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Seg&#250;n la frecuencia de dichas crisis&#44; en un periodo m&#225;ximo de 12 meses en los 2 &#250;ltimos a&#241;os podemos clasificar las porfirias agudas en&#58; espor&#225;dica &#40;1-3 CAP&#41; o recurrente &#40;m&#225;s de 3 CAP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones de la CAP la conforman una constelaci&#243;n de signos y s&#237;ntomas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; muy heterog&#233;neos&#44; lo que complica el diagn&#243;stico en la fase aguda&#46; Estas CAP suelen desencadenarse por situaciones de estr&#233;s fisiol&#243;gico&#58; medicamentos&#44; menstruaci&#243;n&#44; ingesta reducida de calor&#237;as&#44; tabaquismo e infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es preciso un alto &#237;ndice de sospecha porque las pruebas complementarias de rutina no muestran alteraciones reveladoras sobre esta entidad cl&#237;nica&#46; Por tanto&#44; para el diagn&#243;stico de certeza es necesario tener un cuadro cl&#237;nico compatible con las CAP&#44; y realizar pruebas complementarias espec&#237;ficas como el test de Hoesch &#8212;detecta PBG en la orina&#8212; o la determinaci&#243;n de precursores&#58; ALA y PBG en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46; En ocasiones es necesaria la realizaci&#243;n de barrido espectrofluor&#237;metro del plasma&#44; si est&#225; disponible&#44; para el diagn&#243;stico de las porfirias mixtas&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento tiene como objetivo sistematizar y homogeneizar el abordaje terap&#233;utico en la fase aguda de este grupo de enfermedades&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Tratamiento</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo cl&#237;nico espec&#237;fico del tratamiento de las CAP depende fundamentalmente de la gravedad cl&#237;nica del paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs&#46; 2-4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; Una crisis de porfiria es grave si se asocia con uno o m&#225;s de las siguientes caracter&#237;sticas&#58; hiponatremia significativa&#44; neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; retenci&#243;n o incontinencia urinaria&#44; afectaci&#243;n del sistema nervioso central y&#47;o aparici&#243;n de arritmias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;6</span></a>&#46; No obstante&#44; cualquier CAP independientemente de su gravedad debe ser yugulada de una manera precoz&#44; incluso sin confirmaci&#243;n diagn&#243;stica si la sospecha cl&#237;nica es alta&#46; El primer paso en el manejo&#44; tras estabilizar al paciente&#44; es identificar y eliminar cualquier factor desencadenante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos leves&#44; la administraci&#243;n de hidratos de carbono &#40;suero glucosado a menos que existan circunstancias cl&#237;nicas que lo contraindiquen o hagan aconsejable otra soluci&#243;n de perfusi&#243;n&#41; contribuye al soporte nutricional del paciente y tiene cierto efecto supresor de la ALA-sintetasa&#44; habiendo constituido el tratamiento est&#225;ndar de las CAP durante muchas d&#233;cadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Lo m&#225;s habitual es la administraci&#243;n intravenosa de glucosa al 10&#37;&#44; entre 3&#46;000-5000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml diarios&#46; Aunque es menos efectivo y espec&#237;fico que la hemina&#44; un elevado aporte de gl&#250;cidos puede ser suficiente para controlar ataques agudos leves&#44; caracterizados por la ausencia de neuropat&#237;a&#44; hiponatremia y reducida necesidad de opi&#225;ceos&#46; Mientras dure la administraci&#243;n intravenosa de fluidos&#44; glucosa y electrolitos se vigilar&#225; el balance de l&#237;quidos&#44; la funci&#243;n renal y el ionograma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;6</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El siguiente escal&#243;n de