Bronquiectasias, adenopatías relacionadas con la sobreexpresión del factor activador de los linfocitos B perteneciente a la familia del factor de necrosis tumoral y cistitis linfoplasmocítica como eventos adversos asociados al uso prolongado de rituximab en enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas

Cañas, C.A.; Posso-Osorio, I.; Pérez-Uribe, V.; Erazo-Martínez, V.

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Este medicamento se utiliza ampliamente en enfermedades autoinmunitarias sistémicas (EAS), como la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (VAA) y la artritis reumatoide (AR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">2</a>. También está indicado como tratamiento de tercera línea en el lupus eritematoso sistémico (LES) y se emplea fuera de las indicaciones autorizadas en otras EAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115">3,4</a>.Se considera que el RTX tiene una tolerabilidad aceptable a corto y largo plazo; después del tratamiento con RTX se produce una disminución intensa de los linfocitos CD20+ circulantes, debido principalmente a la citotoxicidad mediada por anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125">5</a>. Estas células son precursoras de las células plasmáticas y producen IgG circulante. Sin embargo, rara vez tiene lugar un mayor efecto sobre la producción de gammaglobulina; de hecho, esto no supuso un problema importante en los ensayos clínicos de RTX en pacientes con VAA o AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130">6,7</a>.Las reacciones relacionadas con la infusión son los eventos adversos (EA) más frecuentes asociados al uso de RTX y se producen principalmente por la liberación de citocinas, como interleucina (IL)-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">8</a>. La incidencia de hipogammaglobulinemia tras el uso crónico de RTX es rara y se asocia a infecciones víricas y bacterianas, así como a una menor respuesta a las vacunas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">9</a>. Entre los factores de riesgo para presentar hipogammaglobulinemia figuran las dosis acumuladas, los tratamientos concomitantes y la comorbilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">10</a>.Los EA relacionados con el uso prolongado de RTX son menos conocidos, aparte de procesos infecciosos relacionados con hipogammaglobulinemia.En el presente estudio se analizó una cohorte de pacientes con EAS resistentes a los tratamientos convencionales que precisaron tratamiento crónico con RTX. Se presentan los posibles EA relacionados con este tipo de tratamiento.MétodosDiseño del estudio y pacientesSe estudió una cohorte de pacientes con EAS entre 2008 y 2022 en la Fundación Valle del Lili, Cali, Colombia. En dicha cohorte se incluyó a 178 pacientes con EAS resistentes sometidos a tratamiento con RTX. Se identificaron las características clínicas y demográficas de los pacientes y la frecuencia de posibles EA tras la administración prolongada de RTX, haciendo hincapié en los EA no infecciosos.Un ciclo de RTX se definió como la aplicación de 1g de RTX por vía intravenosa el primer y el decimocuarto día. Los pacientes recibieron premedicación con 50mg de prednisona y 1g de paracetamol. Los ciclos de RTX se repitieron cada seis a 12 meses dependiendo de las características y la evolución de la enfermedad.Los EA se clasificaron conforme a los criterios terminológicos comunes para la clasificación de eventos adversos (CTCAE) de los National Institutes of Health (NIH). Grado 1, leve: asintomático o síntomas leves, no está indicada la intervención. Grado 2, moderado: está indicada una intervención mínima, local o no invasiva. Grado 3, intenso o de importancia médica pero no potencialmente mortal de forma inmediata: está indicada la hospitalización. Grado 4, consecuencias potencialmente mortales: está indicada una intervención urgente. Grado 5: muerte relacionada con el EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">11</a>.Los posibles EA evaluados fueron: reacciones relacionadas con la infusión (RRI) (síndrome de liberación de