidea máxima (denominada v en m/s) durante la sístole, mediante la ecuación de Bernoulli, como 4v2, al que se le añadía una medida fija de la presión auricular derecha11. Esta se fijó en 5mmHg si el paciente no presentaba edemas periféricos y en 10mmHg en aquellos pacientes en los que se objetivó edemas periféricos en el momento de realizarse la ecocardiografia, es decir, tras la estabilización clínica2. Definimos la presencia de HP como una PASP > de 35mmHg. Estas estimaciones han sido bien correlacionadas con valores de mediciones invasivas mediante cateterización derecha con una sensibilidad del 0,79–1,00 y una especificidad del 0,6 a 0,9812. Los pacientes sin insuficiencia tricuspidea se clasificaron como PASP normal (15±5mmHg). Los pacientes sin nitidez adecuada para la valoración doppler fueron excluidos.

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) fue definida por la presencia de un diagnóstico previo o bien durante una espirometría con un cociente FEV1/FVC inferior a 0,7. La anemia se definió por los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), es decir, hemoglobina (Hb)<13g/dl para los hombres y Hb<12g/dl para la mujeres. Consideramos hiponatremia un sodio plasmático<134meq/l.

Otras causas de exclusión fueron los pacientes con síndrome coronario agudo, tromboembolismo pulmonar (crónico o agudo descartado por el clínico responsable del enfermo), hipertensión pulmonar primaria o secundaria a patologías no cardiacas, valvulopatías con indicación de recambio valvular, bradicardias que precisaban tratamiento con dispositivos eléctricos, insuficiencia renal terminal en programa de diálisis, alteraciones tiroideas, situación clínica agónica, fallecimiento intrahospitalario antes de realizar ecocardiografia, ausencia de nitidez en la valoración del doppler de regurgitación tricuspideo, incluyendo la utilización de ecopotenciadores, y la negativa a participar en el estudio.

El estudio fue aprobado por el comité ético local y la unidad de investigación del centro. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado.

Los eventos primarios a alcanzar en un periodo de seguimiento de un año se definieron por la combinación de mortalidad total y/o reingreso por insuficiencia cardiaca. Para obtener los datos de mortalidad y hospitalizaciones fueron revisados los sistemas electrónicos del centro. Esta información fue completada telefónicamente, especialmente en los pacientes que no habían tenido contacto con el centro sanitario durante el año de seguimiento, para conocer con exactitud la mortalidad y las hospitalizaciones en otras instituciones.

Los datos descriptivos son presentados como porcentajes (%) para las variables categóricas y como media±desviación típica o mediana con su intervalo intercuartílico (percentil 25 y 75) para las cuantitativas. Mediante un test de Kolmogorov-Smirnov se comprobó normalidad de las variables cuantitativas. Las diferencias basales fueron contrastadas usando una T de Student o el test de U de Mann-Whitney para las variables cuantitativas, dependiendo si cumplían los criterios de normalidad, y el estadístico de Pearson Chi-cuadrado para las categóricas. Una curva de Kaplan-Meier se utilizó para el análisis inicial de comparación de la supervivencia. Seguidamente, todas las variables que alcanzaron una significación estadística<0,1 en el análisis univariante se incluyeron en el modelo multivariante por pasos de regresión de Cox (estadístico Wald) para calcular riesgo ajustado y descubrir variablesde confusión. Para el análisis estadístico empleamos el software SPSS version 16.0 para Windows (SPSS, Inc., Chicago, Illinois).

De los 233 pacientes que fueron incluidos en el reclutamiento, 218 completaron el periodo de seguimiento, computando unas pérdidas del 6,5%. Un total de 56 pacientes (25,7%) tenían una PASP >35mmHg, definiendo el grupo de HP. La mediana (percentil 25 y 75) de la PASP en el grupo con HP fue de 48 (40,2–56) mmHg. Aproximadamente el 91% de los pacientes reclutados tenían una FEVI ≥50%, la prevalencia de HP fue del 27,3% (53 pacientes). Las características basales demográficas, clínicas y analíticas de los grupos se presentan detalladamente en la tabla 1. Resaltar que los grupos son muy similares en todas las variables evaluadas, destacando que la presencia de cardiopatía hipertensiva era mayor en el grupo sin HP y la anemia más frecuente entre los pacientes con HP. Asimismo, la estancia media hospitalaria del ingreso índice fue mayor en el grupo de HP. La presencia de fibrilación auricular fue del 61% por lo que la mayoría de los pacientes tenían un llenado mitral monofásico, pero el resto de los enfermos presentaron algún tipo de alteración del patrón de llenado mitral.

