Guía de laboratorio para el diagnóstico de pacientes con síndrome crioglobulinémico

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Más tarde, en 1947 estas proteínas fueron caracterizadas como gammaglobulinas y englobadas bajo el término de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">5</a>.La mera presencia de crioglobulinas en sangre define el término crioglobulinemia, mientras que la coexistencia de síntomas relacionados con las crioglobulinas es lo que define el síndrome o vasculitis crioglobulinémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">6</a>.Las crioglobulinemias son patologías relativamente poco frecuentes, con una prevalencia de 1:100.000 personas, afectando más al sexo femenino que al masculino (ratio 3:1) y principalmente a un rango de edad de 42-52 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">7,8</a>. Afecta de forma más frecuente a la población del sur de Europa que a la del norte de Europa o de América<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">9</a>. La prevalencia se encuentra estrechamente asociada a la enfermedad subyacente, encontrándose un 16% de pacientes con crioglobulinas entre los afectos de síndrome de Sjögren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">10</a>, un 17% en VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">11</a>, un 25% en lupus eritematoso sistémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">12</a> y hasta un 60% en VHC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">8,13</a>. Un pequeño porcentaje de crioglobulinemias no se encuentra asociado a enfermedad, y son referidas como crioglobulinemias esenciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">9,14</a>.En función de la enfermedad subyacente y del tipo de inmunoglobulina se han descrito 3 tipos de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">9</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Crioglobulinas de tipo iSon componentes monoclonales de tipo IgM, con menor frecuencia IgG y rara vez de tipo IgA o cadenas ligeras libres. Son las crioglobulinas que se encuentran con una menor frecuencia (10-15%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">15</a> y se asocian a patología hematológica, principalmente a gammapatías monoclonales de significado incierto (40%) y otras alteraciones del linaje de células B, como el mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldestrom o leucemia linfocítica crónica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">16,17</a>. Por lo general son crioglobulinemias asintomáticas, pero en algunos casos la precipitación de crioglobulinas en pequeños vasos puede generar oclusiones vasculares y, subsecuentemente, cursar con síndrome de hiperviscosidad inducido por frío<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">6,8,18</a>. Estas vasculitis de pequeño vaso afectan principalmente al riñón y la piel. La afectación renal, que se presenta principalmente en forma de glomerulonefritis, implica proteinuria, hematuria microscópica, creatinina elevada y/o hipertensión y es más común en las crioglobulinemias de clase IgG. Las manifestaciones en la piel incluyen púrpura, livedo reticularis, fenómeno de Raynaud, acrocianosis, necrosis o úlceras y suelen limitarse a extremidades distales (dedos, orejas, nariz) y tras exposición al frío. De forma menos frecuente puede observarse neuropatía periférica y/o artralgia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">16,19</a>.Crioglobulinas de tipo ii y iii (mixtas)Las crioglobulinas de tipo ii están constituidas por IgG policlonal y un componente monoclonal, habitualmente IgM, que presenta actividad de factor reumatoide (FR). Son las que se detectan con una mayor frecuencia (50-60% de pacientes crioglobulinémicos). Las crioglobulinas de tipo iii se componen de IgG e IgM policlonales, las segundas con actividad de FR. Se encuentran a una frecuencia intermedia a las de tipo i y ii (25-30%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">15</a>. Con la llegada de tecnología más sensible, como el inmunoblot o la electroforesis en gel de poliacrilamida en 2 dimensiones, se ha detectado un porcentaje de crioglobulinas de tipo ii que muestra una composición de IgM oligoclonal o mezcla de oligo- y policlonal. Este subgrupo podría tratarse de un estado de transición de crioglobulinemia de tipo iii a tipo ii y se han denominado crioglobulinas de tipo ii-iii<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">14,20</a>.Las crioglobulinas mixtas se asocian a infecciones crónicas (principalmente las de tipo ii) y enfermedades autoinmunes (en su mayoría de tipo iii), procesos que conllevan una hiperestimulación del sistema inmune en general y de la síntesis de anticuerpos en particular. La asociación más alta se encuentra entre las crioglobulinas de tipo ii y la infección por VHC (hasta un 95%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">8</a>.Las crioglobulinemias mixtas normalmente cursan con síntomas de vasculitis debido a la deposición en pequeños y medianos vasos de inmunocomplejos formados principalmente por inmunoglobulinas, antígeno y complemento, pero también por factores hemáticos locales. Por tanto, dadas sus características clínicas e histológicas, las crioglobulinemias mixtas se clasifican también dentro de las vasculitis sistémicas de pequeño vaso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345">9,21</a>. En comparación con las crioglobulinemias de tipo i, las mixtas se presentan con síntomas constitucionales como fiebre, debilidad, mialgia/artralgia y anorexia, reflejo del desorden por inmunocomplejos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">17</a>. El signo más común es la púrpura de manera aislada, en casi el 90% de los pacientes; sin embargo, en un tercio de estos pacientes va acompañada de artralgia y debilidad (tríada de Meltzer)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">22</a>. La enfermedad renal y la neuropatía son similares a las que acontecen en las crioglobulinemias de tipo i, aunque en estas últimas es más probable demostrar la oclusión de pequeños vasos por los agregados de crioglobulinas. Por lo general, la afectación de otros órganos además del riñón es rara, pero cuando se da es un signo que señala casi exclusivamente a una crioglobulinemia mixta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">17</a>.La sintomatología es comparable entre síndromes por crioglobulinas de tipo ii o tipo iii<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">9</a>, pero varía enormemente entre pacientes, desde la presencia asintomática de crioglobulinas en suero al síndrome crioglobulinémico completo.CrioprecipitaciónEl proceso de crioprecipitación no se entiende por completo, pero se sabe que difiere entre las crioglobulinas de tipo i y las mixtas. En las primeras el componente monoclonal cristaliza y se agrega, proceso que depende de la temperatura y la concentración. De hecho, cuando la concentración es muy elevada, cierta precipitación puede ocurrir a temperatura ambiente y en pocas horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">17</a>. En las crioglobulinemias mixtas, sin embargo, la crioprecipitación ocurre en el contexto de la formación de inmunocomplejos entre las IgG e IgM y la fijación de complemento y se ve afectada por la avidez de la IgG por el antígeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">23,24</a>. En este tipo de crioglobulinemias los componentes IgG o IgM no precipitan de manera aislada, sino de forma conjunta, y se requieren periodos prolongados a baja temperatura para que ocurra dicha precipitación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">25</a>.diagnóstico de crioglobulinemiasLa correcta clasificación de los pacientes es importante en la práctica clínica, así como para los estudios epidemiológicos. Para llegar al diagnóstico de enfermedad o vasculitis crioglobulinémica son necesarios la presencia de crioglobulinas en suero y el cumplimiento de una serie de criterios clínicos y de laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">21,26,27</a>. En 2011 se estableció la metodología de clasificación de los síndromes crioglobulinémicos, basada fundamentalmente en la