citocinas, hipersensibilidad mediada o no mediada por IgE, enfermedad del suero), EA hematológicos (neutropenia, hipogammaglobulinemia IgG, adenopatías), EA pulmonares (neumopatía intersticial, neumonitis por hipersensibilidad, bronquiectasias), EA urinarios (cistitis linfoplasmocítica) y EA neurológicos (encefalopatía multifocal progresiva).Análisis estadísticoLos análisis estadísticos se realizaron con el programa Stata®, versión 14 (StataCorp, College Station, TX, EE. UU.). Las variables cuantitativas se presentan en forma de media (desviación estándar [DE]) o mediana (rango intercuartílico [IQR]).ResultadosCaracterísticas generales de los pacientesDe la cohorte de 1.006 pacientes con seguimiento entre 2008 y 2022, se analizó a 178 pacientes (17,69%) que recibieron RTX como tratamiento de EAS resistentes. La mediana de edad de los pacientes en el momento de inclusión fue de 50,4 (36,5-54,5) años y 152 (85,39%) eran mujeres. La EAS más frecuente fue la AR (91, 51,12%), seguida del LES (52, 29,21%), las miopatías inflamatorias (MI) (15, 8,42%), el síndrome de Sjögren (SS) (cinco, 2,80%) y la VAA (cinco, 2,80%). Se produjeron enfermedades neurológicas autoinmunitarias diversas en 10 pacientes (5,61%), entre ellas, mielitis transversa en cinco (2,80%), miastenia grave en dos (1,12%), encefalitis autoinmunitaria en uno (0,56%), esclerosis múltiple en uno (0,56%) y arteritis de células gigantes con afectación del sistema nervioso central en uno (0,56%).La mediana de duración de las EAS fue de 13 (nueve a 17) años. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 37,6 (±17,2) años. La comorbilidad más frecuente fue el déficit de vitamina D (67, 37,64%), hipotiroidismo (46, 25,84%), hipertensión arterial (40, 22,47%), dislipemia (15, 8,42%), diabetes (12, 6,74%), nefropatía crónica (dos, 1,12%), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (uno, 0,56%) y enfermedad coronaria (uno, 0,56%).Características del tratamiento con rituximabLa edad media en el momento de la primera administración de RTX fue de 43,2 (±17,5) años. La mediana del número de ciclos administrados fue de 4 (2-9) durante una mediana de cuatro (1-6) años. En lo que respecta a la causa de suspensión del fármaco, la primera fue de forma secundaria a EA (52, 29,21%), seguida de falta de eficacia del fármaco (24, 13,48%), remisión de la enfermedad (20, 11,23%) y pérdida de eficacia con el tiempo (cinco, 2,80%).Eventos adversos relacionados con rituximabEn 47 pacientes (26,40%) se produjeron 55 EA relacionados con RTX. Ocho pacientes presentaron dos EA. Se produjeron RRI en 32 pacientes: 21 (11,79%) con síndrome de liberación de citocinas, nueve (5,05%) con hipersensibilidad mediada o no mediada por IgE y dos (1,12%) con enfermedad del suero. En lo que respecta al sistema hematológico, 12 pacientes (6,74%) presentaron hipogammaglobulinemia IgG y tres (1,6%), adenopatías con hiperplasia folicular linfoide confirmada mediante biopsia. Otros EA fueron bronquiectasias (cuatro, 2,24%) y cistitis linfoplasmocítica (cuatro, 2,2%). No hubo casos de neumopatía intersticial, neumonitis por hipersensibilidad, neutropenia ni encefalopatía multifocal progresiva.Se produjo la muerte de tres pacientes (1,68%): síndrome de liberación de citocinas durante el segundo ciclo de RTX en un varón de 24 años con AR, sepsis tras infección urinaria secundaria a cistitis linfoplasmocítica grave en una mujer de 28 años con LES y bronquiectasias graves en una mujer de 60 años con AR.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen los posibles EA a largo plazo y su grado de intensidad.