Tras concluir el periodo de seguimiento de 1 año, un total de 126 pacientes (57,8%) tuvieron un evento adverso, y 70 pacientes fallecieron (32,1%). Respecto a los pacientes con FEVI ≥50%, 115 (57,5%) alcanzaron el evento combinado, y 66 pacientes (33%) fallecieron.

En el análisis de Kaplan-Meier la presencia de mortalidad y/o reingreso hospitalario fue mayor en el grupo de pacientes con PASP >35mmHg (Log Rank<0,001), (fig. 1) igualmente la mortalidad se asoció con mayor frecuencia al grupo de HP (Log Rank 0,019) (fig. 2). Asimismo en el estudio por cuartiles, el aumento de la PASP se asoció a un aumento del evento combinado (Log Rank<0,005) (fig. 3). Los resultados en pacientes con FEVI ≥50% son totalmente equiparables.

Figura 1.

Curvas de Kaplan-Meier. Efecto en la supervivencia y/o reingresos en pacientes con hipertensión pulmonar (PASP >35mmHg, línea inferior), frente a pacientes con PASP≤35mmHg (línea superior) tras 1 año de seguimiento. Log Rank p<0,001.

(0.1MB).

Figura 2.

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Efecto de la mortalidad total en pacientes con hipertensión pulmonar (PASP >35mmHg, línea inferior), frente a pacientes con PASP ≤35mmHg (línea superior) tras 1 año de seguimiento. Log Rank p<0,019.

(0.09MB).

Figura 3.

Curvas de Kaplan-Meier. Efecto en la supervivencia y/o reingresos por cuartiles de PASP: primer cuartil PASP<27mmHg (línea superior); segundo cuartil PASP 27–30mmHg (línea media superior); tercer cuartil PASP 31–36mmHg (línea media inferior); cuarto cuartil PASP >36mmHg (línea inferior). Log Rank p<0,005.

(0.1MB).

En el análisis multivariante mediante regresión de Cox, la HP se asoció con un hazard ratio ajustado (HR) de 2,03 (IC 95%: 1,39–2,96; p<0,001) para el evento primario compuesto de mortalidad y/o reingreso hospitalario. La variable edad se categorizó en grupos de 10 años y la variable niveles plasmáticos de NT-proBNP se categorizó por la mediana 3.606pg/ml (1.824–7.123). Otras variables asociadas de forma independiente fueron la edad con un HR para cada década de 1,35 (IC 95%: 1,06–1,71; p 0,015), la hiponatremia con un HR de 1,61 (IC 95%: 1,11–2,33; p 0,011) y los pacientes con eFG<60ml/min/1,73m2, con un HR de 1,71 (IC 95%: 1,20–2,45; p 0,003) (tabla 2). Ninguna variable se comportó como factor de confusión.

Los tratamientos prescritos al alta, una vez excluidos los pacientes que no sobrevivieron el ingreso índice, no influyeron en la evolución clínica. Los patrones de llenado mitral no se relacionaron con las variables resultado.

Respecto a la mortalidad estudiada de forma aislada, la HP mantenía un HR ajustado de 1,84 (IC 95%; 1,11; p=0,017). Igualmente las variables que se relacionaron con el evento compuesto, también se asociaron de forma independiente a la mortalidad total (tabla 3).

En este primer trabajo de pacientes con ICFEP hospitalizados por agudización clínica y mediante técnicas no invasivas de medición de la PASP, la HP se comportó como un predictor independiente de mal pronóstico evaluado por mortalidad y/o nuevas hospitalizaciones, independientemente de la edad y de la coexistencia de EPOC.

En el estudio de los factores pronósticos de la ICFEP interesa el comportamiento de los pacientes no incluidos en los estudios de disfunción sistólica. Aunque el corte de una FEVI >45% incluye pacientes con disfunción ligera, estos son manejados en el grupo de preservada. Las últimas guías de la ESC establecen una FEVI >45–50% para definir ICFEP, probablemente por razones de manejo práctico9. De cualquier forma, el estudio de los pacientes con FEVI ≥50% no altera los resultados ni modifica nuestras conclusiones. Del mismo modo, encontramos una alta prevalencia de fibrilación auricular, que se explica por ser una causa muy frecuente de descompensación clínica en pacientes con ICFEP. La presencia de fibrilación auricular y una FEVI >45% condicionan un manejo del paciente en el síndrome de la IC con FEVI normal.

