Actualización en hipertensión arterial pulmonar

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Sin tratamiento tiene un pronóstico ominoso, con una supervivencia media similar a la de un paciente con cáncer de mama metastásico (i.e. estadio III)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">2</a>.En los útimos años se han introducido importantes novedades terapéuticas sobre la HP, que han sido recogidas en guías europeas publicadas muy recientemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">3,4</a>. El presente artículo es una actualización clínica principalmente sobre la HAP, y tiene como objetivo realizar una puesta al día de los conocimientos y novedades en la patogenia, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad, desde una perspectiva práctica para el clínico.DefinicionesEl diagnóstico de HAP se basa en criterios hemodinámicos y, por tanto, requiere la realización de un cateterismo cardiaco derecho. Los parámetros hemodinámicos que deben estar presentes para el diagnóstico son:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.Presión media de la arteria pulmonar (PAPm) ≥ 25mmHg.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.Presión de enclavamiento capilar pulmonar ≤ 15mmHg.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.Resistencia vascular pulmonar>3 unidades Wood<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">5</a>.</li></ul>Estas mediciones se realizan en reposo. El aumento de la PAPm inducida por el ejercicio aumenta con la edad, y se carece de un punto de corte universal que pueda utilizarse para definir la HAP en función de la PAPm medida tras un esfuerzo físico.Las últimas guías europeas recomiendan además la medición del gradiente de presión diastólica (GPD [i.e. la diferencia entre la presión diastólica de la arteria pulmonar y la presión de enclavamiento capilar pulmonar]). Este parámetro permite reclasificar aquellos pacientes con HP y presión de enclavamiento capilar pulmonar >15mmHg en dos grupos: HP poscapilar aislada, si el GPD es <7mmHg, y HP combinada (pre- y poscapilar), si el GPD es ≥7mmHg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">3</a>. Este último grupo presenta mayor remodelado vascular y mortalidad, y sustituye al anteriormente denominado «HP desproporcionada»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">6</a>.Otro aspecto adicional importante que incorporan las guías es la identificación de un grupo de riesgo, caracterizado por aquellos pacientes que presentan una PAPm entre 21 y 24mmHg (valor normal ≤20mmHg) y factores predisponentes para desarrollar HAP (enfermedades del tejido conectivo –sobre todo esclerodermia– y familiares de primer grado con HAP hereditaria o familiar). Estos casos deben mantener un seguimiento estrecho para detectar precozmente la aparición de HAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">7,8</a>.Finalmente, las guías recomiendan la realización de la prueba de reactividad vascular para seleccionar pacientes que puedan beneficiarse del tratamiento con calcioantagonistas, únicamente en pacientes con HAP idiopática. En el resto no debe realizarse de manera rutinaria, ya que los pacientes «respondedores» son extremadamente raros y los resultados pueden ser poco fiables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">9</a>.Nueva clasificación: ¿qué ha cambiado?Se mantiene la clasificación en cinco grupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), con escasas modificaciones en cuanto a los grupos 2 y 3. Por lo que respecta al grupo 4 se sugiere una nueva denominación: HP tromboembólica crónica y otras obstrucciones de la arteria pulmonar. En el grupo 5 (mecanismos multifactoriales no aclarados) lo más relevante es la inclusión de una condición hemodinámica inusual, la HP segmentaria, que ocurre en pacientes con cardiopatía congénita (p. ej. atresia de la tricúspide o la pulmonar), donde se afecta solo un área específica del pulmón irrigada por colaterales aortopulmonares. También se incluye en este grupo la HP secundaria a anemia hemolítica crónica (previamente perteneciente al grupo 1)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">1</a>, representada especialmente por la anemia de células falciformes, ya que no se han detectado los cambios histológicos típicos de vasculopatía (lesiones plexiformes) ni las características hemodinámicas que definen la HAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275">10–12</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Centrándonos en el grupo 1, este puede asociarse a numerosas enfermedades, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, la hipertensión portal secundaria a hepatopatía, las enfermedades del tejido conectivo, la esquistosomiasis, las cardiopatías congénitas, o bien tratarse de formas hereditarias/familiares o idiopáticas. Aunque no ha existido un gran avance en la clasificación de este grupo, se han incorporado algunas novedades:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">A)Se han encontrado nuevas mutaciones asociadas al desarrollo de HAP hereditaria, concretamente: 1) la mutación de caveolina-1 (CAV1), una proteína de membrana presente abundantemente en células endoteliales del pulmón; 2) la mutación del KCNK3, una proteína miembro-3 de la superfamilia de canales de potasio, y 3) la mutación Smad 9 (mothers against decapentaplegic 9), proteína que pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento tumoral β (TGFβ). Aun así, en cerca del 80% de los pacientes con HAP hereditaria se encuentra presente una mutación del BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor 2), que también forma parte de la superfamilia del TGFβ.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">B)Se han identificado nuevos fármacos como potenciales causas de HAP. Estos hallazgos son concluyentes para el benfluorex, derivado de la fenfluramina y utilizado como hipoglucemiante, ya retirado de los mercados europeos. También existen datos inequívocos entre la utilización de los inhibidores de la recaptación de serotonina durante el embarazo y el desarrollo de HP persistente del recién nacido. Otras asociaciones probables incluyen el uso de dasatinib (inhibidor de la tirosina quinasa utilizado para tratar síndromes mieloproliferativos crónicos), miméticos de la anfetamina (metilfenidato, fentermina, ropinirole y mazindol), y una posible relación con el interferón α y β, debido a que inducen liberación de endotelina 1 de las células endoteliales pulmonares.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">C)La enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar, al igual que la HP persistente del recién nacido, son ahora subgrupos del grupo 1 (1′ y 1′′ respectivamente).</li></ul>EpidemiologíaSe considera que la HP del grupo de 2 es la más común (presente en hasta 60-70% de los pacientes con disfunción de ventrículo izquierdo) siendo, por lo general, de grado leve-moderado. Dentro del grupo 1, la enfermedad asociada a HAP más frecuente de forma global es la esquistosomiasis, aunque sea poco prevalente en el mundo occidental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">3</a>.En Europa, la prevalencia de HAP se estima entre 15-60 casos por millón de habitantes, y la incidencia entre 5-10 casos por millón de personas/año. El 50% de los casos son de origen hereditario, idiopático o secundarios a fármacos. Dentro de las enfermedades predisponentes al desarrollo de HAP, las enfermedades del tejido conectivo son las más frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">13</a>. En España se estima que la prevalencia de HP y de HAP es de 19,2 y 16 casos por millón de habitantes, respectivamente. Dentro del grupo de HAP, las prevalencias de HAP idiopática, asociada a cardiopatía congénita, enfermedades del tejido conectivo y síndrome del aceite tóxico son 5, 6, 3, 2,5 y 0,5 casos por millón de habitantes, respectivamente. Además, parece haber una incidencia de HAP algo menor que la media europea, siendo esta de 3,7 casos por millón de habitantes/año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">14</a>.La presencia de grandes registros nacionales, como el norteamericano (REVEAL registry) y el francés han permitido obtener datos sobre la supervivencia de estos pacientes, observándose que el pronóstico empeora en cuando existe un gasto cardiaco reducido (i.e. índice cardiaco <2,8 L/min/m2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">15</a>. El registro español mostró que la supervivencia al año, 3 años y 5 años de los pacientes con HAP era del 87, 75 y 65%, respectivamente. En este registro además se observó que la condición de varón y el aumento de la presión de la aurícula derecha conferían un pronóstico ominoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">14</a>. Independientemente de la población estudiada, la principal causa de muerte (50% de los casos) relacionada con la HAP es el fallo cardiaco derecho secundario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">16</a>.Finalmente, si se realiza un subanálisis de las distintas enfermedades asociadas a HAP, destaca el mal pronóstico de la asociada a esclerodermia, que representa en España el 61% de las relacionadas con enfermedades del tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">14</a>. En estos pacientes la supervivencia a 5 años es 8 veces menor que en pacientes con esclerodermia sin HAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">17</a>.Fisiopatología: más allá del vasoEn los últimos años se ha reconocido que la patogénesis de la HAP conlleva interacciones complejas. Una disregulación entre el sistema inmune innato y adquirido produce una respuesta autoinmunitaria que, a través de distintas moléculas proinflamatorias solubles, actúa sobre la pared vascular pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">18</a>, dando lugar a los cambios tradicionalmente conocidos de disfunción endotelial, vasoconstricción, proliferación con remodelado endotelial y trombosis in situ. Todo ello, finalmente produce un estrechamiento progresivo de los vasos pulmonares, que aumenta la resistencia vascular y, por ende, la PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">19</a>.El paradigma de dicha alteración inmunológica lo constituyen los pacientes con HAP asociada a esclerodermia. Se ha demostrado que estos casos presentan frecuentemente anticuerpos contra el receptor de la angiotensina-1 (anti-AT1R) y contra el receptor de endotelina tipo A (anti-ETAR) que, además, son útiles como marcadores pronósticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">20</a>. Sin embargo, aún desconocemos si son causa o consecuencia de la HAP, y los efectos patogénicos de la hipoxia y de ciertos determinantes genéticos como potenciales desencadenantes de esta inmunodisregulación.Los estudios inmunopatológicos, que tradicionalmente se han centrado en el músculo liso arterial pulmonar, actualmente profundizan más en el papel de las células endoteliales y fibroblastos pulmonares, de donde surge la teoría metabólica de la HAP. Esta