tratamiento&#44; que constituye el tratamiento est&#225;ndar para porfirias moderadas&#47;graves es la hemina&#46; Consiste en administraci&#243;n intravenosa de hemina &#40;arginato de hemina&#44; Normosang&#174; en Europa y hematina liofilizada&#44; Panhematin&#174; en EE&#46; UU&#46;&#44; ambas de Recordati&#44; Mil&#225;n&#44; Italia&#41; con el objetivo de reponer el grupo HEMO regulador en los hepatocitos&#46; Su r&#233;gimen es de 3-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a durante 3-14 d&#237;as&#44; dependiendo de la presencia de signos cl&#237;nicos&#58; t&#237;picamente el dolor y las n&#225;useas se suelen resolver al cuarto d&#237;a de tratamiento&#46; Por otro lado&#44; la disminuci&#243;n en la excreci&#243;n de precursores HEMO se vuelve pronunciada a las 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Por ello&#44; se recomienda monitorizar su uso con un test de Hoesch a diario y ante cualquier repunte de la excreci&#243;n de precursores puede repetirse la administraci&#243;n de hemina&#46; No obstante&#44; en el caso de excretores cr&#243;nicos esta monitorizaci&#243;n con el test de Hoesch pierde valor y&#44; por tanto&#44; la necesidad de dosificar ciclos de hemina debe ser cl&#237;nica&#46; Se recomienda administrar en una vena central de gran calibre con alto flujo sangu&#237;neo mediante un cat&#233;ter central insertado perif&#233;ricamente &#40;v&#237;a PICC&#41; u otro cat&#233;ter venoso central para reducir el riesgo de flebitis dependiente de la formaci&#243;n de productos de degradaci&#243;n del f&#225;rmaco que se adhieren al endotelio venoso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0011"><span class="elsevierStyleSup">9-12</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha comercializado givosiran&#44; micro-ARN de interferencia dirigido contra el ALA sintasa 1 hep&#225;tico&#46; Este f&#225;rmaco ha demostrado disminuir n&#250;mero de crisis en pacientes con porfiria aguda recurrente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; No obstante&#44; fuera de la indicaci&#243;n para la que est&#225; aprobada seg&#250;n nuestra propia experiencia y otros grupos de trabajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;15</span></a>&#44; givosiran puede contemplarse fuera de ficha t&#233;cnica para casos refractarios a los tratamientos anteriormente nombrados&#46; Por el momento&#44; el novedoso f&#225;rmaco presenta un buen perfil de seguridad a nivel hep&#225;tico y renal en los estudios realizados&#44; aunque su impacto a largo plazo a&#250;n es desconocido&#46; Por otro lado&#44; la hiperhomocisteinemia es un efecto descrito en las series de pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16</span></a>&#46; A&#250;n se desconoce su fisiopatolog&#237;a y la implicaci&#243;n cl&#237;nica del mismo&#44; pero se recomienda la suplementaci&#243;n con piridoxina&#47;vitamina B6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kuo HC et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; critican el uso de ALA y PBG como marcadores de riesgo&#44; para el seguimiento y la monitorizaci&#243;n del tratamiento tanto de hemina de manera profil&#225;ctica como del givosiran&#46; En nuestro caso&#44; proponemos una monitorizaci&#243;n cl&#237;nica tanto en la fase aguda como cr&#243;nica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como &#250;ltima opci&#243;n a estos tratamientos debe considerarse el trasplante hep&#225;tico o hepato-renal&#46; Estas terapias han tenido resultados controvertidos&#46; Por un lado&#44; pueden ser curativos&#46; Sin embargo&#44; los pacientes que la reciben se convierten en inmunosuprimidos de por vida&#46; Adem&#225;s&#44; presentan ciertas complicaciones asociadas&#58; trombosis de arteria hep&#225;tica&#44; insuficiencia renal&#44; deterioro neurol&#243;gico y acumulaci&#243;n de hierro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19-22</span></a>&#46; No est&#225; claro si las CAP pueden ser un momento