presencia de crioglobulinas en suero como criterio de inclusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">18,28</a>(<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Por tanto, es fundamental que también la detección de crioglobulinas en el laboratorio sea un procedimiento estandarizado entre centros, de manera que se obtengan resultados comparables. Se han descrito pacientes con síndrome crioglobulinémico mixto sin crioglobulinas en suero. Esto es generalmente un fenómeno transitorio debido a la amplia variabilidad en porcentaje de crioprecipitado en suero y quizás a la sensibilidad de la técnica de laboratorio empleada. En estos pacientes es necesaria la determinación reiterada de crioglobulinas para un diagnóstico correcto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">27</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Caracterización de crioglobulinasLa caracterización de crioglobulinas en suero está limitada por la necesidad de condiciones preanalíticas estrictas, la lectura subjetiva de resultados y la falta de criterios estandarizados.La mera detección de crioglobulinas (positiva/negativa) permite incluir o excluir a un paciente en el diagnóstico de síndrome crioglobulinémico. Por otro lado, la principal utilidad de clasificar las crioglobulinas (tipo de inmunoglobulina y monoclonalidad) es que permite diferenciar una crioglobulinemia debida a un desorden maligno de las que se deben a estimulación del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">29</a>. Además, la cuantificación de crioglobulinas es de utilidad en la toma de decisiones terapéuticas, así como en la monitorización del tratamiento de elección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">30</a>. En las crioglobulinemias de tipo i, que se asocian a desórdenes linfoproliferativos, el tipo de crioglobulina tiene mayor relevancia en la patogénesis de la enfermedad subyacente que la carga de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385">17,19</a>.La caracterización de crioglobulinas se realiza en muestras de suero y el procedimiento de laboratorio se puede dividir en 3 fases:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.Fase preanalítica.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.Fase de detección.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.Fase analítica.</li></ul>Fase preanalíticaEn esta fase es fundamental impedir que la temperatura caiga por debajo de 37°C durante periodos prolongados, con el fin de evitar la crioprecipitación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">4</a>.Se recomienda la extracción de al menos 10mL de sangre venosa sin anticoagulante (ya sea en tubos con o sin gel), con el fin de evitar falsos positivos debidos al criofibrinógeno o a proteínas que precipitan en presencia de heparina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">27</a>. El volumen de muestra no debe ser inferior a 10mL, ya que la presencia de trazas de crioglobulinas es clínicamente relevante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">18,25</a> y en un volumen pequeño estas trazas pueden no ser detectadas. Para dicha extracción hay protocolos que recomiendan atemperar todo el material (agujas, jeringas y tubos)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">6,25,27,31</a>.Una vez obtenida la muestra de sangre, esta debe transportarse al laboratorio en termos de agua o arena o en otro contenedor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">32,33</a> que garantice que la temperatura permanezca en torno a los 37°C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">34</a>. Posteriormente, una vez en el laboratorio y antes de la separación del suero, la muestra ha de incubarse al menos una hora a 37°C con el fin de que se disuelvan las crioglobulinas que hayan podido precipitar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">31,35,36</a>.Pasada la hora de incubación se separa el suero por centrifugación. Varios protocolos recomiendan que la centrifugación se realice a 37°C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">31,32,36,37</a> o, en caso de que el laboratorio no disponga de centrifugadoras termorregulables, se centrifugue a temperatura ambiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">35,38,39</a> o se deje la muestra a 37°C y se recoja el sobrenadante sin haber centrifugado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">31</a>. Una vez separado el suero es recomendable añadir azida sódica a 0,1g/L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">40</a> para su conservación y se divide, según el procedimiento analítico a seguir: si la cuantificación se realiza en base al criocrito se recogerá la mayor parte del suero en un tubo de sedimentación o tubo de hematocrito y se alicuotará un tubo adicional (tubo 2); si el método cuantitativo de elección es la concentración de proteínas totales o de inmunoglobulinas, se realizarán 2 alícuotas (tubo 1 y tubo 2). Todos los tubos se incubarán a 4°C entre 5 y 7 días.Fase de detecciónEn esta fase, la práctica más habitual es realizar un cribado visual para descartar aquellas muestras en las que no se forma un precipitado visible tras la incubación a 4°C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">25,27,31,32</a>. Este precipitado presenta por lo general un aspecto blanquecino, pero excepcionalmente es de aspecto gelatinoso o transparente, lo cual dificulta su visualización y puede catalogarse la muestra como negativa. Es por ello por lo que el personal técnico encargado de realizar la caracterización de crioglobulinas debe estar formado. Finalizada dicha incubación, utilizar el tubo 2 de las muestras con precipitado visible para comprobar que el precipitado desaparece al incubar a 37°C. Es una práctica común catalogar de negativas las muestras en las que no desaparece el precipitado a esta temperatura. Sin embargo, hay crioglobulinas que tienen dificultad para disolverse, sobre todo aquellas que arrastran grandes cantidades de complemento y otras proteínas por lo que, para no clasificar una crioglobulina erróneamente como negativa, se debe incubar la muestra un tiempo mínimo de 1h a 37°C. En este punto, las muestras que se redisuelvan se someterán a la fase de tipificación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Fase analíticaEl protocolo de laboratorio recomendado para someter las muestras a la fase analítica se detalla en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Se aceptan 3 métodos de cuantificación: porcentaje que ocupa el crioprecipitado con respecto al volumen total del suero (criocrito), concentración de proteínas totales y concentración de inmunoglobulinas. Se ha propuesto también un «test rápido» de laboratorio, que consiste en medir por turbidimetría a 10°C y de manera continua hasta que ocurre la crioprecipitación. Este test se realizaría de forma complementaria a los test clásicos cuando el objetivo es la caracterización de crioglobulinas (pacientes para una primera determinación) o de forma exclusiva para el seguimiento de la enfermedad y el control de la eficacia de la plasmaféresis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">41</a>.De los métodos más extendidos, el criocrito, así como las proteínas totales, contienen la fracción inmunoglobulínica y otros factores relevantes que coprecipitan (como el complemento); sin embargo, también pueden contener proteínas contaminantes no deseadas, como la albúmina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">18</a>. Estas contaminaciones pueden reducirse lavando el crioprecipitado. No obstante, en cada lavado puede perderse hasta un tercio del crioprecipitado, hecho relevante sobre todo en crioglobulinas que se encuentran a baja concentración. La determinación del criocrito es un método con buena sensibilidad, rápido y de bajo costo, pero requiere un gran volumen de muestra y tiene peor reproducibilidad que la cuantificación de proteínas totales. Además, no es útil para comparar índice de enfermedad entre pacientes y no está estandarizado en cuanto al volumen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">15</a>. La cuantificación de proteínas totales es un método con mejor reproducibilidad y más exactitud que