sugiere que el fenotipo celular de la HAP (hiperpolarización mitocondrial, disminución de las especies reactivas de oxígeno mitocondrial, aumento del calcio intracitoplásmico, supresión de la acetilación de histonas) se puede deber a una inhibición de la fosforilación oxidativa mitocondrial, específicamente de la oxidación de glucosa, y ello se traduce en un estado proinflamatorio y antiapoptótico que favorece la proliferación celular en las arterias pulmonares. Existe evidencia de que dichos trastornos, en modelos de roedores, pueden ser la causa de la HAP, lo que abre una nueva forma de entender la enfermedad y posiblemente nuevas vías terapéuticas potenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">21</a>.DiagnósticoLas manifestaciones clínicas derivan de la disfunción del ventrículo derecho. La disnea de esfuerzo es la más precoz (85% de los pacientes). En cuanto a las exploraciones complementarias, el electrocardiograma suele mostrar desviación del eje hacia la derecha (>90°) y signos de crecimiento auricular y ventricular derecho (p «pulmonale», R ≥7mm en V1, R/S ≥1 en V1) en estadios avanzados. Sin embargo, carece de suficiente sensibilidad (55%) y especificidad (70%) como técnica de cribado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">22</a>. La radiografía de tórax suele ser anormal en >90% de los pacientes en el momento del diagnóstico. Puede observarse aumento del tamaño de las arterias pulmonares (arteria pulmonar interlobar derecha >16mm), afilamiento de la vasculatura periférica y cardiomegalia a expensas de las cavidades derechas.EcocardiogramaPermite la medición de la PAP sistólica, cuya estimación depende de la presencia de insuficiencia tricuspídea. En general, se considera como punto de corte para indicar un cateterismo cardiaco derecho valores >40mmHg. Las últimas guías europeas recomiendan asignar un nivel de probabilidad (alto, medio o bajo) de HAP en función de los hallazgos ecocardiográficos encontrados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Con estos datos, solo los pacientes que presenten factores de riesgo o enfermedades asociadas a HAP y una probabilidad ecocardiográfica intermedia o alta deberían realizarse más pruebas complementarias, incluido un cateterismo cardiaco derecho.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>La mayor utilidad del ecocardiograma radica en su habilidad para descartar la presencia de signos de cardiopatía izquierda (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>), y la valoración de marcadores de función sistólica del ventrículo derecho de mal pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">23–25</a>, como la presencia de derrame pericárdico, área de aurícula derecha >18 cm2, índice de excentricidad >1,1, y disminución del desplazamiento sistólico del anillo tricuspídeo (TAPSE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">26</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>Pruebas funcionales respiratorias y test de la marcha de los 6 minutosLa espirometría permite descartar la presencia de enfermedades broncopulmonares subyacentes. Por otra parte, un valor del test de difusión libre de monóxido de carbono bajo (<45% del valor de referencia) conlleva mala evolución.El TM6M constituye la prueba más estandarizada para medir la capacidad funcional, y hasta hace unos años era la variable principal para valorar la respuesta al tratamiento en los ensayos clínicos. Aquellos pacientes con HAP que caminan en esta prueba >330m, o aquellos que tienen >15ml/kg/min de consumo pico de oxígeno en máximo esfuerzo en una prueba de esfuerzo, tienen mayor supervivencia. En sentido contrario, la disminución >10% respecto a la saturación de oxígeno basal durante el TM6M es un indicador de gravedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">27,28</a>.Gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusiónDebe realizarse en todos los pacientes con HP para descartar la presencia de formas secundarias a enfermedad tromboembólica crónica. Tiene una mayor sensibilidad que la angiografía pulmonar mediante tomografía computarizada (angio-TC). Su diagnóstico permite la posibilidad de recuperación funcional e incluso curación mediante endarterectomía pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">29</a>.Angio-TC y TC de alta resoluciónAdemás de los signos estructurales típicos de HP (diámetro de la arteria pulmonar principal en la bifurcación >29mm, y un índice arteria pulmonar/aorta>1), es una prueba complementaria a la gammagrafía de ventilación-perfusión para diagnosticar formas secundarias a enfermedad tromboembólica crónica, sobre todo en la valoración previa a una endarterectomía pulmonar. La angio-TC puede ser útil en la evaluación de vasculitis o de malformaciones arteriovenosas pulmonares. Tanto la TACAR como la angio-TC pueden aportar información sobre el estado del parénquima, y resultan de utilidad cuando se sospecha enfermedad venooclusiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">3</a>.Resonancia magnética cardiacaEs la mejor herramienta para valorar la estructura y función del ventrículo derecho. Permite obtener datos del volumen de eyección, gasto cardiaco, abombamiento del septo interventricular, y del cociente de masa del VD. Algunos de estos, como la presencia de un volumen telediastólico del ventrículo derecho >88ml/m2 denotan un mal pronóstico. También permite valorar parámetros de circulación pulmonar mediante angio-RMN y evaluar la dilatación y velocidad media de flujo de la arteria pulmonar y la resistencia vascular pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">30</a>. Además del valor pronóstico, la RMN cardiaca permite un seguimiento más fiable que el ecocardiograma que, en gran medida, es observador-dependiente.Marcadores biológicosLos marcadores más útiles son los péptidos natriuréticos (péptido natriurético cerebral (BNP) y propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP). Valores superiores a 150pg/ml de BNP o a 1.800pg/ml de NT-proBNP son predictores de gravedad y se asocian estrechamente a disfunción de ventrículo derecho. Su monitorización ambulatoria puede ser útil para valorar la respuesta al tratamiento.TratamientoLas guías europeas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">3</a> recomiendan estratificar a los pacientes con HAP en tres grupos de riesgo de progresión de la enfermedad. El objetivo es alcanzar un estado de bajo riesgo de progresión (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>) y mejorar la calidad de vida de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">3,26,31,32</a>. El tratamiento integral del paciente requiere una estrategia compleja y multidisciplinar, en la que se distinguen tres aspectos básicos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">1)Medidas generales.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">2)Terapia farmacológica específica de la HAP.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">3)Tratamiento quirúrgico.</li></ul><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>Medidas generalesEs necesaria la utilización de diuréticos en las dosis adecuadas para mantener la euvolemia, junto a oxigenoterapia para corregir la hipoxemia (objetivo de SpO2 ≥90%). También puede utilizarse la digoxina, sobre todo en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca derecha y bajo gasto, y en aquellos con arritmias auriculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">3,26,31,32</a>. El papel de la anticoagulación es incierto, salvo en aquellos sujetos con HAP idiopática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">33</a>.Otras medidas de soporte incluyen el apoyo psicosocial, la orientación prenatal y evitar el ejercicio isométrico o extenuante, ya que pueden precipitar un síncope. Se recomienda realizar una restricción de sal en la dieta y estar al día en los esquemas de vacunación, siendo de especial importancia la vacuna antigripal y la antineumocócica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">32</a>.Terapia específicaExisten 3 grandes grupos farmacológicos para el tratamiento de HAP, cada uno de ellos dirigido a una diana terapéutica específica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>).<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">1)Análogos de prostaglandinasLa prostaciclina (prostaglandina I2) produce vasodilatación pulmonar a través de la síntesis de adenosín monofosfato cíclico. En la década de los 90, los primeros ensayos clínicos con un análogo de prostaciclina, el epoprostenol, demostraron mejoría de síntomas, capacidad de ejercicio, calidad de vida y parámetros hemodinámicos, junto con una reducción de la mortalidad, en un período de tan solo 12 semanas. Epoprostenol fue el primer fármaco autorizado para el tratamiento para la HAP y aún hoy se sigue considerando el más efectivo. Sin embargo, su vida media corta, inestabilidad a temperatura ambiente, alto coste y administración intravenosa (IV) continua limitan su uso. Recientemente, el estudio EPITOME-2 demostró la eficacia y tolerancia de una nueva formulación con excipientes de arginina y sacarosa (epoprostenol AS), en vez de los excipientes de glicina y manitol (epoprostenol GM) de la formulación habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">34</a>. Esta nueva formulación le confiere una estabilidad a temperatura ambiente de hasta 72 h, frente a las 12 h de la formulación estándar, y se traduce en mayor comodidad para el paciente que debe reconstituir y cargar la solución de epoprostenol.En la actualidad existen otros prostanoides disponibles: treprostinil (perfusión subcutánea o IV, inhalado u oral) e iloprost (inhalado). El efecto de todos estos fármacos como grupo es dosis-dependiente, y su uso suele limitarse a clases funcionales III-IV.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">2)Antagonistas del receptor de la endotelina (ARE).Los niveles elevados de endotelina-1 producen vasoconstricción y proliferación endotelial. Los ARE contrarrestan este efecto a través de la unión a los receptores de la endotelina (receptores A y B), y se administran por vía oral. Bosentán demostró su eficacia al mejorar la distancia recorrida en el TM6M y disminuir el empeoramiento clínico en 16 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">35</a>. Además, ambrisentán, un ARE selectivo (receptor de la endotelina A), y macitentán, un ARE no selectivo, tienen un mejor perfil farmacocinético, lo que permite su administración en una sola toma. El estudio SERAPHIN que comparó macitentán frente a placebo demostró una disminución de la progresión de la enfermedad, incluida la muerte, y del deterioro clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">36</a>. Estos beneficios se observaron tanto en pacientes que no habían recibido tratamiento como en aquellos que ya habían recibido terapia específica para la HAP.