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proceso denominado crioprecipitaci&#243;n&#46; Se observaron por primera vez en 1933 en un paciente con fen&#243;meno de Raynaud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; M&#225;s tarde&#44; en 1947 estas prote&#237;nas fueron caracterizadas como gammaglobulinas y englobadas bajo el t&#233;rmino de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mera presencia de crioglobulinas en sangre define el t&#233;rmino crioglobulinemia&#44; mientras que la coexistencia de s&#237;ntomas relacionados con las crioglobulinas es lo que define el s&#237;ndrome o vasculitis crioglobulin&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crioglobulinemias son patolog&#237;as relativamente poco frecuentes&#44; con una prevalencia de 1&#58;100&#46;000 personas&#44; afectando m&#225;s al sexo femenino que al masculino &#40;ratio 3&#58;1&#41; y principalmente a un rango de edad de 42-52 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Afecta de forma m&#225;s frecuente a la poblaci&#243;n del sur de Europa que a la del norte de Europa o de Am&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La prevalencia se encuentra estrechamente asociada a la enfermedad subyacente&#44; encontr&#225;ndose un 16&#37; de pacientes con crioglobulinas entre los afectos de s&#237;ndrome de Sj&#246;gren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; un 17&#37; en VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; un 25&#37; en lupus eritematoso sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y hasta un 60&#37; en VHC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;13</span></a>&#46; Un peque&#241;o porcentaje de crioglobulinemias no se encuentra asociado a enfermedad&#44; y son referidas como crioglobulinemias esenciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En funci&#243;n de la enfermedad subyacente y del tipo de inmunoglobulina se han descrito 3 tipos de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span></span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son componentes monoclonales de tipo IgM&#44; con menor frecuencia IgG y rara vez de tipo IgA o cadenas ligeras libres&#46; Son las crioglobulinas que se encuentran con una menor frecuencia &#40;10-15&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y se asocian a patolog&#237;a hematol&#243;gica&#44; principalmente a gammapat&#237;as monoclonales de significado incierto &#40;40&#37;&#41; y otras alteraciones del linaje de c&#233;lulas B&#44; como el mieloma m&#250;ltiple&#44; macroglobulinemia de Waldestrom o leucemia linfoc&#237;tica cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46; Por lo general son crioglobulinemias asintom&#225;ticas&#44; pero en algunos casos la precipitaci&#243;n de crioglobulinas en peque&#241;os vasos puede generar oclusiones vasculares y&#44; subsecuentemente&#44; cursar con s&#237;ndrome de hiperviscosidad inducido por fr&#237;o<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8&#44;18</span></a>&#46; Estas vasculitis de peque&#241;o vaso afectan principalmente al ri&#241;&#243;n y la piel&#46; La afectaci&#243;n renal&#44; que se presenta principalmente en forma de glomerulonefritis&#44; implica proteinuria&#44; hematuria microsc&#243;pica&#44; creatinina elevada y&#47;o hipertensi&#243;n y es m&#225;s com&#250;n en las crioglobulinemias de clase IgG&#46; Las manifestaciones en la piel incluyen p&#250;rpura&#44; livedo reticularis&#44; fen&#243;meno de Raynaud&#44; acrocianosis&#44; necrosis o &#250;lceras y suelen limitarse a extremidades distales &#40;dedos&#44; orejas&#44; nariz&#41; y tras exposici&#243;n al fr&#237;o&#46; De forma menos frecuente puede observarse neuropat&#237;a perif&#233;rica y&#47;o artralgia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;mixtas&#41;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> est&#225;n constituidas por IgG policlonal y un componente monoclonal&#44; habitualmente IgM&#44; que presenta actividad de factor reumatoide &#40;FR&#41;&#46; Son las que se detectan con una mayor frecuencia &#40;50-60&#37; de pacientes crioglobulin&#233;micos&#41;&#46; Las crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se componen de IgG e IgM policlonales&#44; las segundas con actividad de FR&#46; Se encuentran a una frecuencia intermedia a las de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;25-30&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Con la llegada de tecnolog&#237;a m&#225;s sensible&#44; como el inmunoblot o la electroforesis en gel de poliacrilamida en 2 dimensiones&#44; se ha detectado un porcentaje de crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> que