el criocrito, dada la automatización de la técnica y la cuantificación objetiva del resultado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">29,35</a>. Además, permite minimizar la interferencia de proteínas que coprecipitan con las crioglobulinas si se calcula la diferencia entre la concentración del tubo a 4°C (tubo 1) y del tubo a 37°C (tubo 2), es decir, emplear el tubo 2 como blanco de la técnica.En lo referente a los rangos de normalidad, no están estandarizados para la concentración total de proteínas, aunque algunos autores lo han establecido en 20-80mg/L<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">29,35</a>. Para los valores de inmunoglobulinas hay un solo estudio que los establece, resultando en que el 23% de 214 pacientes con crioglobulinemia superan este límite de normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">42</a>. Por tanto, debido a la actual carencia de estudios, es recomendable que cada laboratorio establezca el límite de normalidad testando una población de referencia de sujetos sin crioglobulinemia.Tras el análisis cuantitativo, las muestras que resulten positivas (o negativas pero con alta sospecha clínica) deberán caracterizarse para completar el estudio. Las crioglobulinas pueden caracterizarse por métodos electroforéticos (ya sea en gel o capilar) o no electroforéticos (inmunoblot<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">35</a>, nefelometría de láser<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">43</a>, inmunodifusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">37,44</a> o métodos de dispersión de luz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">45</a>). Ya que el objeto de esta revisión es recomendar un protocolo para la estandarización inter-laboratorio, creemos que el método más sensible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">46,47</a>, que aporta tanto la clase de crioglobulina como la clonalidad (información clínicamente relevante) y disponible en la mayoría de los laboratorios es la inmunofijación. Esta debe realizarse del crioprecipitado lavado a 4°C y resuspendido a 37°C. El procedimiento de laboratorio recomendado se indica en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Pruebas complementariasDentro de los criterios diagnósticos de síndromes crioglobulinémicos se incluyen la determinación del FR y el C4. Además, es de utilidad determinar los reactantes de fase aguda y completar el estudio del complemento (C1q, C2, C3, y CH50) en la primera determinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">48</a>, así como cuantificar las inmunoglobulinas tanto en la primera determinación como en determinaciones posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">49</a>. Otra aproximación para completar el estudio de crioglobulinas es la cuantificación de inmunoglobulinas en el sobrenadante que queda tras dejar precipitar 5-7 días a 4°C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">35</a>. El FR y los reactantes de fase aguda están normalmente elevados. Los factores del complemento de la vía clásica (principalmente el C4)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">25</a> se encuentran disminuidos en las crioglobulinemias mixtas, aunque también pueden estarlo en las simples<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">19</a>. Sin embargo, el C3 se encuentra dentro de los rangos de normalidad o incluso ligeramente elevado debido a un mecanismo regulador ejercido por C4bp y factor i sobre la C3 convertasa de la vía clásica en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">50</a>. Estas alteraciones serológicas de manera independiente han llevado al diagnóstico erróneo de vasculitis reumatoidea al no considerarse la presencia de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">29</a>, por lo que no deberían emplearse de manera aislada a la detección de crioglobulinas, sino de forma complementaria.En pacientes positivos para crioglobulinas de tipo i y carentes de diagnóstico de base sería recomendable realizar un proteinograma del suero para descartar desórdenes hematológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">19</a>. En los pacientes con crioglobulinemia mixta es preciso estudiar los marcadores de infección para el VHC, dada la alta asociación, en caso de que el paciente no esté ya diagnosticado de dicha hepatitis viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">51,52</a>. También es recomendable realizar un estudio de los marcadores de infección para otros virus (VHB, VIH)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">3,11</a>, así como un cribado autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">10,12,21,53</a>.Conclusiones y discusiónLa detección de crioglobulinas es imprescindible para el diagnóstico de síndromes crioglobulinémicos. La naturaleza de las crioglobulinas y el propio mecanismo de crioprecipitación hacen que el procedimiento analítico sea muy largo (aproximadamente 7 días) y difícil de automatizar e incluso estandarizar. No obstante, es importante homogeneizar en lo posible el protocolo de caracterización de crioglobulinas entre los diferentes laboratorios. En un estudio realizado en 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">54</a> se constató la gran variabilidad en la determinación de crioglobulinas. De los 140 laboratorios participantes en la encuesta solo un 36% empleaba algún método que garantizara que la temperatura no cayera de los 37°C hasta la separación del suero. En cuanto a la fase de crioprecipitación, el tiempo resultó ser muy variable, de 12h a 9 días, con un 30% de los laboratorios que dejaba menos de 3 días de precipitación a 4°C antes de la fase de detección. Tras la crioprecipitación, el 21% de los laboratorios no resolubilizaba el crioprecipitado a 37°C. En lo referente al análisis, solo el 42% empleaba algún método cuantitativo, y el 37% no caracterizaba el tipo de crioglobulina, informando únicamente la concentración de crioprecipitado como criocrito, concentración proteica total y/o concentración de inmunoglobulinas. Solo 3 laboratorios (2%) proporcionaban unos valores de referencia específicos para la cantidad total de proteínas del crioprecipitado y ninguno para la concentración de inmunoglobulinas.La fase más crítica para la detección de crioglobulinas es la preanalítica. Para la recogida de muestra es recomendable, aunque no imprescindible, el precalentamiento del material de extracción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">1,17,36,39,55,56</a> dado que ni el tiempo ni la caída de temperatura durante los segundos que dura la extracción son suficientes para permitir que las crioglobulinas precipiten. Al igual que la mayoría de los protocolos publicados hasta la fecha consideramos que es crucial el transporte de la muestra al laboratorio a 37°C, así como la incubación 1h a 37°C para evitar falsos negativos por precipitación de crioglobulinas previa separación del suero. Para dicha separación centrifugar a 37°C, pero en caso de que el laboratorio no disponga de esta opción, es preferible centrifugar a temperatura ambiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">57</a> a dejar sedimentar, puesto que al centrifugar se obtiene un suero con menos trazas de hematíes y fibrina, elementos que interfieren en la posterior determinación de crioglobulinas, dando lugar a falsos positivos. El riesgo de obtener un falso positivo de este modo es mayor al de obtener un falso negativo por precipitación de crioglobulinas durante la centrifugación a temperatura ambiente, dado que a esta temperatura solo serán capaces de precipitar parcialmente algunas crioglobulinas de tipo i que se encuentren a muy alta concentración, pero seguirán quedando solubles en su mayor parte y detectables en su posterior análisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">35,39</a>.Obtenido el suero, este debe dejarse a 4°C para que se produzca la crioprecipitación. El tiempo adecuado es variable según los autores, desde un mínimo de 2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305">1,44</a> o 3 días<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">18,32,36,39</a> hasta 