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>DiscusiónUn EA se define como cualquier episodio médico en un paciente al que se ha administrado un medicamento que 1) aparece después de su indicación, 2) no guarda relación directa con la enfermedad subyacente ni con otras enfermedades concomitantes y 3) no es atribuible al medicamento. Sin embargo, la atribución de EA a medicamentos concretos es compleja y controvertida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">12</a>. En el presente estudio se identificaron EA asociados al uso prolongado de RTX (varios ciclos) en pacientes con EAS. Resulta complicado establecer asociaciones entre un proceso clínico de novo y medicamentos en un paciente con una EAS, dado que estas enfermedades pueden afectar, teóricamente, a cualquier órgano o sistema. Los médicos que tratan a estos pacientes pueden identificar mejor posibles EA teniendo en cuenta si los pacientes manifiestan una enfermedad controlada o se encuentran en remisión cuando aparece un nuevo proceso clínico. Estas manifestaciones clínicas de novo relacionadas con los EA no se parecen a las manifestaciones típicas de las EAS.En el presente estudio se identificaron tres posibles EA relacionados con el uso prolongado de RTX en pacientes con EAS: adenopatías secundarias a hiperplasia folicular linfoide, bronquiectasias y una forma de cistitis linfoplasmocítica grave.Se describieron tres pacientes con LES y aparición de novo de adenopatías. El LES es una enfermedad que causa adenopatías hasta en una cuarta parte de los casos. Sin embargo, las «adenopatías» (definidas como un aumento>1cm del diámetro menor de los ganglios cervicales y axilares, ≥ 0,5cm de los ganglios iliacos, poplíteos y epitrocleares y ≥ 1,5cm de los ganglios inguinales) pueden deberse a enfermedades distintas del propio LES. El estudio histológico resulta imprescindible para establecer un diagnóstico preciso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">13</a>. Dos pacientes con LES tratados con varios ciclos de RTX presentaron una forma de hiperplasia folicular linfoide en cuyas biopsias se observó sobreexpresión del factor activador de los linfocitos B perteneciente a la familia del factor de necrosis tumoral (BAFF) y sus receptores. Estos pacientes mostraron una respuesta clínica favorable al uso de belimumab (un fármaco anti-BAFF). Estos resultados indican un posible papel en el bloqueo de los linfocitos CD20+ y un aumento compensador de BAFF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">14</a>.Hasta en el 5,3% de los pacientes oncológicos tratados con RTX se produjeron reacciones pulmonares adversas, entre ellas, neumopatía intersticial y neumonitis por hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">15</a>. En un trabajo previo se describió el caso de un paciente de 17 años que recibió 1g de RTX cada seis meses durante seis años por neuromielitis óptica y que manifestó rinosinusitis y neumonía recurrente con bronquiectasias en el contexto de hipogammaglobulinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">16</a>. En nuestra serie, cuatro pacientes (dos con AR, uno con LES y uno con MI) presentaron bronquiectasias de novo con aparición acelerada de síntomas. Estos pacientes tenían controladas sus enfermedades subyacentes. Un paciente con LES presentó hipogammaglobulinemia G de forma concomitante. Ante la sospecha de EA, no se administraron nuevas dosis de RTX. Un paciente falleció por síntomas respiratorios graves. Nuestro grupo ya ha comunicado tres casos. La relación temporal entre el tratamiento con RTX y complicaciones respiratorias tales como sinusitis crónica, neumonía recurrente y aparición posterior de bronquiectasias podría indicar una conexión patogénica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">17</a>. Se necesitan más estudios para corroborar esta relación y hacer recomendaciones preventivas o terapéuticas más precisas.En este estudio, cuatro pacientes con LES presentaron una forma muy grave de cistitis. Se practicaron biopsias vesicales en las que se observó una infiltración linfoplasmocítica extensa. La gravedad de este cuadro es inusual en pacientes con LES, en los que se ha descrito una cistitis autoinmunitaria moderada o «cistitis lúpica» <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">18</a>. Nuestros pacientes manifestaron disuria, nicturia, poliuria y dolor perineal intensos. Estos pacientes precisaron una hospitalización prolongada, durante la cual se administraron diferentes tratamientos, incluidas dosis altas de corticoesteroides. Uno de ellos falleció por infecciones oportunistas.La posible causa