muestra una composici&#243;n de IgM oligoclonal o mezcla de oligo- y policlonal&#46; Este subgrupo podr&#237;a tratarse de un estado de transici&#243;n de crioglobulinemia de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> a tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y se han denominado crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;20</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crioglobulinas mixtas se asocian a infecciones cr&#243;nicas &#40;principalmente las de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#41; y enfermedades autoinmunes &#40;en su mayor&#237;a de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41;&#44; procesos que conllevan una hiperestimulaci&#243;n del sistema inmune en general y de la s&#237;ntesis de anticuerpos en particular&#46; La asociaci&#243;n m&#225;s alta se encuentra entre las crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y la infecci&#243;n por VHC &#40;hasta un 95&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crioglobulinemias mixtas normalmente cursan con s&#237;ntomas de vasculitis debido a la deposici&#243;n en peque&#241;os y medianos vasos de inmunocomplejos formados principalmente por inmunoglobulinas&#44; ant&#237;geno y complemento&#44; pero tambi&#233;n por factores hem&#225;ticos locales&#46; Por tanto&#44; dadas sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histol&#243;gicas&#44; las crioglobulinemias mixtas se clasifican tambi&#233;n dentro de las vasculitis sist&#233;micas de peque&#241;o vaso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;21</span></a>&#46; En comparaci&#243;n con las crioglobulinemias de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; las mixtas se presentan con s&#237;ntomas constitucionales como fiebre&#44; debilidad&#44; mialgia&#47;artralgia y anorexia&#44; reflejo del desorden por inmunocomplejos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El signo m&#225;s com&#250;n es la p&#250;rpura de manera aislada&#44; en casi el 90&#37; de los pacientes&#59; sin embargo&#44; en un tercio de estos pacientes va acompa&#241;ada de artralgia y debilidad &#40;tr&#237;ada de Meltzer&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La enfermedad renal y la neuropat&#237;a son similares a las que acontecen en las crioglobulinemias de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; aunque en estas &#250;ltimas es m&#225;s probable demostrar la oclusi&#243;n de peque&#241;os vasos por los agregados de crioglobulinas&#46; Por lo general&#44; la afectaci&#243;n de otros &#243;rganos adem&#225;s del ri&#241;&#243;n es rara&#44; pero cuando se da es un signo que se&#241;ala casi exclusivamente a una crioglobulinemia mixta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sintomatolog&#237;a es comparable entre s&#237;ndromes por crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> o tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; pero var&#237;a enormemente entre pacientes&#44; desde la presencia asintom&#225;tica de crioglobulinas en suero al s&#237;ndrome crioglobulin&#233;mico completo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Crioprecipitaci&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso de crioprecipitaci&#243;n no se entiende por completo&#44; pero se sabe que difiere entre las crioglobulinas de tipo i y las mixtas&#46; En las primeras el componente monoclonal cristaliza y se agrega&#44; proceso que depende de la temperatura y la concentraci&#243;n&#46; De hecho&#44; cuando la concentraci&#243;n es muy elevada&#44; cierta precipitaci&#243;n puede ocurrir a temperatura ambiente y en pocas horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En las crioglobulinemias mixtas&#44; sin embargo&#44; la crioprecipitaci&#243;n ocurre en el contexto de la formaci&#243;n de inmunocomplejos entre las IgG e IgM y la fijaci&#243;n de complemento y se ve afectada por la avidez de la IgG por el ant&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; En este tipo de crioglobulinemias los componentes IgG o IgM no precipitan de manera aislada&#44; sino de forma conjunta&#44; y se requieren periodos prolongados a baja temperatura para que ocurra dicha precipitaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">diagn&#243;stico de crioglobulinemias</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La correcta clasificaci&#243;n de los pacientes es importante en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; as&#237; como para los estudios epidemiol&#243;gicos&#46; Para llegar al diagn&#243;stico de enfermedad o vasculitis crioglobulin&#233;mica son necesarios la presencia de crioglobulinas en suero y el cumplimiento