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">3)Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa (I-5-PDE) y estimulantes de la guanilato ciclasa soluble.Aunque son dos grupos de fármacos con diana distinta, ambos actúan sobre la vía del óxido nítrico (ON). El ON es un vasodilatador potente, que induce aumento de la guanosina monofostato cíclica, y se degrada por acción de la 5-PDE. En la HAP existe una disminución en la expresión de ON-sintetasa. Los dos I-5-PDE aprobados para el tratamiento de la HAP, sildenafilo y tadalafilo, aumentan los niveles de ON evitando su degradación por la 5-PDE.</li></ul><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>Por otra parte, el riociguat, que estimula la guanilato ciclasa soluble, aumentando directamente los niveles de guanosina monofostato cíclica de forma independiente al ON, ha demostrado un beneficio en cuanto a capacidad de ejercicio, distancia recorrida en el TM6M, disminución en las resistencias vasculares pulmonares y retraso en el empeoramiento clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">37</a>. Además, este fármaco es el único aprobado para el tratamiento de la HP asociada a tromboembolia crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">38</a>. El uso concomitante de I-5-PDE y riociguat está contraindicado debido al riesgo de hipotensión.Terapia combinadaEn la práctica clínica se ha venido utilizando la terapia secuencial con un único fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">39</a>. Un metaanálisis que incluyó 6 ensayos clínicos, mostró que la terapia combinada disminuía un 52% el riesgo de empeoramiento clínico, aumentaba significativamente (22m) la distancia recorrida en el TM6M y mejoraba parámetros hemodinámicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">40</a>. Todo ello sin mayor riesgo de eventos adversos en comparación con el grupo control, pero también sin efecto sobre la mortalidad global.Inicialmente, el estudio BREATHE-2 fracasó en demostrar mejoría al utilizar terapia combinada con epoprostenol y bosentán, comparados con epoprostenol en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">41</a>. Más recientemente el estudio AMBITION, que comparó terapia combinada con ambrisentán y tadalafilo versus monoterapia con ambrisentán o tadalafilo en pacientes con HAP en clase funcional de la OMS II o III, demostró una disminución del 50% del objetivo primario (la suma de muerte, hospitalización, progresión de la HAP o estado clínico insatisfactorio) en el primer grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">42</a>. Además, demostró mejoría en la capacidad de realizar ejercicio, en los niveles de NT-proBNP y en el estadio clínico. Mientras las guías internacionales del manejo de la HAP recomiendan la utilización de la terapia secuencial, las últimas guías europeas abogan por la terapia combinada de inicio en clase funcional IV de la OMS. En clases funcionales II y III, tanto la monoterapia como la terapia combinada son opciones razonables. Como terapia combinada recomiendan preferiblemente la asociación de tadalafilo y ambrisentán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">3</a>.Tratamiento quirúrgicoEn la década de los 80, el trasplante era el único tratamiento disponible para la HAP. Actualmente, está reservado para aquellos pacientes que, a pesar de estar con un tratamiento médico óptimo, muestran progresión. La técnica alcanza una supervivencia a los 5 años de entre el 50 y 75%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">43</a>. La principal indicación para incluir un paciente en listado de trasplante es la presencia de síntomas refractarios (CF-OMS III-IV) a pesar de triple terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">3,31</a>.Adicionalmente, otras técnicas han demostrado éxito a modo de puente hacia el trasplante o como tratamiento paliativo en aquellos pacientes no candidatos al mismo. Entre ellas destacan la septostomía auricular con balón y la denervación de la arteria pulmonar. La septostomía auricular con balón actúa mediante la descompresión mecánica de las cavidades derechas a través de la creación de una comunicación interauricular, permitiendo así un shunt derecha-izquierda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">1,32,43</a>. Esto se traduce en una mejoría del gasto cardiaco derecho y del transporte de oxígeno, en una disminución de la presión de aurícula derecha y en una menor hiperactividad simpática, sobre todo en pacientes con CF-OMS IV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">44</a>. Sin embargo, debe realizarse una selección preoperatoria cuidadosa para disminuir la mortalidad perioperatoria. La septostomía auricular con balón debe evitarse en pacientes terminales, como aquellos con una presión de aurícula derecha ≥20mmHg o saturación de oxígeno ≤85% en aire ambiente. Respecto a la denervación de la arteria pulmonar, un estudio que incluyó 23 pacientes en un solo centro, ha descrito una mejoría significativa de los parámetros hemodinámicos y de la distancia recorrida en el TM6M tras dicho procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">45</a>.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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En España se estima que la prevalencia de hipertensión pulmonar y de hipertensión arterial pulmonar es de 19,2 y 16 casos por millón de habitantes, respectivamente. El diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar se basa en criterios hemodinámicos (presión media de la arteria pulmonar ≥ 25mmHg, presión de enclavamiento capilar pulmonar ≤ 15mmHg, y resistencia vascular pulmonar>3 unidades Wood) y por tanto requiere la realización de un cateterismo cardiaco derecho. En la práctica clínica se ha utilizado la terapia secuencial con un solo fármaco. Sin embargo, las recientes guías europeas recomiendan la terapia combinada de inicio en algunas situaciones. 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HAP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1.1 Idiopática 1.2 Hereditaria (mutación BMPR2 u otras) 1.3 Fármacos y toxinas 1.4 Asociada a: 1.4.1 Enfermedades del tejido conectivo 1.4.2 VIH 1.4.3 Hipertensión portal 1.4.4 Cardiopatías congénitas 1.4.5 Esquistosomiasis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1′. Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1′.1 Idiopática 1′.2 Hereditaria (mutación EIF2AK4 u otras) 1′.3 Fármacos, toxinas e inducida por radiación 1′.4 Asociada a enfermedades del tejido conectivo o VIH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1′′. 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HP secundaria en enfermedad pulmonar y/o hipoxia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3.1 EPOC 3.2 EPID 3.3 Neumopatías mixtas (i.e. restrictiva y obstructiva) 3.4 Trastornos respiratorios asociados al sueño 3.5 Síndromes de hipoventilación alveolar 3.6 Exposición crónica a grandes alturas 3.7 Trastornos del desarrollo pulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4. HP secundaria a ETEC u obstrucción de la arteria pulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4.1 ETEC 4.2 Otras causas de obstrucción: tumores intravasculares como el angiosarcoma, arteritis, hidatidosis, estenosis congénita de las arterias pulmonares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5. HP de mecanismo multifactorial o incierto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5.1 Trastornos hematológicos: anemia hemolítica crónica, esplenectomía, síndromes mieloproliferativos 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, linfangioleiomiomatosis, histiocitosis pulmonar 5.3 Trastornos metabólicos: enfermedad de Gaucher, glucogenosis, enfermedades tiroideas 5.4 Otros: ERC, HP segmentaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1239681.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Clasificación de la hipertensión pulmonar" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Velocidad pico de insuficiencia tricuspídea (m/s) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Otros signos de hipertensión pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grado de probabilidad ecográfica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">≤ 2,8 o no medible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">≤ 2,8 o no medible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Intermedia</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2,9–3,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2,9–3,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top">Alta</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">>3,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No requeridos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1239682.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "*" "nota" => "Proporción de diámetro de ventrículo derecho/ventrículo izquierdo >1; aplanamiento del septo interventricular (índice de excentricidad del ventrículo izquierdo >1,1); diámetro de la arteria pulmonar >25mm; velocidad protodiastólica de insuficiencia pulmonar >2,2cm/s; tiempo de aceleración Doppler del tracto de salida del ventrículo derecho <105 milisegundos o muesca mesosistólica; área de aurícula derecha >18 cm2; diámetro de vena cava inferior >21mm con disminución del colapso inspiratorio (<20% con inspiración profunda o <50% con inspiración superficial). Modificada de Galiè et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">3</a>." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Probabilidad ecocardiográfica de hipertensión pulmonar en pacientes sintomáticos con sospecha de la enfermedad" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "AI:aurícula izquierda; E/e’ lateral:ratio entre la velocidad de llenado mitral precoz y la velocidad tisular protodiastólica mitral; HAP:hipertensión arterial pulmonar; HPV:hipertensión pulmonar venosa; PDAP:presión diastólica de la arteria pulmonar; PECP:presión de enclavamiento capilar pulmonar; ratio E/A:ratio entre la velocidad de fase de llenado rápida y precoz (early) y la velocidad de fase de contracción auricular tardía a nivel de la válvula mitral medido por flujo Doppler; VD:ventrículo derecho.Modificada de Galiè et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">3</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Parámetro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HAP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HPV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Ecocardiográfico</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tamaño del VD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumentado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puede estar aumentado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tamaño de la AI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumentada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ratio AD/AI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumentado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal (AI>AD) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Septo interventricular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Abomba de derecha a izquierda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Abomba de izquierda a derecha \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Desaceleración sistólica del tracto de salida del VD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Común \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Raro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ratio E/A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">>1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">e’ lateral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Disminuida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">E/e’ lateral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">>10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="3" align="left" valign="top">Hemodinámico</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Presión aórtica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal o baja \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal o elevada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PECP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">≤ 15mmHg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">>15mmHg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">PDAP - PECP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">> 7mmHg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 5mmHg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1239678.