de las bronquiectasias graves y la cistitis linfoplasmocítica tras el tratamiento con RTX está relacionada con una predisposición a contraer infecciones locales (bronquiales y vesicales), debido posiblemente a una alteración de la inmunidad humoral y celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195">19</a>. Además, podría considerarse la existencia de un defecto en los procesos reparadores de la pared bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">20</a> y la vejiga.ConclusionesLas bronquiectasias, la hiperplasia folicular linfoide relacionada con una sobreexpresión de BAFF y la cistitis linfoplasmocítica pueden ser EA a largo plazo potencialmente mortales en los pacientes con uso prolongado de RTX. Aunque aún no se ha demostrado una asociación entre el uso prolongado de RTX y estos tres procesos clínicos descritos, este artículo plantea un motivo de preocupación. El presente trabajo alerta a los médicos de estos hallazgos.Consideraciones éticasEste estudio siguió las normas éticas establecidas en la Declaración de Helsinki de 1964. Se obtuvo la aprobación de este estudio (n.° 2025) por parte del Comité de Ética en Investigación Biomédica (IRB) de la Fundación Valle del Lili. Dado que no existían riesgos asociados a este estudio, se eximió de obtener el consentimiento informado en cumplimiento de la Resolución 8.430 emitida por el Ministerio de Salud de Colombia.FinanciaciónEste trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.Conflictos de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2214777" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1856790" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2214778" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1856791" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Métodos" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Diseño del estudio y pacientes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Resultados" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Características generales de los pacientes" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Características del tratamiento con rituximab" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Eventos adversos relacionados con rituximab" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conclusiones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Consideraciones éticas" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Financiación" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflictos de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2023-12-01" "fechaAceptado" => "2024-04-21" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1856790" "palabras" => array:4 [ 0 => "Anti-CD20" 1 => "Efectos secundarios" 2 => "Eventos adversos a largo plazo" 3 => "Hipogammaglobulinemia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1856791" "palabras" => array:4 [ 0 => "Anti-CD20" 1 => "Side effects" 2 => "Long-term adverse events" 3 => "Hypogammaglobulinemia" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónEl uso a largo plazo de rituximab (RTX) ha ganado terreno en el tratamiento de varias enfermedades autoinmunes. Se han empezado a reportar eventos adversos (EA) asociados con su uso, diferente a infecciones. MétodosSe examinó a una cohorte de pacientes con enfermedades autoinmunitarias sistémicas (EAS) tratados en un centro de alta complejidad en Cali (suroccidente de Colombia) con seguimiento desde enero de 2008 hasta diciembre de 2022 para buscar posibles EA asociados al uso prolongado de RTX. ResultadosDe 178 pacientes con uso prolongado de RTX, tres (1,68%) presentaron adenopatías con hiperplasia folicular linfoide relacionada con la sobreexpresión del factor activador de los linfocitos B perteneciente a la familia del factor de necrosis tumoral (BAFF), cuatro (2,24%) con bronquiectasias y cuatro (2,24%) con cistitis linfoplasmocítica. ConclusiónLas bronquiectasias, la hiperplasia folicular linfoide relacionada con la sobreexpresión de BAFF y la cistitis linfoplasmocítica pueden ser EA a largo plazo en pacientes con uso prolongado de RTX." 