de una serie de criterios cl&#237;nicos y de laboratorio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;26&#44;27</span></a>&#46; En 2011 se estableci&#243; la metodolog&#237;a de clasificaci&#243;n de los s&#237;ndromes crioglobulin&#233;micos&#44; basada fundamentalmente en la presencia de crioglobulinas en suero como criterio de inclusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;28</span></a>&#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Por tanto&#44; es fundamental que tambi&#233;n la detecci&#243;n de crioglobulinas en el laboratorio sea un procedimiento estandarizado entre centros&#44; de manera que se obtengan resultados comparables&#46; Se han descrito pacientes con s&#237;ndrome crioglobulin&#233;mico mixto sin crioglobulinas en suero&#46; Esto es generalmente un fen&#243;meno transitorio debido a la amplia variabilidad en porcentaje de crioprecipitado en suero y quiz&#225;s a la sensibilidad de la t&#233;cnica de laboratorio empleada&#46; En estos pacientes es necesaria la determinaci&#243;n reiterada de crioglobulinas para un diagn&#243;stico correcto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Caracterizaci&#243;n de crioglobulinas</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracterizaci&#243;n de crioglobulinas en suero est&#225; limitada por la necesidad de condiciones preanal&#237;ticas estrictas&#44; la lectura subjetiva de resultados y la falta de criterios estandarizados&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mera detecci&#243;n de crioglobulinas &#40;positiva&#47;negativa&#41; permite incluir o excluir a un paciente en el diagn&#243;stico de s&#237;ndrome crioglobulin&#233;mico&#46; Por otro lado&#44; la principal utilidad de clasificar las crioglobulinas &#40;tipo de inmunoglobulina y monoclonalidad&#41; es que permite diferenciar una crioglobulinemia debida a un desorden maligno de las que se deben a estimulaci&#243;n del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la cuantificaci&#243;n de crioglobulinas es de utilidad en la toma de decisiones terap&#233;uticas&#44; as&#237; como en la monitorizaci&#243;n del tratamiento de elecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En las crioglobulinemias de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; que se asocian a des&#243;rdenes linfoproliferativos&#44; el tipo de crioglobulina tiene mayor relevancia en la patog&#233;nesis de la enfermedad subyacente que la carga de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La caracterizaci&#243;n de crioglobulinas se realiza en muestras de suero y el procedimiento de laboratorio se puede dividir en 3 fases&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fase preanal&#237;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fase de detecci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fase anal&#237;tica&#46;</p></li></ul></p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Fase preanal&#237;tica</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta fase es fundamental impedir que la temperatura caiga por debajo de 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C durante periodos prolongados&#44; con el fin de evitar la crioprecipitaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda la extracci&#243;n de al menos 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de sangre venosa sin anticoagulante &#40;ya sea en tubos con o sin gel&#41;&#44; con el fin de evitar falsos positivos debidos al criofibrin&#243;geno o a prote&#237;nas que precipitan en presencia de heparina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; El volumen de muestra no debe ser inferior a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#44; ya que la presencia de trazas de crioglobulinas es cl&#237;nicamente relevante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;25</span></a> y en un volumen peque&#241;o estas trazas pueden no ser detectadas&#46; Para dicha extracci&#243;n hay protocolos que recomiendan atemperar todo el material &#40;agujas&#44; jeringas y tubos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;25&#44;27&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez obtenida la muestra de sangre&#44; esta debe transportarse al laboratorio en termos de agua o arena o en otro contenedor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a> que garantice que la temperatura permanezca en torno a los 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Posteriormente&#44; una vez en el laboratorio y antes de la separaci&#243;n del suero&#44; la muestra ha de incubarse al menos una hora a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C con el fin de que se disuelvan las crioglobulinas