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Diferencia entre la hipertensión pulmonar arterial y venosa" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "AAD:área de aurícula derecha; BNP:péptido natriuretico cerebral; CF-OMS:clase funcional de la Organización Mundial de la Salud;IC:índice cardiaco; NT-proBNP:fracción amino-terminal del propéptido natriurético cerebral; PAD:presión de aurícula derecha; RMN:resonancia magnética nuclear; SvO2:saturación venosa de oxígeno; TM6M:test de la marcha de los 6 min; VE/VCO2:equivalente ventilatorio de dióxido de carbono; VO2:consumo de oxígeno." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Factor pronóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo (<5%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo intermedio (5-10%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo elevado (>10%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Signos clínicos de fallo cardiaco derecho \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ausentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ausentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Presentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Progresión de los síntomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Lenta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Rápida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síncope \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ocasional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Frecuente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CF-OMS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">I, II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TM6M \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">> 440m \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">165-440m \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">< 165m \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prueba de ejercicio cardiopulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VO2 pico >15ml/min/kg (>65%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">*</a>) VE/VCO2 <36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VO2 pico 11-15ml/min/kg (35-65%) VE/VCO2 36-44,99 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">VO2 pico <11ml/min/kg (<35%) VE/VCO2 >45 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NT-proBNP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">BNP<50ng/l NT-proBNP <300ng/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">BNP 50-300ng/l NT-proBNP 300-1.400ng/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">BNP >300ng/l NT-proBNP >1.400ng/ml \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ecocardiograma o RMN cardiaca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AAD<18 cm2 No derrame pericárdico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AAD 18-26 cm2 Mínimo derrame pericárdico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AAD >26 cm2 Derrame pericárdico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Parámetros hemodinámicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PAD<8mmHg IC>2,5 l/min/m2 SvO2 >65% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PAD 8-14mmHg IC 2-2,4 l/min/m2 SvO2 60-65% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PAD >14mmHg IC<2,0 l/min/m2 SvO2 <60% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1239679.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "*" "nota" => "El % está en relación con el valor de referencia para la edad y sexo. Modificada de Galiè et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">3</a>." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estratificación de riesgo de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at5" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "c/:cada; hr:hora; IV:por vía de administración intravenosa; kg:kilogramo; min:minuto; mg:miligramo; ng:nanogramo; μg:microgramo; SC:por vía de administración subcutánea." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vía de administración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Epoprostenol \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Perfusión IV continua \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2-40ng/kg/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipotensión, flushing, náuseas/vómitos, diarrea cefalea, trombocitopenia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Treprostinil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Perfusión IV continua Perfusión SC continua Inhalado Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,25-40ng/kg/min 6μg/inhalación 3-9 inhalaciones en 4 sesiones/día 0,125-2,5mg c/12-8h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Dolor mandibular, dolor en el sitio de punción, flushing, náuseas o vómitos, diarrea, cefalea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Iloprost \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inhalado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,5-5μg/inhalación 3-9 inhalaciones en 4 sesiones al día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tos, síncope, trismus, flushing, náuseas o vómitos, diarrea, cefalea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bosentán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">62,5mg c/12h el mes 1; luego 125mg c/12h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatotoxicidad, anemia, edema periférico, angina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ambrisentán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5-10mg c/24h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hepatotoxicidad, coriza, sinusitis, edema periférico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Macitentán \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">10mg c/24h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anemia, hipotensión, edema periférico, hepatotoxicidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sildenafilo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20mg c/8h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipotensión, amaurosis, hipoacusia, priapismo, crisis venooclusiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tadalafilo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">40mg c/24h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipotensión, amaurosis, hipoacusia, priapismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Riociguat \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1-2,5mg c/8h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cefalea, gastritis, mareo, náuseas o vómitos, hipotensión, anemia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1239680.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Fármacos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar*" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:45 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Updated clinical classification of pulmonary hypertension" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G. 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Sin tratamiento tiene un pron&#243;stico ominoso&#44; con una supervivencia media similar a la de un paciente con c&#225;ncer de mama metast&#225;sico &#40;i&#46;e<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> estadio <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;timos a&#241;os se han introducido importantes novedades terap&#233;uticas sobre la HP&#44; que han sido recogidas en gu&#237;as europeas publicadas muy recientemente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; El presente art&#237;culo es una actualizaci&#243;n cl&#237;nica principalmente sobre la HAP&#44; y tiene como objetivo realizar una puesta al d&#237;a de los conocimientos y novedades en la patogenia&#44; diagn&#243;stico y tratamiento de esta enfermedad&#44; desde una perspectiva pr&#225;ctica para el cl&#237;nico&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Definiciones</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de HAP se basa en criterios hemodin&#225;micos y&#44; por tanto&#44; requiere la realizaci&#243;n de un cateterismo cardiaco derecho&#46; Los par&#225;metros hemodin&#225;micos que deben estar presentes para el diagn&#243;stico son&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presi&#243;n media de la arteria pulmonar &#40;PAPm&#41; &#8805; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presi&#243;n de enclavamiento capilar pulmonar &#8804; 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resistencia vascular pulmonar<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 unidades Wood<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas mediciones se realizan en reposo&#46; El aumento de la PAPm inducida por el ejercicio aumenta con la edad&#44; y se carece de un punto de corte universal que pueda utilizarse para definir la HAP en funci&#243;n de la PAPm medida tras un esfuerzo f&#237;sico&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las &#250;ltimas gu&#237;as europeas recomiendan adem&#225;s la medici&#243;n del gradiente de presi&#243;n diast&#243;lica &#40;GPD &#91;i&#46;e&#46; la diferencia entre la presi&#243;n diast&#243;lica de la arteria pulmonar y la presi&#243;n de enclavamiento capilar pulmonar&#93;&#41;&#46; Este par&#225;metro permite reclasificar aquellos pacientes con HP y presi&#243;n de enclavamiento capilar pulmonar &#62;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en dos grupos&#58; HP poscapilar aislada&#44; si el GPD es &#60;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#44; y HP combinada &#40;pre- y poscapilar&#41;&#44; si el GPD es &#8805;7mmHg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Este &#250;ltimo grupo presenta mayor remodelado vascular y mortalidad&#44; y sustituye al anteriormente denominado &#171;HP desproporcionada&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto adicional importante que incorporan las gu&#237;as es la identificaci&#243;n de un grupo de riesgo&#44; caracterizado por aquellos pacientes que presentan una PAPm entre 21 y 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg &#40;valor normal &#8804;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#41; y factores predisponentes para desarrollar HAP &#40;enfermedades del tejido conectivo &#8211;sobre todo esclerodermia&#8211; y familiares de primer grado con HAP hereditaria o familiar&#41;&#46; Estos casos deben mantener un seguimiento estrecho para detectar precozmente la aparici&#243;n de HAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; las gu&#237;as recomiendan la realizaci&#243;n de la prueba de reactividad vascular para seleccionar pacientes que puedan beneficiarse del tratamiento con calcioantagonistas&#44; &#250;nicamente en pacientes con HAP idiop&#225;tica&#46; En el resto no debe realizarse de manera rutinaria&#44; ya que los pacientes &#171;respondedores&#187; son extremadamente raros y los resultados pueden ser poco fiables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Nueva clasificaci&#243;n&#58; &#191;qu&#233; ha cambiado&#63;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se mantiene la clasificaci&#243;n en cinco grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; con escasas modificaciones en cuanto a los grupos 2 y 3&#46; Por lo que respecta al grupo 4 se sugiere una nueva denominaci&#243;n&#58; HP tromboemb&#243;lica cr&#243;nica y otras obstrucciones de la arteria pulmonar&#46; En el grupo 5 &#40;mecanismos multifactoriales no aclarados&#41; lo m&#225;s relevante es la inclusi&#243;n de una condici&#243;n hemodin&#225;mica inusual&#44; la HP segmentaria&#44; que ocurre en pacientes con cardiopat&#237;a cong&#233;nita &#40;p&#46; ej&#46; atresia de la tric&#250;spide o la pulmonar&#41;&#44; donde se afecta solo un &#225;rea espec&#237;fica del pulm&#243;n irrigada por colaterales aortopulmonares&#46; Tambi&#233;n se incluye en este grupo la HP secundaria a anemia hemol&#237;tica cr&#243;nica &#40;previamente perteneciente al grupo 1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; representada especialmente por la anemia de c&#233;lulas falciformes&#44; ya que no se han detectado los cambios histol&#243;gicos t&#237;picos de vasculopat&#237;a &#40;lesiones plexiformes&#41; ni las caracter&#237;sticas hemodin&#225;micas que definen la HAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">10&#8211;12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Centr&#225;ndonos en el grupo 1&#44; este puede asociarse a numerosas enfermedades&#44; como la infecci&#243;n por el virus de la inmunodeficiencia humana&#44; la hipertensi&#243;n portal secundaria a hepatopat&#237;a&#44; las enfermedades del tejido conectivo&#44; la esquistosomiasis&#44; las cardiopat&#237;as cong&#233;nitas&#44; o bien tratarse de formas hereditarias&#47;familiares o idiop&#225;ticas&#46; Aunque no ha existido un gran avance en la clasificaci&#243;n de este grupo&#44; se han incorporado algunas novedades&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">A&#41;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han encontrado nuevas mutaciones asociadas al desarrollo de HAP hereditaria&#44; concretamente&#58; 1&#41; la mutaci&#243;n de caveolina-1 &#40;CAV1&#41;&#44; una prote&#237;na de membrana presente abundantemente en c&#233;lulas endoteliales del pulm&#243;n&#59; 2&#41; la mutaci&#243;n del KCNK3&#44; una prote&#237;na miembro-3 de la superfamilia de canales de potasio&#44; y 3&#41; la mutaci&#243;n Smad 9 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mothers against decapentaplegic 9</span>&#41;&#44; prote&#237;na que pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento tumoral &#946; &#40;TGF&#946;&#41;&#46; Aun as&#237;&#44; en cerca del 80&#37; de los pacientes con HAP hereditaria se encuentra presente una mutaci&#243;n del BMPR2 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein receptor 2</span>&#41;&#44; que tambi&#233;n forma parte de la superfamilia del TGF&#946;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">B&#41;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han identificado nuevos f&#225;rmacos como potenciales causas de HAP&#46; Estos hallazgos son concluyentes para el benfluorex&#44; derivado de la fenfluramina y utilizado como hipoglucemiante&#44; ya retirado de los mercados europeos&#46; Tambi&#233;n existen datos inequ&#237;vocos entre la utilizaci&#243;n de los inhibidores de la recaptaci&#243;n de serotonina durante el embarazo y el desarrollo de HP persistente del reci&#233;n nacido&#46; Otras asociaciones probables incluyen el uso de dasatinib &#40;inhibidor de la tirosina quinasa utilizado para tratar s&#237;ndromes mieloproliferativos cr&#243;nicos&#41;&#44; mim&#233;ticos de la anfetamina &#40;metilfenidato&#44; fentermina&#44; ropinirole y mazindol&#41;&#44; y una posible relaci&#243;n con el interfer&#243;n &#945; y &#946;&#44; debido a que inducen liberaci&#243;n de endotelina 1 de las c&#233;lulas endoteliales pulmonares&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">C&#41;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar&#44; al igual que la HP persistente del reci&#233;n nacido&#44; son ahora subgrupos del grupo 1 &#40;<span class="elsevierStyleItalic">1</span>&#8242; <span class="elsevierStyleItalic">y 1</span>&#8242;&#8242; respectivamente&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que la HP del grupo de 2 es la m&#225;s com&#250;n &#40;presente en hasta 60-70&#37; de los pacientes con disfunci&#243;n de ventr&#237;culo izquierdo&#41; siendo&#44; por lo general&#44; de grado leve-moderado&#46; Dentro del grupo 1&#44; la enfermedad asociada a HAP m&#225;s frecuente de forma global es la esquistosomiasis&#44; aunque sea poco prevalente en el mundo occidental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Europa&#44; la prevalencia de HAP se estima entre 15-60 casos por mill&#243;n de habitantes&#44; y la incidencia entre 5-10 casos por mill&#243;n de personas&#47;a&#241;o&#46; El 50&#37; de los casos son de origen hereditario&#44; idiop&#225;tico o secundarios a f&#225;rmacos&#46; Dentro de las enfermedades predisponentes al desarrollo de HAP&#44; las enfermedades del tejido conectivo son las m&#225;s frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En Espa&#241;a se estima que la prevalencia de HP y de HAP es de 19&#44;2 y 16 casos por mill&#243;n de habitantes&#44; respectivamente&#46; Dentro del grupo de HAP&#44; las prevalencias de HAP idiop&#225;tica&#44; asociada a cardiopat&#237;a cong&#233;nita&#44; enfermedades del tejido conectivo y s&#237;ndrome del aceite t&#243;xico son 5&#44; 6&#44; 3&#44; 2&#44;5 y 0&#44;5 casos por mill&#243;n de habitantes&#44; respectivamente&#46; Adem&#225;s&#44; parece haber una incidencia de HAP algo menor que la media europea&#44; siendo esta de 3&#44;7 casos por mill&#243;n de habitantes&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de grandes registros nacionales&#44; como el norteamericano &#40;<span class="elsevierStyleItalic">REVEAL registry</span>&#41; y el franc&#233;s han permitido obtener datos sobre la supervivencia de estos pacientes&#44; observ&#225;ndose que el pron&#243;stico empeora en cuando existe un gasto cardiaco reducido &#40;i&#46;e<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> &#237;ndice cardiaco &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;8 L&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El registro espa&#241;ol mostr&#243; que la supervivencia al a&#241;o&#44; 3 a&#241;os y 5 a&#241;os de los pacientes con HAP era del 87&#44; 75 y 65&#37;&#44; respectivamente&#46; En este registro adem&#225;s se observ&#243; que la condici&#243;n de var&#243;n y el aumento de la presi&#243;n de la aur&#237;cula derecha confer&#237;an un pron&#243;stico ominoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Independientemente de la poblaci&#243;n estudiada&#44; la principal causa de muerte &#40;50&#37; de los casos&#41; relacionada con la HAP es el fallo cardiaco derecho secundario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; si se realiza un suban&#225;lisis de las distintas enfermedades asociadas a HAP&#44; destaca el mal pron&#243;stico de la asociada a esclerodermia&#44; que representa en Espa&#241;a el 61&#37; de las relacionadas con enfermedades del tejido conectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En estos pacientes la supervivencia a 5 a&#241;os es 8 veces menor que en pacientes con esclerodermia sin HAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Fisiopatolog&#237;a&#58; m&#225;s all&#225; del vaso</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha reconocido que la patog&#233;nesis de la HAP conlleva interacciones complejas&#46; Una disregulaci&#243;n entre el sistema inmune innato y adquirido produce una respuesta autoinmunitaria que&#44; a trav&#233;s de distintas mol&#233;culas proinflamatorias solubles&#44; act&#250;a sobre la pared vascular pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; dando lugar a los cambios tradicionalmente conocidos de disfunci&#243;n endotelial&#44; vasoconstricci&#243;n&#44; proliferaci&#243;n con remodelado endotelial y trombosis <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#46; Todo ello&#44; finalmente produce un estrechamiento progresivo de los vasos pulmonares&#44; que aumenta la resistencia vascular y&#44; por ende&#44; la PAP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El paradigma de dicha alteraci&#243;n inmunol&#243;gica lo constituyen los pacientes con HAP asociada a esclerodermia&#46; Se ha demostrado que estos casos presentan frecuentemente anticuerpos contra el receptor de la angiotensina-1 &#40;anti-AT1R&#41; y contra el receptor de endotelina tipo A &#40;anti-ET<span class="elsevierStyleInf">A</span>R&#41; que&#44; adem&#225;s&#44; son &#250;tiles como marcadores pron&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n desconocemos si son causa o consecuencia de la HAP&#44; y los efectos patog&#233;nicos de la hipoxia y de ciertos determinantes gen&#233;ticos como potenciales desencadenantes de esta inmunodisregulaci&#243;n&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios inmunopatol&#243;gicos&#44; que tradicionalmente se han centrado en el m&#250;sculo liso arterial pulmonar&#44; actualmente profundizan m&#225;s en el papel de las c&#233;lulas endoteliales y fibroblastos pulmonares&#44; de donde surge la teor&#237;a metab&#243;lica de la HAP&#46; Esta sugiere que el fenotipo celular de la HAP &#40;hiperpolarizaci&#243;n mitocondrial&#44; disminuci&#243;n de las especies reactivas de ox&#237;geno mitocondrial&#44; aumento del calcio intracitopl&#225;smico&#44; supresi&#243;n de la acetilaci&#243;n