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ResultsFrom 178 patients with long-term use of RTX 3 (1.68%) had lymphadenopathies with lymphoid follicular hyperplasia related to BAFF overexpression, 4 (2.24%) with bronchiectasis, and 4 (2.24%) with lymphoplasmacytic cystitis. ConclusionBronchiectasis, lymphoid follicular hyperplasia related to BAFF overexpression, and lymphoplasmacytic cystitis may be life-threatening long-term AEs in patients with prolonged use of RTX." 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Tambi&#233;n est&#225; indicado como tratamiento de tercera l&#237;nea en el lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; y se emplea fuera de las indicaciones autorizadas en otras EAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que el RTX tiene una tolerabilidad aceptable a corto y largo plazo&#59; despu&#233;s del tratamiento con RTX se produce una disminuci&#243;n intensa de los linfocitos CD20&#43; circulantes&#44; debido principalmente a la citotoxicidad mediada por anticuerpos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Estas c&#233;lulas son precursoras de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas y producen IgG circulante&#46; Sin embargo&#44; rara vez tiene lugar un mayor efecto sobre la producci&#243;n de gammaglobulina&#59; de hecho&#44; esto no supuso un problema importante en los ensayos cl&#237;nicos de RTX en pacientes con VAA o AR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones relacionadas con la infusi&#243;n son los eventos adversos &#40;EA&#41; m&#225;s frecuentes asociados al uso de RTX y se producen principalmente por la liberaci&#243;n de citocinas&#44; como interleucina &#40;IL&#41;-6 y factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La incidencia de hipogammaglobulinemia tras el uso cr&#243;nico de RTX es rara y se asocia a infecciones v&#237;ricas y bacterianas&#44; as&#237; como a una menor respuesta a las vacunas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Entre los factores de riesgo para presentar hipogammaglobulinemia figuran las dosis acumuladas&#44; los tratamientos concomitantes y la comorbilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los EA relacionados con el uso prolongado de RTX son menos conocidos&#44; aparte de procesos infecciosos relacionados con hipogammaglobulinemia&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio se analiz&#243; una cohorte de pacientes con EAS resistentes a los tratamientos convencionales que precisaron tratamiento cr&#243;nico con RTX&#46; Se presentan los posibles EA relacionados con este tipo de tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Dise&#241;o del estudio y pacientes</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estudi&#243; una cohorte de pacientes con EAS entre 2008 y 2022 en la Fundaci&#243;n Valle del Lili&#44; Cali&#44; Colombia&#46; En dicha cohorte se incluy&#243; a 178 pacientes con EAS resistentes sometidos a tratamiento con RTX&#46; Se identificaron las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y demogr&#225;ficas de los pacientes y la frecuencia de posibles EA tras la administraci&#243;n prolongada de RTX&#44; haciendo hincapi&#233; en los EA no infecciosos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un ciclo de RTX se defini&#243; como la aplicaci&#243;n de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de RTX por v&#237;a intravenosa el primer y el decimocuarto d&#237;a&#46; Los pacientes recibieron premedicaci&#243;n con 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de prednisona y 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de paracetamol&#46; Los ciclos de RTX se repitieron cada seis a 12 meses dependiendo de las caracter&#237;sticas y la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los EA se clasificaron conforme a los criterios terminol&#243;gicos comunes para la clasificaci&#243;n de eventos adversos &#40;CTCAE&#41; de los <span class="elsevierStyleItalic">National Institutes of Health</span> &#40;NIH&#41;&#46; Grado 1&#44; leve&#58; asintom&#225;tico o s&#237;ntomas leves&#44; no est&#225; indicada