que hayan podido precipitar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pasada la hora de incubaci&#243;n se separa el suero por centrifugaci&#243;n&#46; Varios protocolos recomiendan que la centrifugaci&#243;n se realice a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32&#44;36&#44;37</span></a> o&#44; en caso de que el laboratorio no disponga de centrifugadoras termorregulables&#44; se centrifugue a temperatura ambiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;38&#44;39</span></a> o se deje la muestra a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y se recoja el sobrenadante sin haber centrifugado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Una vez separado el suero es recomendable a&#241;adir azida s&#243;dica a 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> para su conservaci&#243;n y se divide&#44; seg&#250;n el procedimiento anal&#237;tico a seguir&#58; si la cuantificaci&#243;n se realiza en base al criocrito se recoger&#225; la mayor parte del suero en un tubo de sedimentaci&#243;n o tubo de hematocrito y se alicuotar&#225; un tubo adicional &#40;tubo 2&#41;&#59; si el m&#233;todo cuantitativo de elecci&#243;n es la concentraci&#243;n de prote&#237;nas totales o de inmunoglobulinas&#44; se realizar&#225;n 2 al&#237;cuotas &#40;tubo 1 y tubo 2&#41;&#46; Todos los tubos se incubar&#225;n a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C entre 5 y 7 d&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Fase de detecci&#243;n</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta fase&#44; la pr&#225;ctica m&#225;s habitual es realizar un cribado visual para descartar aquellas muestras en las que no se forma un precipitado visible tras la incubaci&#243;n a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;27&#44;31&#44;32</span></a>&#46; Este precipitado presenta por lo general un aspecto blanquecino&#44; pero excepcionalmente es de aspecto gelatinoso o transparente&#44; lo cual dificulta su visualizaci&#243;n y puede catalogarse la muestra como negativa&#46; Es por ello por lo que el personal t&#233;cnico encargado de realizar la caracterizaci&#243;n de crioglobulinas debe estar formado&#46; Finalizada dicha incubaci&#243;n&#44; utilizar el tubo 2 de las muestras con precipitado visible para comprobar que el precipitado desaparece al incubar a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Es una pr&#225;ctica com&#250;n catalogar de negativas las muestras en las que no desaparece el precipitado a esta temperatura&#46; Sin embargo&#44; hay crioglobulinas que tienen dificultad para disolverse&#44; sobre todo aquellas que arrastran grandes cantidades de complemento y otras prote&#237;nas por lo que&#44; para no clasificar una crioglobulina err&#243;neamente como negativa&#44; se debe incubar la muestra un tiempo m&#237;nimo de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; En este punto&#44; las muestras que se redisuelvan se someter&#225;n a la fase de tipificaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fase anal&#237;tica</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El protocolo de laboratorio recomendado para someter las muestras a la fase anal&#237;tica se detalla en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se aceptan 3 m&#233;todos de cuantificaci&#243;n&#58; porcentaje que ocupa el crioprecipitado con respecto al volumen total del suero &#40;criocrito&#41;&#44; concentraci&#243;n de prote&#237;nas totales y concentraci&#243;n de inmunoglobulinas&#46; Se ha propuesto tambi&#233;n un &#171;test r&#225;pido&#187; de laboratorio&#44; que consiste en medir por turbidimetr&#237;a a 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y de manera continua hasta que ocurre la crioprecipitaci&#243;n&#46; Este test se realizar&#237;a de forma complementaria a los test cl&#225;sicos cuando el objetivo es la caracterizaci&#243;n de crioglobulinas &#40;pacientes para una primera determinaci&#243;n&#41; o de forma exclusiva para el seguimiento de la enfermedad y el control de la eficacia de la plasmaf&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los m&#233;todos m&#225;s extendidos&#44; el criocrito&#44; as&#237; como las prote&#237;nas totales&#44; contienen la fracci&#243;n inmunoglobul&#237;nica y otros factores relevantes que coprecipitan &#40;como el complemento&#41;&#59; sin embargo&#44; tambi&#233;n pueden contener prote&#237;nas contaminantes no deseadas&#44; como la alb&#250;mina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Estas contaminaciones pueden reducirse lavando el crioprecipitado&#46; No obstante&#44; en cada lavado puede perderse hasta un tercio del crioprecipitado&#44; hecho relevante