de histonas&#41; se puede deber a una inhibici&#243;n de la fosforilaci&#243;n oxidativa mitocondrial&#44; espec&#237;ficamente de la oxidaci&#243;n de glucosa&#44; y ello se traduce en un estado proinflamatorio y antiapopt&#243;tico que favorece la proliferaci&#243;n celular en las arterias pulmonares&#46; Existe evidencia de que dichos trastornos&#44; en modelos de roedores&#44; pueden ser la causa de la HAP&#44; lo que abre una nueva forma de entender la enfermedad y posiblemente nuevas v&#237;as terap&#233;uticas potenciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Diagn&#243;stico</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cl&#237;nicas derivan de la disfunci&#243;n del ventr&#237;culo derecho&#46; La disnea de esfuerzo es la m&#225;s precoz &#40;85&#37; de los pacientes&#41;&#46; En cuanto a las exploraciones complementarias&#44; el electrocardiograma suele mostrar desviaci&#243;n del eje hacia la derecha &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#176;&#41; y signos de crecimiento auricular y ventricular derecho &#40;p &#171;pulmonale&#187;&#44; R &#8805;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en V1&#44; R&#47;S &#8805;1 en V1&#41; en estadios avanzados&#46; Sin embargo&#44; carece de suficiente sensibilidad &#40;55&#37;&#41; y especificidad &#40;70&#37;&#41; como t&#233;cnica de cribado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La radiograf&#237;a de t&#243;rax suele ser anormal en &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#37; de los pacientes en el momento del diagn&#243;stico&#46; Puede observarse aumento del tama&#241;o de las arterias pulmonares &#40;arteria pulmonar interlobar derecha &#62;16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;&#44; afilamiento de la vasculatura perif&#233;rica y cardiomegalia a expensas de las cavidades derechas&#46;</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Ecocardiograma</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Permite la medici&#243;n de la PAP sist&#243;lica&#44; cuya estimaci&#243;n depende de la presencia de insuficiencia tricusp&#237;dea&#46; En general&#44; se considera como punto de corte para indicar un cateterismo cardiaco derecho valores &#62;40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&#46; Las &#250;ltimas gu&#237;as europeas recomiendan asignar un nivel de probabilidad &#40;alto&#44; medio o bajo&#41; de HAP en funci&#243;n de los hallazgos ecocardiogr&#225;ficos encontrados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Con estos datos&#44; solo los pacientes que presenten factores de riesgo o enfermedades asociadas a HAP y una probabilidad ecocardiogr&#225;fica intermedia o alta deber&#237;an realizarse m&#225;s pruebas complementarias&#44; incluido un cateterismo cardiaco derecho&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor utilidad del ecocardiograma radica en su habilidad para descartar la presencia de signos de cardiopat&#237;a izquierda &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#44; y la valoraci&#243;n de marcadores de funci&#243;n sist&#243;lica del ventr&#237;culo derecho de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#44; como la presencia de derrame peric&#225;rdico&#44; &#225;rea de aur&#237;cula derecha &#62;18 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; &#237;ndice de excentricidad &#62;1&#44;1&#44; y disminuci&#243;n del desplazamiento sist&#243;lico del anillo tricusp&#237;deo &#40;TAPSE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Pruebas funcionales respiratorias y test de la marcha de los 6 minutos</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La espirometr&#237;a permite descartar la presencia de enfermedades broncopulmonares subyacentes&#46; Por otra parte&#44; un valor del test de difusi&#243;n libre de mon&#243;xido de carbono bajo &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45&#37; del valor de referencia&#41; conlleva mala evoluci&#243;n&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M constituye la prueba m&#225;s estandarizada para medir la capacidad funcional&#44; y hasta hace unos a&#241;os era la variable principal para valorar la respuesta al tratamiento en los ensayos cl&#237;nicos&#46; Aquellos pacientes con HAP que caminan en esta prueba &#62;330<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#44; o aquellos que tienen &#62;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;kg&#47;min de consumo pico de ox&#237;geno en m&#225;ximo esfuerzo en una prueba de esfuerzo&#44; tienen mayor supervivencia&#46; En sentido contrario&#44; la disminuci&#243;n &#62;10&#37; respecto a la saturaci&#243;n de ox&#237;geno basal durante el TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M es un indicador de gravedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Gammagraf&#237;a pulmonar de ventilaci&#243;n-perfusi&#243;n</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debe realizarse en todos los pacientes con HP para descartar la presencia de formas secundarias a enfermedad tromboemb&#243;lica cr&#243;nica&#46; Tiene una mayor sensibilidad que la angiograf&#237;a pulmonar mediante tomograf&#237;a computarizada &#40;angio-TC&#41;&#46; Su diagn&#243;stico permite la posibilidad de recuperaci&#243;n funcional e incluso curaci&#243;n mediante endarterectom&#237;a pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Angio-TC y TC de alta resoluci&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de los signos estructurales t&#237;picos de HP &#40;di&#225;metro de la arteria pulmonar principal en la bifurcaci&#243;n &#62;29<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; y un &#237;ndice arteria pulmonar&#47;aorta<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&#44; es una prueba complementaria a la gammagraf&#237;a de ventilaci&#243;n-perfusi&#243;n para diagnosticar formas secundarias a enfermedad tromboemb&#243;lica cr&#243;nica&#44; sobre todo en la valoraci&#243;n previa a una endarterectom&#237;a pulmonar&#46; La angio-TC puede ser &#250;til en la evaluaci&#243;n de vasculitis o de malformaciones arteriovenosas pulmonares&#46; Tanto la TACAR como la angio-TC pueden aportar informaci&#243;n sobre el estado del par&#233;nquima&#44; y resultan de utilidad cuando se sospecha enfermedad venooclusiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resonancia magn&#233;tica cardiaca</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es la mejor herramienta para valorar la estructura y funci&#243;n del ventr&#237;culo derecho&#46; Permite obtener datos del volumen de eyecci&#243;n&#44; gasto cardiaco&#44; abombamiento del septo interventricular&#44; y del cociente de masa del VD&#46; Algunos de estos&#44; como la presencia de un volumen telediast&#243;lico del ventr&#237;culo derecho &#62;88<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> denotan un mal pron&#243;stico&#46; Tambi&#233;n permite valorar par&#225;metros de circulaci&#243;n pulmonar mediante angio-RMN y evaluar la dilataci&#243;n y velocidad media de flujo de la arteria pulmonar y la resistencia vascular pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Adem&#225;s del valor pron&#243;stico&#44; la RMN cardiaca permite un seguimiento m&#225;s fiable que el ecocardiograma que&#44; en gran medida&#44; es observador-dependiente&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Marcadores biol&#243;gicos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los marcadores m&#225;s &#250;tiles son los p&#233;ptidos natriur&#233;ticos &#40;p&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;BNP&#41; y prop&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral N-terminal &#40;NT-proBNP&#41;&#46; Valores superiores a 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml de BNP o a 1&#46;800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml de NT-proBNP son predictores de gravedad y se asocian estrechamente a disfunci&#243;n de ventr&#237;culo derecho&#46; Su monitorizaci&#243;n ambulatoria puede ser &#250;til para valorar la respuesta al tratamiento&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tratamiento</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as europeas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> recomiendan estratificar a los pacientes con HAP en tres grupos de riesgo de progresi&#243;n de la enfermedad&#46; El objetivo es alcanzar un estado de bajo riesgo de progresi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41; y mejorar la calidad de vida de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;26&#44;31&#44;32</span></a>&#46; El tratamiento integral del paciente requiere una estrategia compleja y multidisciplinar&#44; en la que se distinguen tres aspectos b&#225;sicos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Medidas generales&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Terapia farmacol&#243;gica espec&#237;fica de la HAP&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento quir&#250;rgico&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Medidas generales</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesaria la utilizaci&#243;n de diur&#233;ticos en las dosis adecuadas para mantener la euvolemia&#44; junto a oxigenoterapia para corregir la hipoxemia &#40;objetivo de SpO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#8805;90&#37;&#41;&#46; Tambi&#233;n puede utilizarse la digoxina&#44; sobre todo en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca derecha y bajo gasto&#44; y en aquellos con arritmias auriculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;26&#44;31&#44;32</span></a>&#46; El papel de la anticoagulaci&#243;n es incierto&#44; salvo en aquellos sujetos con HAP idiop&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras medidas de soporte incluyen el apoyo psicosocial&#44; la orientaci&#243;n prenatal y evitar el ejercicio isom&#233;trico o extenuante&#44; ya que pueden precipitar un s&#237;ncope&#46; Se recomienda realizar una restricci&#243;n de sal en la dieta y estar al d&#237;a en los esquemas de vacunaci&#243;n&#44; siendo de especial importancia la vacuna antigripal y la antineumoc&#243;cica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Terapia espec&#237;fica</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 3 grandes grupos farmacol&#243;gicos para el tratamiento de HAP&#44; cada uno de ellos dirigido a una diana terap&#233;utica espec&#237;fica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">An&#225;logos de prostaglandinas</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prostaciclina &#40;prostaglandina I<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; produce vasodilataci&#243;n pulmonar a trav&#233;s de la s&#237;ntesis de adenos&#237;n monofosfato c&#237;clico&#46; En la d&#233;cada de los 90&#44; los primeros ensayos cl&#237;nicos con un an&#225;logo de prostaciclina&#44; el epoprostenol&#44; demostraron mejor&#237;a de s&#237;ntomas&#44; capacidad de ejercicio&#44; calidad de vida y par&#225;metros hemodin&#225;micos&#44; junto con