Los pacientes afectos de ICFEP suelen tener edad avanzada y elevada comorbilidad como muestra el estudio de las características basales de la población y esto es consistente con otras series de pacientes hospitalizados con ICFEP8,13. La presión arterial pulmonar parece aumentar con la edad como queda descrito en el trabajo de McQuillan et al14 que estimó rangos de normalidad entre 20 y 42mmHg en mujeres y 21–43mmHg en hombres y más recientemente por Lam et al15 que objetiva un incremento progresivo de la PASP, con un valor medio de 30±5mmHg entre 72 y 96 años. Estas consideraciones hacen que hayamos incluido pacientes en el grupo de HP cuando la presión de su arteria pulmonar pudiera ser normal para la edad. Sin embargo, el objetivo de nuestro trabajo no es tanto una correcta clasificación sino estudiar si el punto de corte aceptado por la comunidad científica tiene interés pronóstico en la entidad clínica que nos confiere. De hecho, el aumento de la presión arterial pulmonar, como objetivo secundario, ya se había comportado como predictor independiente de mortalidad en pacientes mayores con insuficiencia cardiaca por disfunción diastólica tras el primer ingreso hospitalario16.

Respecto a la utilización de una medida fija de la presión auricular dependiendo de la presencia de edemas periféricos tras estabilización clínica, nos basamos en el estudio de Kjaergaard et al2, si bien aunque algunos trabajos recomiendan una medida fija de 5mmHg15, otros utilizan una medida fija de 10mmHg14. Con vistas a reproductibilidad clínica sencilla en situaciones clínicas reales, la estimación de la presión auricular podría ser valorada por cualquier clínico en esta población de edad avanzada y con dificultades de acceso rutinario a la valoración de la variación del colapso de la cava.

La HP está asociada con la enfermedad pulmonar terminal, y estudios previos han estimado la prevalencia de HP en pacientes con EPOC en torno al 35%17. La función pulmonar se ve afectada en la IC por afectación de la ventilación y de la difusión que condiciona elevación de la presión auricular izquierda. Los pacientes con EPOC no deberían ser excluidos de los estudios de pacientes con IC, especialmente con fracción de eyección preservada, debido a que la EPOC suele estar presentes en pacientes con IC como comorbilidad, y viceversa. En nuestro estudio la prevalencia de EPOC fue del 30%, ligeramente mayor a las publicadas en estudios anteriores2,18, que se estima en torno al 25%. Así pues, el valor pronóstico de la HP fue independiente de la presencia de EPOC en pacientes sintomáticos que precisaron hospitalización.

En consonancia con otros trabajos en ICFEP, la disfunción renal moderada-severa (estadio 3 y 4 de la enfermedad renal crónica) medida por la ecuación de MDRD-4 (eFG<60ml/min/1,73m2) también se asoció de forma independiente al pronóstico desfavorable19. Se ha optado por la ecuación abreviada que no depende del peso corporal, normalmente incrementado en los estados congestivos de la agudización cardiaca20. Del mismo modo, también los niveles de sodio plasmático parecen ser un predictor independiente de la mortalidad en pacientes con ICFEP, estos hallazgos son consistentes con estudios recientes diseñados para este fin21.

Aunque la prevalencia de la HP alcanzó el 25%, estaba lejos de la publicada por Lam et al5 que fue del 83% de una serie de 203 pacientes con ICFEP definida por FEVI ≥50% en situación de estabilidad clínica, de hecho los autores proponen que una PASP >35mmHg sería un criterio diagnóstico de ICFEP sobre pacientes hipertensos con un área bajo la curva 0,91 (p<0,001) por encima de criterios ecocardiográficos de disfunción diastólica como la E/e’. Aunque estas afirmaciones deberían demostrarse en estudios diseñados al efecto, tendrían extrema importancia debido a que las recomendaciones específicas publicadas para el diagnóstico de la ICFEP22, son difíciles de llevar a la práctica clínica diaria debido a la realidad asistencial de nuestros hospitales. Del mismo modo Kjaergaard et al2, en pacientes con disfunción sistólica, publicaron en su serie una mediana de 39mmHg (31–50) de presión sistólica del ventrículo derecho, que condiciona que más del 50% de los pacientes tengan >35mmHg de PASP.