sobre todo en crioglobulinas que se encuentran a baja concentraci&#243;n&#46; La determinaci&#243;n del criocrito es un m&#233;todo con buena sensibilidad&#44; r&#225;pido y de bajo costo&#44; pero requiere un gran volumen de muestra y tiene peor reproducibilidad que la cuantificaci&#243;n de prote&#237;nas totales&#46; Adem&#225;s&#44; no es &#250;til para comparar &#237;ndice de enfermedad entre pacientes y no est&#225; estandarizado en cuanto al volumen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La cuantificaci&#243;n de prote&#237;nas totales es un m&#233;todo con mejor reproducibilidad y m&#225;s exactitud que el criocrito&#44; dada la automatizaci&#243;n de la t&#233;cnica y la cuantificaci&#243;n objetiva del resultado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;35</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; permite minimizar la interferencia de prote&#237;nas que coprecipitan con las crioglobulinas si se calcula la diferencia entre la concentraci&#243;n del tubo a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;tubo 1&#41; y del tubo a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C &#40;tubo 2&#41;&#44; es decir&#44; emplear el tubo 2 como blanco de la t&#233;cnica&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo referente a los rangos de normalidad&#44; no est&#225;n estandarizados para la concentraci&#243;n total de prote&#237;nas&#44; aunque algunos autores lo han establecido en 20-80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;L<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;35</span></a>&#46; Para los valores de inmunoglobulinas hay un solo estudio que los establece&#44; resultando en que el 23&#37; de 214 pacientes con crioglobulinemia superan este l&#237;mite de normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Por tanto&#44; debido a la actual carencia de estudios&#44; es recomendable que cada laboratorio establezca el l&#237;mite de normalidad testando una poblaci&#243;n de referencia de sujetos sin crioglobulinemia&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el an&#225;lisis cuantitativo&#44; las muestras que resulten positivas &#40;o negativas pero con alta sospecha cl&#237;nica&#41; deber&#225;n caracterizarse para completar el estudio&#46; Las crioglobulinas pueden caracterizarse por m&#233;todos electrofor&#233;ticos &#40;ya sea en gel o capilar&#41; o no electrofor&#233;ticos &#40;inmunoblot<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; nefelometr&#237;a de l&#225;ser<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; inmunodifusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;44</span></a> o m&#233;todos de dispersi&#243;n de luz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#41;&#46; Ya que el objeto de esta revisi&#243;n es recomendar un protocolo para la estandarizaci&#243;n inter-laboratorio&#44; creemos que el m&#233;todo m&#225;s sensible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a><span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> que aporta tanto la clase de crioglobulina como la clonalidad &#40;informaci&#243;n cl&#237;nicamente relevante&#41; y disponible en la mayor&#237;a de los laboratorios es la inmunofijaci&#243;n&#46; Esta debe realizarse del crioprecipitado lavado a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y resuspendido a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; El procedimiento de laboratorio recomendado se indica en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pruebas complementarias</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de los criterios diagn&#243;sticos de s&#237;ndromes crioglobulin&#233;micos se incluyen la determinaci&#243;n del FR y el C4&#46; Adem&#225;s&#44; es de utilidad determinar los reactantes de fase aguda y completar el estudio del complemento &#40;C1q&#44; C2&#44; C3&#44; y CH50&#41; en la primera determinaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; as&#237; como cuantificar las inmunoglobulinas tanto en la primera determinaci&#243;n como en determinaciones posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Otra aproximaci&#243;n para completar el estudio de crioglobulinas es la cuantificaci&#243;n de inmunoglobulinas en el sobrenadante que queda tras dejar precipitar 5-7 d&#237;as a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; El FR y los reactantes de fase aguda est&#225;n normalmente elevados&#46; Los factores del complemento de la v&#237;a cl&#225;sica &#40;principalmente el C4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a> se encuentran disminuidos en las crioglobulinemias mixtas&#44; aunque tambi&#233;n pueden estarlo en las