la intervenci&#243;n&#46; Grado 2&#44; moderado&#58; est&#225; indicada una intervenci&#243;n m&#237;nima&#44; local o no invasiva&#46; Grado 3&#44; intenso o de importancia m&#233;dica pero no potencialmente mortal de forma inmediata&#58; est&#225; indicada la hospitalizaci&#243;n&#46; Grado 4&#44; consecuencias potencialmente mortales&#58; est&#225; indicada una intervenci&#243;n urgente&#46; Grado 5&#58; muerte relacionada con el EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los posibles EA evaluados fueron&#58; reacciones relacionadas con la infusi&#243;n &#40;RRI&#41; &#40;s&#237;ndrome de liberaci&#243;n de citocinas&#44; hipersensibilidad mediada o no mediada por IgE&#44; enfermedad del suero&#41;&#44; EA hematol&#243;gicos &#40;neutropenia&#44; hipogammaglobulinemia IgG&#44; adenopat&#237;as&#41;&#44; EA pulmonares &#40;neumopat&#237;a intersticial&#44; neumonitis por hipersensibilidad&#44; bronquiectasias&#41;&#44; EA urinarios &#40;cistitis linfoplasmoc&#237;tica&#41; y EA neurol&#243;gicos &#40;encefalopat&#237;a multifocal progresiva&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los an&#225;lisis estad&#237;sticos se realizaron con el programa Stata&#174;&#44; versi&#243;n 14 &#40;StataCorp&#44; College Station&#44; TX&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#46; Las variables cuantitativas se presentan en forma de media &#40;desviaci&#243;n est&#225;ndar &#91;DE&#93;&#41; o mediana &#40;rango intercuart&#237;lico &#91;IQR&#93;&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Resultados</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Caracter&#237;sticas generales de los pacientes</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la cohorte de 1&#46;006 pacientes con seguimiento entre 2008 y 2022&#44; se analiz&#243; a 178 pacientes &#40;17&#44;69&#37;&#41; que recibieron RTX como tratamiento de EAS resistentes&#46; La mediana de edad de los pacientes en el momento de inclusi&#243;n fue de 50&#44;4 &#40;36&#44;5-54&#44;5&#41; a&#241;os y 152 &#40;85&#44;39&#37;&#41; eran mujeres&#46; La EAS m&#225;s frecuente fue la AR &#40;91&#44; 51&#44;12&#37;&#41;&#44; seguida del LES &#40;52&#44; 29&#44;21&#37;&#41;&#44; las miopat&#237;as inflamatorias &#40;MI&#41; &#40;15&#44; 8&#44;42&#37;&#41;&#44; el s&#237;ndrome de Sj&#246;gren &#40;SS&#41; &#40;cinco&#44; 2&#44;80&#37;&#41; y la VAA &#40;cinco&#44; 2&#44;80&#37;&#41;&#46; Se produjeron enfermedades neurol&#243;gicas autoinmunitarias diversas en 10 pacientes &#40;5&#44;61&#37;&#41;&#44; entre ellas&#44; mielitis transversa en cinco &#40;2&#44;80&#37;&#41;&#44; miastenia grave en dos &#40;1&#44;12&#37;&#41;&#44; encefalitis autoinmunitaria en uno &#40;0&#44;56&#37;&#41;&#44; esclerosis m&#250;ltiple en uno &#40;0&#44;56&#37;&#41; y arteritis de c&#233;lulas gigantes con afectaci&#243;n del sistema nervioso central en uno &#40;0&#44;56&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana de duraci&#243;n de las EAS fue de 13 &#40;nueve a 17&#41; a&#241;os&#46; La edad media en el momento del diagn&#243;stico fue de 37&#44;6 &#40;&#177;17&#44;2&#41; a&#241;os&#46; La comorbilidad m&#225;s frecuente fue el d&#233;ficit de vitamina D &#40;67&#44; 37&#44;64&#37;&#41;&#44; hipotiroidismo &#40;46&#44; 25&#44;84&#37;&#41;&#44; hipertensi&#243;n arterial &#40;40&#44; 22&#44;47&#37;&#41;&#44; dislipemia &#40;15&#44; 8&#44;42&#37;&#41;&#44; diabetes &#40;12&#44; 6&#44;74&#37;&#41;&#44; nefropat&#237;a cr&#243;nica &#40;dos&#44; 1&#44;12&#37;&#41;&#44; enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;uno&#44; 0&#44;56&#37;&#41; y enfermedad coronaria &#40;uno&#44; 0&#44;56&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Caracter&#237;sticas del tratamiento con rituximab</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad media en el momento de la primera administraci&#243;n de RTX fue de 43&#44;2 &#40;&#177;17&#44;5&#41; a&#241;os&#46; La mediana del n&#250;mero de ciclos administrados fue de 4 &#40;2-9&#41; durante una mediana de cuatro &#40;1-6&#41; a&#241;os&#46; En lo que respecta a la causa de suspensi&#243;n del f&#225;rmaco&#44; la