7<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">6,11,15–17,20,27,35,37,51,55,58</a>. Una incubación de menos de 5 días puede conllevar hasta un 30% de falsos negativos debido a que las crioglobulinas de tipo iii son más lentas en precipitar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">35</a>. Por tanto, las muestras se deben incubar a 4°C de 5 a 7 días. Finalizado el tiempo de incubación, lo más extendido es catalogar como negativas aquellas muestras sin precipitado visible. Lo más adecuado sería realizar el procedimiento completo a todas las muestras dado que en las crioglobulinas que se encuentran a más baja concentración pueden interferir lípidos (especialmente quilomicrones) y fibrinógeno y no ser observables a simple vista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">29</a>. Además, por motivos procedimentales, algunas muestras se incuban menos de 5 días, tiempo que puede ser insuficiente para que precipiten y que conllevaría falsos negativos. En todas estas situaciones sería recomendable que, al menos en pacientes con alta sospecha diagnóstica, se realizara la determinación completa aunque no se observe precipitado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">6,42</a>.En el procesamiento de las muestras durante la fase analítica, proponemos que el crioprecipitado se someta a 3 lavados a 4°C, número de lavados óptimo para eliminar proteínas contaminantes y perder el mínimo de crioprecipitado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">42</a>. En lo referente a los métodos para la caracterización del crioprecipitado, es aconsejable la combinación de un método cuantitativo seguido de uno cualitativo en las muestras positivas. Como método cuantitativo, muchos grupos recomiendan el criocrito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">6,14,16,17,36,44,55,58</a>. Por su poca reproducibilidad y falta de fiabilidad al comparar entre pacientes, no es un buen método para emplear de forma exclusiva, siendo aconsejable combinarlo con otro método cuantitativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">32</a>, como la cuantificación de inmunoglobulinas con reactivos capaces de detectar bajas concentraciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565">53,57</a>. La cuantificación de proteínas totales es una buena aproximación del crioprecipitado, al menos en las crioglobulinemias mixtas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">35,39,51</a>, dado que no se ha relacionado la cantidad de anticuerpos con el nivel de crioprecipitado, y este está constituido también por proteínas y factores del complemento, sobre todo en las crioglobulinemias asociadas a infecciones virales, en las que se encuentran antígenos víricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">25</a>. Estas proteínas al crioprecipitar podrían ser causa directa del daño, dado que se encuentran en los tejidos lesionados de pacientes con crioglobulinemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">59,60</a>. Al poder cuantificar de forma paralela una muestra a 37°C y eliminar de este modo las interferencias debidas a proteínas que coprecipitan de forma inespecífica, no es necesario combinar la cuantificación de proteínas con otro método cuantitativo. Por último, como método cualitativo para la caracterización del crioprecipitado secundamos la mayoría de las recomendaciones de la bibliografía al proponer la inmunofijación del suero<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330">6,11,14,16–18,32,36,55,58</a>.El objeto de esta revisión es, por tanto, la recomendación de un protocolo que elimine, o al menos disminuya, la gran variabilidad entre laboratorios tanto en la metodología de determinación como en el tipo de resultado informado.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflictos de intereses en la elaboración del presente manuscrito." 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Bull Johns Hopkins Hosp. 1933; 52: 156-165." ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Studies of cryoglobulins I: Unusual purpura associated with the presence of a high concentration of cryoglobulin (cold precipitable serum globulin)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A.B. Lerner" 1 => "C.J. 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proceso denominado crioprecipitaci&#243;n&#46; Se observaron por primera vez en 1933 en un paciente con fen&#243;meno de Raynaud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; M&#225;s tarde&#44; en 1947 estas prote&#237;nas fueron caracterizadas como gammaglobulinas y englobadas bajo el t&#233;rmino de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mera presencia de crioglobulinas en sangre define el t&#233;rmino crioglobulinemia&#44; mientras que la coexistencia de s&#237;ntomas relacionados con las crioglobulinas es lo que define el s&#237;ndrome o vasculitis crioglobulin&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crioglobulinemias son patolog&#237;as relativamente poco frecuentes&#44; con una prevalencia de 1&#58;100&#46;000 personas&#44; afectando m&#225;s al sexo femenino que al masculino &#40;ratio 3&#58;1&#41; y principalmente a un rango de edad de 42-52 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Afecta de forma m&#225;s frecuente a la poblaci&#243;n del sur de Europa que a la del norte de Europa o de Am&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La prevalencia se encuentra estrechamente asociada a la enfermedad subyacente&#44; encontr&#225;ndose un 16&#37; de pacientes con crioglobulinas entre los afectos de s&#237;ndrome de Sj&#246;gren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; un 17&#37; en VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; un 25&#37; en lupus eritematoso sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y hasta un 60&#37; 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con menor frecuencia IgG y rara vez de tipo IgA o cadenas ligeras libres&#46; Son las crioglobulinas que se encuentran con una menor frecuencia &#40;10-15&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y se asocian a patolog&#237;a hematol&#243;gica&#44; principalmente a gammapat&#237;as monoclonales de significado incierto &#40;40&#37;&#41; y otras alteraciones del linaje de c&#233;lulas B&#44; como el mieloma m&#250;ltiple&#44; macroglobulinemia de Waldestrom o leucemia linfoc&#237;tica cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Por lo general son crioglobulinemias asintom&#225;ticas&#44; pero en algunos casos la precipitaci&#243;n de crioglobulinas en peque&#241;os vasos puede generar oclusiones vasculares y&#44; subsecuentemente&#44; cursar con s&#237;ndrome de hiperviscosidad inducido por fr&#237;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;18</span></a>&#46; Estas vasculitis de peque&#241;o vaso afectan principalmente al ri&#241;&#243;n y la piel&#46; La afectaci&#243;n renal&#44; que se presenta principalmente en forma de glomerulonefritis&#44; implica proteinuria&#44; hematuria microsc&#243;pica&#44; creatinina elevada y&#47;o hipertensi&#243;n y es m&#225;s com&#250;n en las crioglobulinemias de clase IgG&#46; Las manifestaciones en la piel incluyen p&#250;rpura&#44; livedo reticularis&#44; fen&#243;meno de Raynaud&#44; acrocianosis&#44; necrosis o &#250;lceras y suelen limitarse a extremidades distales &#40;dedos&#44; orejas&#44; nariz&#41; y tras exposici&#243;n al fr&#237;o&#46; De forma menos frecuente puede observarse neuropat&#237;a perif&#233;rica y&#47;o artralgia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;mixtas&#41;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> est&#225;n constituidas por IgG policlonal y un componente monoclonal&#44; habitualmente IgM&#44; que presenta actividad de factor reumatoide &#40;FR&#41;&#46; Son las que se detectan con una mayor frecuencia &#40;50-60&#37; de pacientes crioglobulin&#233;micos&#41;&#46; Las crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se componen de IgG e IgM policlonales&#44; las segundas con actividad de FR&#46; Se encuentran a una frecuencia intermedia a las de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;25-30&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Con la llegada de tecnolog&#237;a m&#225;s