simples<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el C3 se encuentra dentro de los rangos de normalidad o incluso ligeramente elevado debido a un mecanismo regulador ejercido por C4bp y factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> sobre la C3 convertasa de la v&#237;a cl&#225;sica en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Estas alteraciones serol&#243;gicas de manera independiente han llevado al diagn&#243;stico err&#243;neo de vasculitis reumatoidea al no considerarse la presencia de crioglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; por lo que no deber&#237;an emplearse de manera aislada a la detecci&#243;n de crioglobulinas&#44; sino de forma complementaria&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes positivos para crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y carentes de diagn&#243;stico de base ser&#237;a recomendable realizar un proteinograma del suero para descartar des&#243;rdenes hematol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En los pacientes con crioglobulinemia mixta es preciso estudiar los marcadores de infecci&#243;n para el VHC&#44; dada la alta asociaci&#243;n&#44; en caso de que el paciente no est&#233; ya diagnosticado de dicha hepatitis viral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; Tambi&#233;n es recomendable realizar un estudio de los marcadores de infecci&#243;n para otros virus &#40;VHB&#44; VIH&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;11</span></a>&#44; as&#237; como un cribado autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;21&#44;53</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones y discusi&#243;n</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n de crioglobulinas es imprescindible para el diagn&#243;stico de s&#237;ndromes crioglobulin&#233;micos&#46; La naturaleza de las crioglobulinas y el propio mecanismo de crioprecipitaci&#243;n hacen que el procedimiento anal&#237;tico sea muy largo &#40;aproximadamente 7 d&#237;as&#41; y dif&#237;cil de automatizar e incluso estandarizar&#46; No obstante&#44; es importante homogeneizar en lo posible el protocolo de caracterizaci&#243;n de crioglobulinas entre los diferentes laboratorios&#46; En un estudio realizado en 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> se constat&#243; la gran variabilidad en la determinaci&#243;n de crioglobulinas&#46; De los 140 laboratorios participantes en la encuesta solo un 36&#37; empleaba alg&#250;n m&#233;todo que garantizara que la temperatura no cayera de los 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C hasta la separaci&#243;n del suero&#46; En cuanto a la fase de crioprecipitaci&#243;n&#44; el tiempo result&#243; ser muy variable&#44; de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 9 d&#237;as&#44; con un 30&#37; de los laboratorios que dejaba menos de 3 d&#237;as de precipitaci&#243;n a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C antes de la fase de detecci&#243;n&#46; Tras la crioprecipitaci&#243;n&#44; el 21&#37; de los laboratorios no resolubilizaba el crioprecipitado a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; En lo referente al an&#225;lisis&#44; solo el 42&#37; empleaba alg&#250;n m&#233;todo cuantitativo&#44; y el 37&#37; no caracterizaba el tipo de crioglobulina&#44; informando &#250;nicamente la concentraci&#243;n de crioprecipitado como criocrito&#44; concentraci&#243;n proteica total y&#47;o concentraci&#243;n de inmunoglobulinas&#46; Solo 3 laboratorios &#40;2&#37;&#41; proporcionaban unos valores de referencia espec&#237;ficos para la cantidad total de prote&#237;nas del crioprecipitado y ninguno para la concentraci&#243;n de inmunoglobulinas&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fase m&#225;s cr&#237;tica para la detecci&#243;n de crioglobulinas es la preanal&#237;tica&#46; Para la recogida de muestra es recomendable&#44; aunque no imprescindible&#44; el precalentamiento del material de extracci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;17&#44;36&#44;39&#44;55&#44;56</span></a> dado que ni el tiempo ni la ca&#237;da de temperatura durante los segundos que dura la extracci&#243;n son suficientes para permitir que las crioglobulinas precipiten&#46; Al igual que la mayor&#237;a de los protocolos publicados hasta la fecha consideramos que es crucial el transporte de la muestra al laboratorio a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; as&#237; como la incubaci&#243;n 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C para evitar falsos negativos por precipitaci&#243;n de crioglobulinas previa separaci&#243;n del suero&#46; Para dicha separaci&#243;n centrifugar