una reducci&#243;n de la mortalidad&#44; en un per&#237;odo de tan solo 12 semanas&#46; Epoprostenol fue el primer f&#225;rmaco autorizado para el tratamiento para la HAP y a&#250;n hoy se sigue considerando el m&#225;s efectivo&#46; Sin embargo&#44; su vida media corta&#44; inestabilidad a temperatura ambiente&#44; alto coste y administraci&#243;n intravenosa &#40;IV&#41; continua limitan su uso&#46; Recientemente&#44; el estudio EPITOME-2 demostr&#243; la eficacia y tolerancia de una nueva formulaci&#243;n con excipientes de arginina y sacarosa &#40;epoprostenol AS&#41;&#44; en vez de los excipientes de glicina y manitol &#40;epoprostenol GM&#41; de la formulaci&#243;n habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Esta nueva formulaci&#243;n le confiere una estabilidad a temperatura ambiente de hasta 72 h&#44; frente a las 12 h de la formulaci&#243;n est&#225;ndar&#44; y se traduce en mayor comodidad para el paciente que debe reconstituir y cargar la soluci&#243;n de epoprostenol&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad existen otros prostanoides disponibles&#58; treprostinil &#40;perfusi&#243;n subcut&#225;nea o IV&#44; inhalado u oral&#41; e iloprost &#40;inhalado&#41;&#46; El efecto de todos estos f&#225;rmacos como grupo es dosis-dependiente&#44; y su uso suele limitarse a clases funcionales <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antagonistas del receptor de la endotelina &#40;ARE&#41;&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles elevados de endotelina-1 producen vasoconstricci&#243;n y proliferaci&#243;n endotelial&#46; Los ARE contrarrestan este efecto a trav&#233;s de la uni&#243;n a los receptores de la endotelina &#40;receptores A y B&#41;&#44; y se administran por v&#237;a oral&#46; Bosent&#225;n demostr&#243; su eficacia al mejorar la distancia recorrida en el TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M y disminuir el empeoramiento cl&#237;nico en 16 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; ambrisent&#225;n&#44; un ARE selectivo &#40;receptor de la endotelina A&#41;&#44; y macitent&#225;n&#44; un ARE no selectivo&#44; tienen un mejor perfil farmacocin&#233;tico&#44; lo que permite su administraci&#243;n en una sola toma&#46; El estudio SERAPHIN que compar&#243; macitent&#225;n frente a placebo demostr&#243; una disminuci&#243;n de la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; incluida la muerte&#44; y del deterioro cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Estos beneficios se observaron tanto en pacientes que no hab&#237;an recibido tratamiento como en aquellos que ya hab&#237;an recibido terapia espec&#237;fica para la HAP&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa &#40;I-5-PDE&#41; y estimulantes de la guanilato ciclasa soluble&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque son dos grupos de f&#225;rmacos con diana distinta&#44; ambos act&#250;an sobre la v&#237;a del &#243;xido n&#237;trico &#40;ON&#41;&#46; El ON es un vasodilatador potente&#44; que induce aumento de la guanosina monofostato c&#237;clica&#44; y se degrada por acci&#243;n de la 5-PDE&#46; En la HAP existe una disminuci&#243;n en la expresi&#243;n de ON-sintetasa&#46; Los dos I-5-PDE aprobados para el tratamiento de la HAP&#44; sildenafilo y tadalafilo&#44; aumentan los niveles de ON evitando su degradaci&#243;n por la 5-PDE&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; el riociguat&#44; que estimula la guanilato ciclasa soluble&#44; aumentando directamente los niveles de guanosina monofostato c&#237;clica de forma independiente al ON&#44; ha demostrado un beneficio en cuanto a capacidad de ejercicio&#44; distancia recorrida en el TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&#44; disminuci&#243;n en las resistencias vasculares pulmonares y retraso en el empeoramiento cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; este f&#225;rmaco es el &#250;nico aprobado para el tratamiento de la HP asociada a tromboembolia cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El uso concomitante de I-5-PDE y riociguat est&#225; contraindicado debido al riesgo de hipotensi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Terapia combinada</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica se ha venido utilizando la terapia secuencial con un &#250;nico f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Un metaan&#225;lisis que incluy&#243; 6 ensayos cl&#237;nicos&#44; mostr&#243; que la terapia combinada disminu&#237;a un 52&#37; el riesgo de empeoramiento cl&#237;nico&#44; aumentaba significativamente &#40;22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&#41; la distancia recorrida en el TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M y mejoraba par&#225;metros hemodin&#225;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Todo ello sin mayor riesgo de eventos adversos en comparaci&#243;n con el grupo control&#44; pero tambi&#233;n sin efecto sobre la mortalidad global&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente&#44; el estudio BREATHE-2 fracas&#243; en demostrar mejor&#237;a al utilizar terapia combinada con epoprostenol y bosent&#225;n&#44; comparados con epoprostenol en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; M&#225;s recientemente el estudio AMBITION&#44; que compar&#243; terapia combinada con ambrisent&#225;n y tadalafilo versus monoterapia con ambrisent&#225;n o tadalafilo en pacientes con HAP en clase funcional de la OMS II o III&#44; demostr&#243; una disminuci&#243;n del 50&#37; del objetivo primario &#40;la suma de muerte&#44; hospitalizaci&#243;n&#44; progresi&#243;n de la HAP o estado cl&#237;nico insatisfactorio&#41; en el primer grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; demostr&#243; mejor&#237;a en la capacidad de realizar ejercicio&#44; en los niveles de NT-proBNP y en el estadio cl&#237;nico&#46; Mientras las gu&#237;as internacionales del manejo de la HAP recomiendan la utilizaci&#243;n de la terapia secuencial&#44; las &#250;ltimas gu&#237;as europeas abogan por la terapia combinada de inicio en clase funcional <span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> de la OMS&#46; En clases funcionales <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#44; tanto la monoterapia como la terapia combinada son opciones razonables&#46; Como terapia combinada recomiendan preferiblemente la asociaci&#243;n de tadalafilo y ambrisent&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Tratamiento quir&#250;rgico</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la d&#233;cada de los 80&#44; el trasplante era el &#250;nico tratamiento disponible para la HAP&#46; Actualmente&#44; est&#225; reservado para aquellos pacientes que&#44; a pesar de estar con un tratamiento m&#233;dico &#243;ptimo&#44; muestran progresi&#243;n&#46; La t&#233;cnica alcanza una supervivencia a los 5 a&#241;os de entre el 50 y 75&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La principal indicaci&#243;n para incluir un paciente en listado de trasplante es la presencia de s&#237;ntomas refractarios &#40;CF-OMS III-IV&#41; a pesar de triple terapia combinada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;31</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; otras t&#233;cnicas han demostrado &#233;xito a modo de puente hacia el trasplante o como tratamiento paliativo en aquellos pacientes no candidatos al mismo&#46; Entre ellas destacan la septostom&#237;a auricular con bal&#243;n y la denervaci&#243;n de la arteria pulmonar&#46; La septostom&#237;a auricular con bal&#243;n act&#250;a mediante la descompresi&#243;n mec&#225;nica de las cavidades derechas a trav&#233;s de la creaci&#243;n de una comunicaci&#243;n interauricular&#44; permitiendo as&#237; un <span class="elsevierStyleItalic">shunt</span> derecha-izquierda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;32&#44;43</span></a>&#46; Esto se traduce en una mejor&#237;a del gasto cardiaco derecho y del transporte de ox&#237;geno&#44; en una disminuci&#243;n de la presi&#243;n de aur&#237;cula derecha y en una menor hiperactividad simp&#225;tica&#44; sobre todo en pacientes con CF-OMS IV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Sin embargo&#44; debe realizarse una selecci&#243;n preoperatoria cuidadosa para disminuir la mortalidad perioperatoria&#46; La septostom&#237;a auricular con bal&#243;n debe evitarse en pacientes terminales&#44; como aquellos con una presi&#243;n de aur&#237;cula derecha &#8805;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg o saturaci&#243;n de ox&#237;geno &#8804;85&#37; en aire ambiente&#46; Respecto a la denervaci&#243;n de la arteria pulmonar&#44; un estudio que incluy&#243; 23 pacientes en un solo centro&#44; ha descrito una mejor&#237;a significativa de los par&#225;metros hemodin&#225;micos y de la distancia recorrida en el TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M tras dicho procedimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176;&#46; de grupo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Patolog&#237;as asociadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1&#46; HAP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#46;1 Idiop&#225;tica<br>1&#46;2 Hereditaria &#40;mutaci&#243;n BMPR2 u otras&#41;<br>1&#46;3 F&#225;rmacos y toxinas<br>1&#46;4 Asociada a&#58;<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;4&#46;1 Enfermedades del tejido conectivo<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;4&#46;2 VIH<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;4&#46;3 Hipertensi&#243;n portal<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;4&#46;4 Cardiopat&#237;as cong&#233;nitas<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;4&#46;5 Esquistosomiasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1&#8242;&#46; Enfermedad venooclusiva pulmonar y&#47;o hemangiomatosis capilar pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#8242;&#46;1 Idiop&#225;tica<br>1&#8242;&#46;2 Hereditaria &#40;mutaci&#243;n EIF2AK4 u otras&#41;<br>1&#8242;&#46;3 F&#225;rmacos&#44; toxinas e inducida por radiaci&#243;n<br>1&#8242;&#46;4 Asociada a enfermedades del tejido conectivo o VIH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1&#8242;&#8242;&#46; HP persistente del reci&#233;n nacido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2&#46; HP secundaria a cardiopat&#237;a izquierda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#46;1 Disfunci&#243;n sist&#243;lica del ventr&#237;culo izquierdo<br>2&#46;2 Disfunci&#243;n diast&#243;lica del ventr&#237;culo izquierdo<br>2&#46;3 Valvulopat&#237;as<br>2&#46;4 Obstrucci&#243;n del tracto de entrada&#47;salida<br>2&#46;5 Estenosis de las venas pulmonares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&#46; HP secundaria en enfermedad pulmonar y&#47;o hipoxia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#46;1 EPOC<br>3&#46;2 EPID<br>3&#46;3 Neumopat&#237;as mixtas &#40;i&#46;e&#46; restrictiva y obstructiva&#41;<br>3&#46;4 Trastornos