sensible&#44; como el inmunoblot o la electroforesis en gel de poliacrilamida en 2 dimensiones&#44; se ha detectado un porcentaje de crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que muestra una composici&#243;n de IgM oligoclonal o mezcla de oligo- y policlonal&#46; Este subgrupo podr&#237;a tratarse de un estado de transici&#243;n de crioglobulinemia de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> a tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y se han denominado crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crioglobulinas mixtas se asocian a infecciones cr&#243;nicas &#40;principalmente las de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41; y enfermedades autoinmunes &#40;en su mayor&#237;a de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41;&#44; procesos que conllevan una hiperestimulaci&#243;n del sistema inmune en general y de la s&#237;ntesis de anticuerpos en particular&#46; La asociaci&#243;n m&#225;s alta se encuentra entre las crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y la infecci&#243;n por VHC &#40;hasta un 95&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crioglobulinemias mixtas normalmente cursan con s&#237;ntomas de vasculitis debido a la deposici&#243;n en peque&#241;os y medianos vasos de inmunocomplejos formados principalmente por inmunoglobulinas&#44; ant&#237;geno y complemento&#44; pero tambi&#233;n por factores hem&#225;ticos locales&#46; Por tanto&#44; dadas sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histol&#243;gicas&#44; las crioglobulinemias mixtas se clasifican tambi&#233;n dentro de las vasculitis sist&#233;micas de peque&#241;o vaso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;21</span></a>&#46; En comparaci&#243;n con las crioglobulinemias de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; las mixtas se presentan con s&#237;ntomas constitucionales como fiebre&#44; debilidad&#44; mialgia&#47;artralgia y anorexia&#44; reflejo del desorden por inmunocomplejos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El signo m&#225;s com&#250;n es la p&#250;rpura de manera aislada&#44; en casi el 90&#37; de los pacientes&#59; sin embargo&#44; en un tercio de estos pacientes va acompa&#241;ada de artralgia y debilidad &#40;tr&#237;ada de Meltzer&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La enfermedad renal y la neuropat&#237;a son similares a las que acontecen en las crioglobulinemias de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; aunque en estas &#250;ltimas es m&#225;s probable demostrar la oclusi&#243;n de peque&#241;os vasos por los agregados de crioglobulinas&#46; Por lo general&#44; la afectaci&#243;n de otros &#243;rganos adem&#225;s del ri&#241;&#243;n es rara&#44; pero cuando se da es un signo que se&#241;ala casi exclusivamente a una crioglobulinemia mixta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sintomatolog&#237;a es comparable entre s&#237;ndromes por crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> o tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; pero var&#237;a enormemente entre pacientes&#44; desde la presencia asintom&#225;tica de crioglobulinas en suero al s&#237;ndrome crioglobulin&#233;mico completo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Crioprecipitaci&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso de crioprecipitaci&#243;n no se entiende por completo&#44; pero se sabe que difiere entre las crioglobulinas de tipo i y las mixtas&#46; En las primeras el componente monoclonal cristaliza y se agrega&#44; proceso que depende de la temperatura y la concentraci&#243;n&#46; De hecho&#44; cuando la concentraci&#243;n es muy elevada&#44; cierta precipitaci&#243;n puede ocurrir a temperatura ambiente y en pocas horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En las crioglobulinemias mixtas&#44; sin embargo&#44; la crioprecipitaci&#243;n ocurre en el contexto de la formaci&#243;n de inmunocomplejos entre las IgG e IgM y la fijaci&#243;n de complemento y se ve afectada por la avidez de la IgG por el ant&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; En este tipo de crioglobulinemias los componentes IgG o IgM no precipitan de manera aislada&#44; sino de forma conjunta&#44; y se requieren periodos prolongados a baja temperatura para que ocurra dicha precipitaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">diagn&#243;stico de crioglobulinemias</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La correcta clasificaci&#243;n de los pacientes es importante en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; as&#237; como para los estudios epidemiol&#243;gicos&#46; Para llegar al diagn&#243;stico de enfermedad o vasculitis crioglobulin&#233;mica son necesarios la presencia de crioglobulinas en suero y el cumplimiento de una serie de criterios cl&#237;nicos y de laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;26&#44;27</span></a>&#46; En 2011 se estableci&#243; la metodolog&#237;a de clasificaci&#243;n de los s&#237;ndromes crioglobulin&#233;micos&#44; basada fundamentalmente en la presencia de crioglobulinas en suero como criterio de inclusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;28</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por tanto&#44; es fundamental que tambi&#233;n la detecci&#243;n de crioglobulinas en el laboratorio sea un procedimiento estandarizado entre centros&#44; de manera que se obtengan resultados comparables&#46; Se han descrito pacientes con s&#237;ndrome crioglobulin&#233;mico mixto sin crioglobulinas en suero&#46; Esto es generalmente un fen&#243;meno transitorio debido a la amplia variabilidad en porcentaje de crioprecipitado en suero y quiz&#225;s a la sensibilidad de la t&#233;cnica de laboratorio empleada&#46; En estos pacientes es necesaria la determinaci&#243;n reiterada de crioglobulinas para un diagn&#243;stico correcto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Caracterizaci&#243;n de crioglobulinas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracterizaci&#243;n de crioglobulinas en suero est&#225; limitada por la necesidad de condiciones preanal&#237;ticas estrictas&#44; la lectura subjetiva de resultados y la falta de criterios estandarizados&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mera detecci&#243;n de crioglobulinas &#40;positiva&#47;negativa&#41; permite incluir o excluir a un paciente en el diagn&#243;stico de s&#237;ndrome crioglobulin&#233;mico&#46; Por otro lado&#44; la principal utilidad de clasificar las crioglobulinas &#40;tipo de inmunoglobulina y monoclonalidad&#41; es que permite diferenciar una crioglobulinemia debida a un desorden maligno de las que se deben a estimulaci&#243;n del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la cuantificaci&#243;n de crioglobulinas es de utilidad en la toma de decisiones terap&#233;uticas&#44; as&#237; como en la monitorizaci&#243;n del tratamiento de elecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En las crioglobulinemias de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; que se asocian a des&#243;rdenes linfoproliferativos&#44; el tipo de crioglobulina tiene mayor relevancia en la patog&#233;nesis de la enfermedad subyacente que la carga de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracterizaci&#243;n de crioglobulinas se realiza en muestras de suero y el procedimiento de laboratorio se puede dividir en 3 fases&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fase preanal&#237;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fase de detecci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fase anal&#237;tica&#46;</p></li></ul></p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Fase preanal&#237;tica</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta fase es fundamental impedir que la temperatura caiga por debajo de 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante periodos prolongados&#44; con el fin de evitar la crioprecipitaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda la extracci&#243;n de al menos 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de sangre venosa sin anticoagulante &#40;ya sea en tubos con o sin gel&#41;&#44; con el fin de evitar