a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; pero en caso de que el laboratorio no disponga de esta opci&#243;n&#44; es preferible centrifugar a temperatura ambiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> a dejar sedimentar&#44; puesto que al centrifugar se obtiene un suero con menos trazas de hemat&#237;es y fibrina&#44; elementos que interfieren en la posterior determinaci&#243;n de crioglobulinas&#44; dando lugar a falsos positivos&#46; El riesgo de obtener un falso positivo de este modo es mayor al de obtener un falso negativo por precipitaci&#243;n de crioglobulinas durante la centrifugaci&#243;n a temperatura ambiente&#44; dado que a esta temperatura solo ser&#225;n capaces de precipitar parcialmente algunas crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> que se encuentren a muy alta concentraci&#243;n&#44; pero seguir&#225;n quedando solubles en su mayor parte y detectables en su posterior an&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;39</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Obtenido el suero&#44; este debe dejarse a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C para que se produzca la crioprecipitaci&#243;n&#46; El tiempo adecuado es variable seg&#250;n los autores&#44; desde un m&#237;nimo de 2<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;44</span></a> o 3 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;32&#44;36&#44;39</span></a> hasta 7<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11&#44;15&#8211;17&#44;20&#44;27&#44;35&#44;37&#44;51&#44;55&#44;58</span></a>&#46; Una incubaci&#243;n de menos de 5 d&#237;as puede conllevar hasta un 30&#37; de falsos negativos debido a que las crioglobulinas de tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> son m&#225;s lentas en precipitar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Por tanto&#44; las muestras se deben incubar a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C de 5 a 7 d&#237;as&#46; Finalizado el tiempo de incubaci&#243;n&#44; lo m&#225;s extendido es catalogar como negativas aquellas muestras sin precipitado visible&#46; Lo m&#225;s adecuado ser&#237;a realizar el procedimiento completo a todas las muestras dado que en las crioglobulinas que se encuentran a m&#225;s baja concentraci&#243;n pueden interferir l&#237;pidos &#40;especialmente quilomicrones&#41; y fibrin&#243;geno y no ser observables a simple vista<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; por motivos procedimentales&#44; algunas muestras se incuban menos de 5 d&#237;as&#44; tiempo que puede ser insuficiente para que precipiten y que conllevar&#237;a falsos negativos&#46; En todas estas situaciones ser&#237;a recomendable que&#44; al menos en pacientes con alta sospecha diagn&#243;stica&#44; se realizara la determinaci&#243;n completa aunque no se observe precipitado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;42</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el procesamiento de las muestras durante la fase anal&#237;tica&#44; proponemos que el crioprecipitado se someta a 3 lavados a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#44; n&#250;mero de lavados &#243;ptimo para eliminar prote&#237;nas contaminantes y perder el m&#237;nimo de crioprecipitado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En lo referente a los m&#233;todos para la caracterizaci&#243;n del crioprecipitado&#44; es aconsejable la combinaci&#243;n de un m&#233;todo cuantitativo seguido de uno cualitativo en las muestras positivas&#46; Como m&#233;todo cuantitativo&#44; muchos grupos recomiendan el criocrito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;14&#44;16&#44;17&#44;36&#44;44&#44;55&#44;58</span></a>&#46; Por su poca reproducibilidad y falta de fiabilidad al comparar entre pacientes&#44; no es un buen m&#233;todo para emplear de forma exclusiva&#44; siendo aconsejable combinarlo con otro m&#233;todo cuantitativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; como la cuantificaci&#243;n de inmunoglobulinas con reactivos capaces de detectar bajas concentraciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;57</span></a>&#46; La cuantificaci&#243;n de prote&#237;nas totales es una buena aproximaci&#243;n del crioprecipitado&#44; al menos en las crioglobulinemias mixtas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;39&#44;51</span></a>&#44; dado que no se ha relacionado la cantidad de anticuerpos con el nivel de crioprecipitado&#44; y este est&#225; constituido tambi&#233;n por prote&#237;nas y factores del complemento&#44; sobre todo en las crioglobulinemias asociadas a infecciones virales&#44; en las que se encuentran ant&#237;genos