respiratorios asociados al sue&#241;o<br>3&#46;5 S&#237;ndromes de hipoventilaci&#243;n alveolar<br>3&#46;6 Exposici&#243;n cr&#243;nica a grandes alturas<br>3&#46;7 Trastornos del desarrollo pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4&#46; HP secundaria a ETEC u obstrucci&#243;n de la arteria pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#46;1 ETEC<br>4&#46;2 Otras causas de obstrucci&#243;n&#58; tumores intravasculares como el angiosarcoma&#44; arteritis&#44; hidatidosis&#44; estenosis cong&#233;nita de las arterias pulmonares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">5&#46; HP de mecanismo multifactorial o incierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#46;1 Trastornos hematol&#243;gicos&#58; anemia hemol&#237;tica cr&#243;nica&#44; esplenectom&#237;a&#44; s&#237;ndromes mieloproliferativos<br>5&#46;2 Trastornos sist&#233;micos&#58; sarcoidosis&#44; linfangioleiomiomatosis&#44; histiocitosis pulmonar<br>5&#46;3 Trastornos metab&#243;licos&#58; enfermedad de Gaucher&#44; glucogenosis&#44; enfermedades tiroideas<br>5&#46;4 Otros&#58; ERC&#44; HP segmentaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Otros signos de hipertensi&#243;n pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Grado de probabilidad ecogr&#225;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#8804; 2&#44;8 o no medible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#8804; 2&#44;8 o no medible&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Intermedia</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2&#44;9&#8211;3&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2&#44;9&#8211;3&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top">Alta</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#62;3&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No requeridos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Par&#225;metro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HAP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HPV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ecocardiogr&#225;fico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tama&#241;o del VD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede estar aumentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tama&#241;o de la AI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumentada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ratio AD&#47;AI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Aumentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal &#40;AI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AD&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Septo interventricular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Abomba de derecha a izquierda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Abomba de izquierda a derecha&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Desaceleraci&#243;n sist&#243;lica del tracto de salida del VD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Com&#250;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Raro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ratio E&#47;A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>e&#8217; lateral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Disminuida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">E&#47;e&#8217; lateral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Hemodin&#225;mico</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Presi&#243;n a&#243;rtica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal o baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Normal o elevada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PECP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8804; 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PDAP - PECP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62; 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Factor pron&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Bajo riesgo<br>&#40;&#60;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo intermedio<br>&#40;5-10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo elevado<br>&#40;&#62;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Signos cl&#237;nicos de fallo cardiaco derecho&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ausentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ausentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Presentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Progresi&#243;n de los s&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lenta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">R&#225;pida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">S&#237;ncope&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ocasional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">CF-OMS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">TM6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#62; 440<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">165-440<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#60; 165<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prueba de ejercicio cardiopulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">VO2 pico<br>&#62;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;kg<br>&#40;&#62;65&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&#41;<br>VE&#47;VCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#60;36&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">VO<span class="elsevierStyleInf">2</span> pico<br>11-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;kg<br>&#40;35-65&#37;&#41;<br>VE&#47;VCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> 36-44&#44;99&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">VO<span class="elsevierStyleInf">2</span> pico<br>&#60;11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;kg<br>&#40;&#60;35&#37;&#41;<br>VE&#47;VCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#62;45&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">NT-proBNP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BNP<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;l<br>NT-proBNP &#60;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BNP 50-300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;l<br>NT-proBNP 300-1&#46;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">BNP &#62;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;l<br>NT-proBNP &#62;1&#46;400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ecocardiograma o RMN cardiaca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span><br>No derrame peric&#225;rdico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAD 18-26 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span><br>M&#237;nimo derrame peric&#225;rdico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAD &#62;26 cm<span class="elsevierStyleSup">2</span><br>Derrame peric&#225;rdico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Par&#225;metros hemodin&#225;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PAD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg<br>IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;5 l&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span><br>SvO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#62;65&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PAD 8-14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg<br>IC 2-2&#44;4 l&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span><br>SvO<span class="elsevierStyleInf">2</span> 60-65&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PAD &#62;14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg<br>IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;0 l&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span><br>SvO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#60;60&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">F&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a de administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Epoprostenol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Perfusi&#243;n IV continua&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;kg&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipotensi&#243;n&#44; <span class="elsevierStyleItalic">flushing</span>&#44; n&#225;useas&#47;v&#243;mitos&#44; diarrea cefalea&#44; trombocitopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Treprostinil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Perfusi&#243;n IV continua<br>Perfusi&#243;n SC continua<br><br>Inhalado<br><br>Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;25-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;kg&#47;min<br><br>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inhalaci&#243;n<br><br>3-9 inhalaciones<br>en 4 sesiones&#47;d&#237;a<br><br>0&#44;125-2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>c&#47;12-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dolor mandibular&#44; dolor en el sitio de punci&#243;n&#44; <span class="elsevierStyleItalic">flushing</span>&#44; n&#225;useas o v&#243;mitos&#44; diarrea&#44; cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Iloprost&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inhalado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;5-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;inhalaci&#243;n<br><br>3-9 inhalaciones en<br>4 sesiones al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tos&#44; s&#237;ncope&#44; trismus&#44; flushing&#44; n&#225;useas o v&#243;mitos&#44; diarrea&#44; cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Bosent&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">62&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h el mes 1&#59; luego 125<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hepatotoxicidad&#44; anemia&#44; edema perif&#233;rico&#44; angina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ambrisent&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hepatotoxicidad&#44; coriza&#44; sinusitis&#44; edema perif&#233;rico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Macitent&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anemia&#44; hipotensi&#243;n&#44; edema perif&#233;rico&#44; hepatotoxicidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sildenafilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipotensi&#243;n&#44; amaurosis&#44; hipoacusia&#44; priapismo&#44; crisis venooclusiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tadalafilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipotensi&#243;n&#44; amaurosis&#44; hipoacusia&#44; priapismo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Riociguat&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1-2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg c&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Cefalea&#44; gastritis&#44; mareo&#44; n&#225;useas o v&#243;mitos&#44; hipotensi&#243;n&#44; anemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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