falsos positivos debidos al criofibrin&#243;geno o a prote&#237;nas que precipitan en presencia de heparina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; El volumen de muestra no debe ser inferior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#44; ya que la presencia de trazas de crioglobulinas es cl&#237;nicamente relevante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;25</span></a> y en un volumen peque&#241;o estas trazas pueden no ser detectadas&#46; Para dicha extracci&#243;n hay protocolos que recomiendan atemperar todo el material &#40;agujas&#44; jeringas y tubos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;25&#44;27&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez obtenida la muestra de sangre&#44; esta debe transportarse al laboratorio en termos de agua o arena o en otro contenedor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a> que garantice que la temperatura permanezca en torno a los 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Posteriormente&#44; una vez en el laboratorio y antes de la separaci&#243;n del suero&#44; la muestra ha de incubarse al menos una hora a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C con el fin de que se disuelvan las crioglobulinas que hayan podido precipitar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pasada la hora de incubaci&#243;n se separa el suero por centrifugaci&#243;n&#46; Varios protocolos recomiendan que la centrifugaci&#243;n se realice a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32&#44;36&#44;37</span></a> o&#44; en caso de que el laboratorio no disponga de centrifugadoras termorregulables&#44; se centrifugue a temperatura ambiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;38&#44;39</span></a> o se deje la muestra a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y se recoja el sobrenadante sin haber centrifugado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Una vez separado el suero es recomendable a&#241;adir azida s&#243;dica a 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> para su conservaci&#243;n y se divide&#44; seg&#250;n el procedimiento anal&#237;tico a seguir&#58; si la cuantificaci&#243;n se realiza en base al criocrito se recoger&#225; la mayor parte del suero en un tubo de sedimentaci&#243;n o tubo de hematocrito y se alicuotar&#225; un tubo adicional &#40;tubo 2&#41;&#59; si el m&#233;todo cuantitativo de elecci&#243;n es la concentraci&#243;n de prote&#237;nas totales o de inmunoglobulinas&#44; se realizar&#225;n 2 al&#237;cuotas &#40;tubo 1 y tubo 2&#41;&#46; Todos los tubos se incubar&#225;n a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C entre 5 y 7 d&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fase de detecci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta fase&#44; la pr&#225;ctica m&#225;s habitual es realizar un cribado visual para descartar aquellas muestras en las que no se forma un precipitado visible tras la incubaci&#243;n a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;27&#44;31&#44;32</span></a>&#46; Este precipitado presenta por lo general un aspecto blanquecino&#44; pero excepcionalmente es de aspecto gelatinoso o transparente&#44; lo cual dificulta su visualizaci&#243;n y puede catalogarse la muestra como negativa&#46; Es por ello por lo que el personal t&#233;cnico encargado de realizar la caracterizaci&#243;n de crioglobulinas debe estar formado&#46; Finalizada dicha incubaci&#243;n&#44; utilizar el tubo 2 de las muestras con precipitado visible para comprobar que el precipitado desaparece al incubar a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Es una pr&#225;ctica com&#250;n catalogar de negativas las muestras en las que no desaparece el precipitado a esta temperatura&#46; Sin embargo&#44; hay crioglobulinas que tienen dificultad para disolverse&#44; sobre todo aquellas que arrastran grandes cantidades de complemento y otras prote&#237;nas por lo que&#44; para no clasificar una crioglobulina err&#243;neamente como negativa&#44; se debe incubar la muestra un tiempo m&#237;nimo de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; En este punto&#44; las muestras que se redisuelvan se someter&#225;n a la fase de tipificaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fase anal&#237;tica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El protocolo de laboratorio recomendado para someter las muestras a la fase anal&#237;tica se detalla en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se aceptan 3 m&#233;todos de cuantificaci&#243;n&#58; porcentaje que ocupa el crioprecipitado con respecto al volumen total del suero &#40;criocrito&#41;&#44; concentraci&#243;n de prote&#237;nas totales y concentraci&#243;n de inmunoglobulinas&#46; Se ha propuesto tambi&#233;n un &#171;test r&#225;pido&#187; de laboratorio&#44; que consiste en medir por turbidimetr&#237;a a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y de manera continua hasta que ocurre la crioprecipitaci&#243;n&#46; Este test se realizar&#237;a de forma complementaria a los test cl&#225;sicos cuando el objetivo es la caracterizaci&#243;n de crioglobulinas &#40;pacientes para una primera determinaci&#243;n&#41; o de forma exclusiva para el seguimiento de la enfermedad y el control de la eficacia de la plasmaf&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los m&#233;todos m&#225;s extendidos&#44; el criocrito&#44; as&#237; como las prote&#237;nas totales&#44; contienen la fracci&#243;n inmunoglobul&#237;nica y otros factores relevantes que coprecipitan &#40;como el complemento&#41;&#59; sin embargo&#44; tambi&#233;n pueden contener prote&#237;nas contaminantes no deseadas&#44; como la alb&#250;mina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Estas contaminaciones pueden reducirse lavando el crioprecipitado&#46; No obstante&#44; en cada lavado puede perderse hasta un tercio del crioprecipitado&#44; hecho relevante sobre todo en crioglobulinas que se encuentran a baja concentraci&#243;n&#46; La determinaci&#243;n del criocrito es un m&#233;todo con buena sensibilidad&#44; r&#225;pido y de bajo costo&#44; pero requiere un gran volumen de muestra y tiene peor reproducibilidad que la cuantificaci&#243;n de prote&#237;nas totales&#46; Adem&#225;s&#44; no es &#250;til para comparar &#237;ndice de enfermedad entre pacientes y no est&#225; estandarizado en cuanto al volumen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La cuantificaci&#243;n de prote&#237;nas totales es un m&#233;todo con mejor reproducibilidad y m&#225;s exactitud que el criocrito&#44; dada la automatizaci&#243;n de la t&#233;cnica y la cuantificaci&#243;n objetiva del resultado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;35</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; permite minimizar la interferencia de prote&#237;nas que coprecipitan con las crioglobulinas si se calcula la diferencia entre la concentraci&#243;n del tubo a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;tubo 1&#41; y del tubo a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;tubo 2&#41;&#44; es decir&#44; emplear el tubo 2 como blanco de la t&#233;cnica&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo referente a los rangos de normalidad&#44; no est&#225;n estandarizados para la concentraci&#243;n total de prote&#237;nas&#44; aunque algunos autores lo han establecido en 20-80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;L<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;35</span></a>&#46; Para los valores de inmunoglobulinas hay un solo estudio que los establece&#44; resultando en que el 23&#37; de 214 pacientes con crioglobulinemia superan este l&#237;mite de normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Por tanto&#44; debido a la actual carencia de estudios&#44; es recomendable que cada laboratorio establezca el l&#237;mite de normalidad testando una poblaci&#243;n de referencia de sujetos sin crioglobulinemia&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el an&#225;lisis cuantitativo&#44; las muestras que resulten positivas &#40;o negativas pero con alta sospecha cl&#237;nica&#41; deber&#225;n caracterizarse para completar el estudio&#46; Las crioglobulinas pueden