v&#237;ricos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Estas prote&#237;nas al crioprecipitar podr&#237;an ser causa directa del da&#241;o&#44; dado que se encuentran en los tejidos lesionados de pacientes con crioglobulinemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46; Al poder cuantificar de forma paralela una muestra a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y eliminar de este modo las interferencias debidas a prote&#237;nas que coprecipitan de forma inespec&#237;fica&#44; no es necesario combinar la cuantificaci&#243;n de prote&#237;nas con otro m&#233;todo cuantitativo&#46; Por &#250;ltimo&#44; como m&#233;todo cualitativo para la caracterizaci&#243;n del crioprecipitado secundamos la mayor&#237;a de las recomendaciones de la bibliograf&#237;a al proponer la inmunofijaci&#243;n del suero<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11&#44;14&#44;16&#8211;18&#44;32&#44;36&#44;55&#44;58</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objeto de esta revisi&#243;n es&#44; por tanto&#44; la recomendaci&#243;n de un protocolo que elimine&#44; o al menos disminuya&#44; la gran variabilidad entre laboratorios tanto en la metodolog&#237;a de determinaci&#243;n como en el tipo de resultado informado&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conflicto de intereses</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de intereses en la elaboraci&#243;n del presente manuscrito&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Crioglobulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Composici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Patolog&#237;a asociada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Volumen&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo de precipitado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tipo I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IgM&#44; IgG&#44; IgA o cadenas ligeras libres monoclonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10-15&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedades linfoproliferativas &#40;GMSI&#44; MM&#44; MW&#44; LLC&#44; LNH&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30-80&#37; del suero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Minutos-horas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tipo II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IgM monoclonal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IgG policlonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50-60&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecciones virales &#40;VHC&#44; VHB&#44; VIH&#44; VEB&#44; CMV&#41;&#44; bacterianas y de par&#225;sitos&#44; des&#243;rdenes AI y linfoproliferativos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;5-30&#37; del suero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Horas-d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tipo III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IgM e IgG policlonal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">25-30&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;5-1&#44;5&#37; del suero&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3-5 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tubo de criocrito&#58; centrifugar 1&#46;000 xg durante 10</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">min a 4</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C <span class="elsevierStyleItalic">y realizar la lectura del porcentaje que ocupa el crioprecipitado con respecto al total del volumen del suero</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tubo 1 &#40;5-7 d&#237;as a 4</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">&#176;C&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Centrifugar a 2&#46;000 xg 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Separar el sobrenadante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#241;adir 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL de PBS fr&#237;o al precipitado&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Agitar con v&#243;rtex durante unos 30 segundos o hasta que no haya precipitado visible&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Centrifugar y repetir el proceso de lavado 2 veces m&#225;s&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Resuspender el crioprecipitado en PBS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Incubar las muestras durante 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h a 37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C antes de someterlas al m&#233;todo cuantitativo de elecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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