primera fue de forma secundaria a EA &#40;52&#44; 29&#44;21&#37;&#41;&#44; seguida de falta de eficacia del f&#225;rmaco &#40;24&#44; 13&#44;48&#37;&#41;&#44; remisi&#243;n de la enfermedad &#40;20&#44; 11&#44;23&#37;&#41; y p&#233;rdida de eficacia con el tiempo &#40;cinco&#44; 2&#44;80&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Eventos adversos relacionados con rituximab</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 47 pacientes &#40;26&#44;40&#37;&#41; se produjeron 55 EA relacionados con RTX&#46; Ocho pacientes presentaron dos EA&#46; Se produjeron RRI en 32 pacientes&#58; 21 &#40;11&#44;79&#37;&#41; con s&#237;ndrome de liberaci&#243;n de citocinas&#44; nueve &#40;5&#44;05&#37;&#41; 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aparece despu&#233;s de su indicaci&#243;n&#44; 2&#41; no guarda relaci&#243;n directa con la enfermedad subyacente ni con otras enfermedades concomitantes y 3&#41; no es atribuible al medicamento&#46; Sin embargo&#44; la atribuci&#243;n de EA a medicamentos concretos es compleja y controvertida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En el presente estudio se identificaron EA asociados al uso prolongado de RTX &#40;varios ciclos&#41; en pacientes con EAS&#46; Resulta complicado establecer asociaciones entre un proceso cl&#237;nico <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y medicamentos en un paciente con una EAS&#44; dado que estas enfermedades pueden afectar&#44; te&#243;ricamente&#44; a cualquier &#243;rgano o sistema&#46; Los m&#233;dicos que tratan a estos pacientes pueden identificar mejor posibles EA teniendo en cuenta si los pacientes manifiestan una enfermedad controlada o se encuentran en remisi&#243;n cuando aparece un nuevo proceso cl&#237;nico&#46; Estas manifestaciones cl&#237;nicas <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> relacionadas con los EA no se parecen a las manifestaciones t&#237;picas de las EAS&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio se identificaron tres posibles EA relacionados con el uso prolongado de RTX en pacientes con EAS&#58; adenopat&#237;as secundarias a hiperplasia folicular linfoide&#44; bronquiectasias y una forma de cistitis linfoplasmoc&#237;tica grave&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se describieron tres pacientes con LES y aparici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de adenopat&#237;as&#46; El LES es una enfermedad que causa adenopat&#237;as hasta en una cuarta parte de los casos&#46; Sin embargo&#44; las &#171;adenopat&#237;as&#187; &#40;definidas como un aumento<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm del di&#225;metro menor de los ganglios cervicales y axilares&#44; &#8805; 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de los ganglios iliacos&#44; popl&#237;teos y epitrocleares y &#8805; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de los ganglios inguinales&#41; pueden deberse a enfermedades distintas del propio LES&#46; El estudio histol&#243;gico resulta imprescindible para establecer un diagn&#243;stico preciso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Dos pacientes con LES tratados con varios ciclos de RTX presentaron una forma de hiperplasia folicular linfoide en cuyas biopsias se observ&#243; sobreexpresi&#243;n del factor activador de los linfocitos B perteneciente a la familia del factor de necrosis tumoral &#40;BAFF&#41; y sus receptores&#46; Estos pacientes mostraron una respuesta cl&#237;nica favorable al uso de belimumab &#40;un f&#225;rmaco anti-BAFF&#41;&#46; Estos resultados indican un posible papel en el bloqueo de los linfocitos CD20&#43; y un aumento compensador de BAFF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta en el 5&#44;3&#37; de los pacientes oncol&#243;gicos tratados con RTX se produjeron reacciones pulmonares adversas&#44; entre ellas&#44; neumopat&#237;a intersticial y neumonitis por hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En un trabajo previo se describi&#243; el caso de un paciente de 17 a&#241;os que recibi&#243; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de