caracterizarse por m&#233;todos electrofor&#233;ticos &#40;ya sea en gel o capilar&#41; o no electrofor&#233;ticos &#40;inmunoblot<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; nefelometr&#237;a de l&#225;ser<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; inmunodifusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;44</span></a> o m&#233;todos de dispersi&#243;n de luz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#41;&#46; Ya que el objeto de esta revisi&#243;n es recomendar un protocolo para la estandarizaci&#243;n inter-laboratorio&#44; creemos que el m&#233;todo m&#225;s sensible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a><span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> que aporta tanto la clase de crioglobulina como la clonalidad &#40;informaci&#243;n cl&#237;nicamente relevante&#41; y disponible en la mayor&#237;a de los laboratorios es la inmunofijaci&#243;n&#46; Esta debe realizarse del crioprecipitado lavado a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y resuspendido a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; El procedimiento de laboratorio recomendado se indica en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pruebas complementarias</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los criterios diagn&#243;sticos de s&#237;ndromes crioglobulin&#233;micos se incluyen la determinaci&#243;n del FR y el C4&#46; Adem&#225;s&#44; es de utilidad determinar los reactantes de fase aguda y completar el estudio del complemento &#40;C1q&#44; C2&#44; C3&#44; y CH50&#41; en la primera determinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; as&#237; como cuantificar las inmunoglobulinas tanto en la primera determinaci&#243;n como en determinaciones posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Otra aproximaci&#243;n para completar el estudio de crioglobulinas es la cuantificaci&#243;n de inmunoglobulinas en el sobrenadante que queda tras dejar precipitar 5-7 d&#237;as a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; El FR y los reactantes de fase aguda est&#225;n normalmente elevados&#46; Los factores del complemento de la v&#237;a cl&#225;sica &#40;principalmente el C4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> se encuentran disminuidos en las crioglobulinemias mixtas&#44; aunque tambi&#233;n pueden estarlo en las simples<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el C3 se encuentra dentro de los rangos de normalidad o incluso ligeramente elevado debido a un mecanismo regulador ejercido por C4bp y factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> sobre la C3 convertasa de la v&#237;a cl&#225;sica en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Estas alteraciones serol&#243;gicas de manera independiente han llevado al diagn&#243;stico err&#243;neo de vasculitis reumatoidea al no considerarse la presencia de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; por lo que no deber&#237;an emplearse de manera aislada a la detecci&#243;n de crioglobulinas&#44; sino de forma complementaria&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes positivos para crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y carentes de diagn&#243;stico de base ser&#237;a recomendable realizar un proteinograma del suero para descartar des&#243;rdenes hematol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En los pacientes con crioglobulinemia mixta es preciso estudiar los marcadores de infecci&#243;n para el VHC&#44; dada la alta asociaci&#243;n&#44; en caso de que el paciente no est&#233; ya diagnosticado de dicha hepatitis viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; Tambi&#233;n es recomendable realizar un estudio de los marcadores de infecci&#243;n para otros virus &#40;VHB&#44; VIH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;11</span></a>&#44; as&#237; como un cribado autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;21&#44;53</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones y discusi&#243;n</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n de crioglobulinas es imprescindible para el diagn&#243;stico de s&#237;ndromes crioglobulin&#233;micos&#46; La naturaleza de las crioglobulinas y el propio mecanismo de crioprecipitaci&#243;n hacen que el procedimiento anal&#237;tico sea muy largo &#40;aproximadamente 7 d&#237;as&#41; y dif&#237;cil de automatizar e incluso estandarizar&#46; No obstante&#44; es importante homogeneizar en lo posible el protocolo de caracterizaci&#243;n de crioglobulinas entre los diferentes laboratorios&#46; En un estudio realizado en 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> se constat&#243; la gran variabilidad en la determinaci&#243;n de crioglobulinas&#46; De los 140 laboratorios participantes en la encuesta solo un 36&#37; empleaba alg&#250;n m&#233;todo que garantizara que la temperatura no cayera de los 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C hasta la separaci&#243;n del suero&#46; En cuanto a la fase de crioprecipitaci&#243;n&#44; el tiempo result&#243; ser muy variable&#44; de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 9 d&#237;as&#44; con un 30&#37; de los laboratorios que dejaba menos de 3 d&#237;as de precipitaci&#243;n a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C antes de la fase de detecci&#243;n&#46; Tras la crioprecipitaci&#243;n&#44; el 21&#37; de los laboratorios no resolubilizaba el crioprecipitado a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; En lo referente al an&#225;lisis&#44; solo el 42&#37; empleaba alg&#250;n m&#233;todo cuantitativo&#44; y el 37&#37; no caracterizaba el tipo de crioglobulina&#44; informando &#250;nicamente la concentraci&#243;n de crioprecipitado como criocrito&#44; concentraci&#243;n proteica total y&#47;o concentraci&#243;n de inmunoglobulinas&#46; Solo 3 laboratorios &#40;2&#37;&#41; proporcionaban unos valores de referencia espec&#237;ficos para la cantidad total de prote&#237;nas del crioprecipitado y ninguno para la concentraci&#243;n de inmunoglobulinas&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fase m&#225;s cr&#237;tica para la detecci&#243;n de crioglobulinas es la preanal&#237;tica&#46; Para la recogida de muestra es recomendable&#44; aunque no imprescindible&#44; el precalentamiento del material de extracci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;17&#44;36&#44;39&#44;55&#44;56</span></a> dado que ni el tiempo ni la ca&#237;da de temperatura durante los segundos que dura la extracci&#243;n son suficientes para permitir que las crioglobulinas precipiten&#46; Al igual que la mayor&#237;a de los protocolos publicados hasta la fecha consideramos que es crucial el transporte de la muestra al laboratorio a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; as&#237; como la incubaci&#243;n 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C para evitar falsos negativos por precipitaci&#243;n de crioglobulinas previa separaci&#243;n del suero&#46; Para dicha separaci&#243;n centrifugar a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; pero en caso de que el laboratorio no disponga de esta opci&#243;n&#44; es preferible centrifugar a temperatura ambiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> a dejar sedimentar&#44; puesto que al centrifugar se obtiene un suero con menos trazas de hemat&#237;es y fibrina&#44; elementos que interfieren en la posterior determinaci&#243;n de crioglobulinas&#44; dando lugar a falsos positivos&#46; El riesgo de obtener un falso positivo de este modo es mayor al de obtener un falso negativo por precipitaci&#243;n de crioglobulinas durante la centrifugaci&#243;n a temperatura ambiente&#44; dado que a esta temperatura solo ser&#225;n capaces de precipitar parcialmente algunas crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> que se encuentren a muy alta concentraci&#243;n&#44; pero seguir&#225;n quedando solubles en su mayor parte y detectables en su posterior an&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;39</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Obtenido el suero&#44; este debe dejarse a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C para que se produzca la