Estas diferencias no parecen ser explicadas por el hecho del punto de corte de la FEVI, de hecho nuestra cohorte solamente tenía un 9% de pacientes con FEVI 46–50% y los resultados excluyendo a estos pacientes son similares. La baja incidencia de HP encontrada es un hecho difícil de explicar y que no comparten otros estudios. Respecto a este hecho quisiéramos comentar en primer lugar, que nuestro trabajo no deja de ser un estudio observacional con una muestra discreta y el azar puede haber jugado algún papel. En segundo lugar, la decisión de adoptar normalidad en pacientes sin insuficiencia tricuspidea pudiera haber infraestimado la prevalencia de HP. Sin embargo, la explicación más plausible a tener presente es el momento de realizar la ecocardiografia. Tras el tratamiento deplectivo intenso, es bien conocido, que los diuréticos bajan la precarga y disminuyen los valores medidos de la PASP. Este hecho fortalece nuestros hallazgos, en la medida de que a pesar de la relativa menor prevalencia la HP, esta se asoció de forma robusta e independiente al pronóstico desfavorable.

Respecto a la fisiopatología de la HP en la ICFEP algunos autores postulan que además del componente post-capilar debería haber un componente pre-capilar arterial que estaría condicionando la severidad de la HP en la ICFEP2,23. Aunque esto también debería ser testado mediantes estudios diseñados para tal fin, idealmente utilizando técnicas invasivas para mediar la PASP.

El tratamiento específico de la ICFEP, más allá de una manejo fisiopatológico, no está bien establecido en la actualidad. De hecho, las guías de práctica clínica de numerosas sociedades científicas continúan dedicando unas líneas al tratamiento de la ICFEP9. La necesidad de investigar nuevas dianas terapéuticas en la ICFEP y la posibilidad de un componente pre-capilar añadido a la HP post-capilar podría abrir una nueva estrategia terapéutica. Sin embargo, los intentos de testar fármacos en la IC con función deprimida han fracasado hasta ahora. El uso de epoprostenol se asoció a un aumento de la mortalidad24, y el darusentan, antagonista de los receptores de endotelina, no demostró beneficios respecto a la terapia estándar25. Actualmente, parece esperanzador el uso de inhibidores de la 5-fosfodiesterasa, que mejoran el tono pulmonar y la función ventricular derecha, aumentando la capacidad funcional y la calidad de vida de los pacientes. El estudio RELAX (Phosphodiesterase-5 Inhibition to Improve Clinical Status an Exercise Capacity in Diastolic Heart Failure) actualmente en desarrollo nos esclarecerá estas hipótesis26.

Las limitaciones de nuestro trabajo son las propias de un estudio observacional realizado en un solo centro. En primer lugar, no podemos excluir la presencia de factores de confusión no medidos que pudieran explicar los resultados de nuestras observaciones, y un relativo pequeño número de pacientes también podría dificultar la detección de conclusiones firmes. En segundo lugar, la definición de preservada se realizó exclusivamente por la medida de la FEVI, evaluada por un solo ecocardiografista, y la presencia de fibrilación auricular o alteraciones del llenado mitral, no realizándose un estudio detallado de la función diastólica. En tercer lugar, la medida de la PASP por métodos indirectos no deja de ser una estimación. Teniendo en cuenta el tipo de población estudiada, edad avanzada y elevada comorbilidad, se buscó una medida sencilla y reproductible en la práctica clínica diaria. En cuarto lugar, aunque podamos estar clasificando pacientes en el grupo de HP por valores de PASP >35mmHg, cuando en realidad esta medida sea normal para determinadas edades, el objetivo de nuestro trabajo no fue conocer si una PASP de 35mmHg es normal para una población de edad avanzada, sino dar sentido clínico pronóstico al punto de corte aceptado por la comunidad científica. Además, el riesgo se ajustó por grupos de edad cada 10 años, y esta variable no se comportó como confundente.

La existencia de hipertensión pulmonar, definida como una PASP >35mmHg evaluada por métodos no invasivos y completada con una valoración clínica, se comporta como predictor pronóstico robusto e independiente de la mortalidad total y/o reingresos en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca agudizada y fracción de eyección preservada o ligeramente deprimida. Esta asociación pronóstica fue claramente independiente a la presencia de EPOC. Del mismo modo, y en consonancia con otros estudios, los grupos de edades más avanzados, la presencia de una eFG reducida y la hiponatremia también de asociaron de forma independiente al pronóstico desfavorable.