RTX cada seis meses durante seis a&#241;os por neuromielitis &#243;ptica y que manifest&#243; rinosinusitis y neumon&#237;a recurrente con bronquiectasias en el contexto de hipogammaglobulinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En nuestra serie&#44; cuatro pacientes &#40;dos con AR&#44; uno con LES y uno con MI&#41; presentaron bronquiectasias <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> con aparici&#243;n acelerada de s&#237;ntomas&#46; Estos pacientes ten&#237;an controladas sus enfermedades subyacentes&#46; Un paciente con LES present&#243; hipogammaglobulinemia G de forma concomitante&#46; Ante la sospecha de EA&#44; no se administraron nuevas dosis de RTX&#46; Un paciente falleci&#243; por s&#237;ntomas respiratorios graves&#46; Nuestro grupo ya ha comunicado tres casos&#46; La relaci&#243;n temporal entre el tratamiento con RTX y complicaciones respiratorias tales como sinusitis cr&#243;nica&#44; neumon&#237;a recurrente y aparici&#243;n posterior de bronquiectasias podr&#237;a indicar una conexi&#243;n patog&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Se necesitan m&#225;s estudios para corroborar esta relaci&#243;n y hacer recomendaciones preventivas o terap&#233;uticas m&#225;s precisas&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio&#44; cuatro pacientes con LES presentaron una forma muy grave de cistitis&#46; Se practicaron biopsias vesicales en las que se observ&#243; una infiltraci&#243;n linfoplasmoc&#237;tica extensa&#46; La gravedad de este cuadro es inusual en pacientes con LES&#44; en los que se ha descrito una cistitis autoinmunitaria moderada o &#171;cistitis l&#250;pica&#187; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Nuestros pacientes manifestaron disuria&#44; nicturia&#44; poliuria y dolor perineal intensos&#46; Estos pacientes precisaron una hospitalizaci&#243;n prolongada&#44; durante la cual se administraron diferentes tratamientos&#44; incluidas dosis altas de corticoesteroides&#46; Uno de ellos falleci&#243; por infecciones oportunistas&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posible causa de las bronquiectasias graves y la cistitis linfoplasmoc&#237;tica tras el tratamiento con RTX est&#225; relacionada con una predisposici&#243;n a contraer infecciones locales &#40;bronquiales y vesicales&#41;&#44; debido posiblemente a una alteraci&#243;n de la inmunidad humoral y celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; podr&#237;a considerarse la existencia de un defecto en los procesos reparadores de la pared bronquial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> y la vejiga&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las bronquiectasias&#44; la hiperplasia folicular linfoide relacionada con una sobreexpresi&#243;n de BAFF y la cistitis linfoplasmoc&#237;tica pueden ser EA a largo plazo potencialmente mortales en los pacientes con uso prolongado de RTX&#46; Aunque a&#250;n no se ha demostrado una asociaci&#243;n entre el uso prolongado de RTX y estos tres procesos cl&#237;nicos descritos&#44; este art&#237;culo plantea un motivo de preocupaci&#243;n&#46; El presente trabajo alerta a los m&#233;dicos de estos hallazgos&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Consideraciones &#233;ticas</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio sigui&#243; las normas &#233;ticas establecidas en la Declaraci&#243;n de Helsinki de 1964&#46; Se obtuvo la aprobaci&#243;n de este estudio &#40;n&#46;&#176; 2025&#41; por parte del Comit&#233; de &#201;tica en Investigaci&#243;n Biom&#233;dica &#40;IRB&#41; de la Fundaci&#243;n Valle del Lili&#46; Dado que no exist&#237;an riesgos asociados a este estudio&#44; se eximi&#243; de obtener el consentimiento informado en cumplimiento de la Resoluci&#243;n 8&#46;430 emitida por el Ministerio de Salud de Colombia&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiaci&#243;n</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflictos de intereses</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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