crioprecipitaci&#243;n&#46; El tiempo adecuado es variable seg&#250;n los autores&#44; desde un m&#237;nimo de 2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;44</span></a> o 3 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;32&#44;36&#44;39</span></a> hasta 7<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11&#44;15&#8211;17&#44;20&#44;27&#44;35&#44;37&#44;51&#44;55&#44;58</span></a>&#46; Una incubaci&#243;n de menos de 5 d&#237;as puede conllevar hasta un 30&#37; de falsos negativos debido a que las crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> son m&#225;s lentas en precipitar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Por tanto&#44; las muestras se deben incubar a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C de 5 a 7 d&#237;as&#46; Finalizado el tiempo de incubaci&#243;n&#44; lo m&#225;s extendido es catalogar como negativas aquellas muestras sin precipitado visible&#46; Lo m&#225;s adecuado ser&#237;a realizar el procedimiento completo a todas las muestras dado que en las crioglobulinas que se encuentran a m&#225;s baja concentraci&#243;n pueden interferir l&#237;pidos &#40;especialmente quilomicrones&#41; y fibrin&#243;geno y no ser observables a simple vista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; por motivos procedimentales&#44; algunas muestras se incuban menos de 5 d&#237;as&#44; tiempo que puede ser insuficiente para que precipiten y que conllevar&#237;a falsos negativos&#46; En todas estas situaciones ser&#237;a recomendable que&#44; al menos en pacientes con alta sospecha diagn&#243;stica&#44; se realizara la determinaci&#243;n completa aunque no se observe precipitado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el procesamiento de las muestras durante la fase anal&#237;tica&#44; proponemos que el crioprecipitado se someta a 3 lavados a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; n&#250;mero de lavados &#243;ptimo para eliminar prote&#237;nas contaminantes y perder el m&#237;nimo de crioprecipitado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En lo referente a los m&#233;todos para la caracterizaci&#243;n del crioprecipitado&#44; es aconsejable la combinaci&#243;n de un m&#233;todo cuantitativo seguido de uno cualitativo en las muestras positivas&#46; Como m&#233;todo cuantitativo&#44; muchos grupos recomiendan el criocrito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;14&#44;16&#44;17&#44;36&#44;44&#44;55&#44;58</span></a>&#46; Por su poca reproducibilidad y falta de fiabilidad al comparar entre pacientes&#44; no es un buen m&#233;todo para emplear de forma exclusiva&#44; siendo aconsejable combinarlo con otro m&#233;todo cuantitativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; como la cuantificaci&#243;n de inmunoglobulinas con reactivos capaces de detectar bajas concentraciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;57</span></a>&#46; La cuantificaci&#243;n de prote&#237;nas totales es una buena aproximaci&#243;n del crioprecipitado&#44; al menos en las crioglobulinemias mixtas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;39&#44;51</span></a>&#44; dado que no se ha relacionado la cantidad de anticuerpos con el nivel de crioprecipitado&#44; y este est&#225; constituido tambi&#233;n por prote&#237;nas y factores del complemento&#44; sobre todo en las crioglobulinemias asociadas a infecciones virales&#44; en las que se encuentran ant&#237;genos v&#237;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Estas prote&#237;nas al crioprecipitar podr&#237;an ser causa directa del da&#241;o&#44; dado que se encuentran en los tejidos lesionados de pacientes con crioglobulinemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46; Al poder cuantificar de forma paralela una muestra a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y eliminar de este modo las interferencias debidas a prote&#237;nas que coprecipitan de forma inespec&#237;fica&#44; no es necesario combinar la cuantificaci&#243;n de prote&#237;nas con otro m&#233;todo cuantitativo&#46; Por &#250;ltimo&#44; como m&#233;todo cualitativo para la caracterizaci&#243;n del crioprecipitado secundamos la mayor&#237;a de las recomendaciones de la bibliograf&#237;a al proponer la inmunofijaci&#243;n del suero<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11&#44;14&#44;16&#8211;18&#44;32&#44;36&#44;55&#44;58</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objeto de esta revisi&#243;n es&#44; por tanto&#44; la recomendaci&#243;n de un protocolo que elimine&#44; o al menos disminuya&#44; la gran variabilidad entre laboratorios tanto en la metodolog&#237;a de determinaci&#243;n como en el tipo de resultado informado&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de intereses en la elaboraci&#243;n del presente manuscrito&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Crioglobulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Composici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Patolog&#237;a asociada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Volumen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo de precipitado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tipo I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IgM&#44; IgG&#44; IgA o cadenas ligeras libres monoclonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10-15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedades linfoproliferativas &#40;GMSI&#44; MM&#44; MW&#44; LLC&#44; LNH&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30-80&#37; del suero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Minutos-horas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tipo II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IgM monoclonal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IgG policlonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50-60&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecciones virales &#40;VHC&#44; VHB&#44; VIH&#44; VEB&#44; CMV&#41;&#44; bacterianas y de par&#225;sitos&#44; des&#243;rdenes AI y linfoproliferativos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5-30&#37; del suero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Horas-d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tipo III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IgM e IgG policlonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25-30&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;5-1&#44;5&#37; del suero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3-5 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  <table border="0" frame="\n
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tubo de criocrito&#58; centrifugar 1&#46;000 xg durante 10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">min a 4</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C <span class="elsevierStyleItalic">y realizar la lectura del porcentaje que ocupa el crioprecipitado con respecto al total del volumen del suero</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tubo 1 &#40;5-7 d&#237;as a 4</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#176;C&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Centrifugar a 2&#46;000 xg 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Separar el sobrenadante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#241;adir 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de PBS fr&#237;o al precipitado&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Agitar con v&#243;rtex durante unos 30 segundos o hasta que no haya precipitado visible&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Centrifugar y repetir el proceso de lavado 2 veces m&#225;s&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tubo 2 &#40;1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">h a 37</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#176;C&#41;&#58; seguir mismo procedimiento que para el tubo 1 centrifugando a 37</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#176;C &#40;o TA&#41; y realizando los lavados con PBS a 37</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#176;C</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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