en el plantear el trasplante para pacientes refractarios a todos los tratamientos anteriormente propuesto&#46; Hace falta m&#225;s evidencia cient&#237;fica para posicionarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se est&#225;n desarrollando mol&#233;culas en el campo de la terapia g&#233;nica cuya diana es la PBG desaminasa&#44; la haploinsuficiencia de dicha mol&#233;cula provoca la PAI&#46; Por un lado&#44; se est&#225; utilizando adenovirus recombinante dirigido a la transferencia de ADN citoplasm&#225;tico para la s&#237;ntesis de PBG desaminasa&#46; Los resultados de los peque&#241;os estudios piloto en humanos no han sido muy satisfactorios&#46; No obstante&#44; se cree que la escasa respuesta se debe a una transducci&#243;n insuficiente del material gen&#233;tico&#46; La seguridad del uso de terapias con vector viral no est&#225; descrita a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por otro lado&#44; se est&#225;n desarrollando ARN mensajeros para la s&#237;ntesis de PBG que han demostrado ser m&#225;s &#250;tiles para restablecer las alteraciones metab&#243;licas de forma m&#225;s eficiente que la hemina&#46; Estos estudios se encuentran todav&#237;a en fase experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CAP graves requieren monitorizaci&#243;n de los pacientes en la unidad de cuidados intensivos &#40;UCI&#41;&#46; A continuaci&#243;n&#44; se presenta el manejo terap&#233;utico espec&#237;fico de complicaciones que condicionan un mal pron&#243;stico en estos pacientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal complicaci&#243;n hidroelectrol&#237;tica es la hiponatremia secundaria al SIADH y al uso de fluidoterapia con aporte de hidratos de carbono&#46; La primera medida a tomar es utilizar cloruro s&#243;dico al 3&#37;&#44; siendo esta recomendaci&#243;n de gran utilidad en casos leves&#46; Si la hiponatremia fuera refractaria al tratamiento anterior&#44; se puede plantear el uso de urea o la utilizaci&#243;n del tolvapt&#225;n&#46; Para este &#250;ltimo&#44; se recomienda iniciar el tratamiento con 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a ya que puede ser efectivo y titular la dosis seg&#250;n respuesta hasta las dosis habituales 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; especialmente si es necesario aumentar el aclaramiento de agua libre para manejar con seguridad grandes vol&#250;menes de soluci&#243;n de dextrosa&#46; La duraci&#243;n del tratamiento con tolvapt&#225;n depende principalmente de la situaci&#243;n cl&#237;nica y en menor medida del control anal&#237;tico&#46; No se recomienda su uso durante m&#225;s de 30 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neuropat&#237;a porf&#237;rica es una de las complicaciones que peor pron&#243;stico asocian&#44; en relaci&#243;n al da&#241;o axonal residual&#46; El principal desencadenante de este tipo de cuadros suelen ser los f&#225;rmacos&#58; se han descrito series de casos en relaci&#243;n a antirretrovirales y antituberculosos&#46; Normalmente se instaura entre los 3 y 75 d&#237;as despu&#233;s del s&#237;ntoma m&#225;s com&#250;n&#44; el dolor abdominal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Para su diagn&#243;stico debemos tener un alto &#237;ndice de sospecha y realizar pruebas electrofisiol&#243;gicas encaminadas al diagn&#243;stico del mismo&#46; Pueden imitar un s&#237;ndrome de Guillain-Barr&#233;&#46; El enfoque terap&#233;utico es el mismo&#46; No obstante&#44; recalcar que las &#250;nicas medidas que han demostrado un mejor pron&#243;stico son&#58; identificaci&#243;n y retirada del desencadenante&#44; aporte precoz de hemina&#44; vigilancia en UCI y rehabilitaci&#243;n precoz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28-30</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; descrito que las CAP pueden ser desencadenantes de s&#237;ndrome de encefalopat&#237;a posterior reversible &#40;PRES&#41;&#46; La fisiopatolog&#237;a no es bien conocida&#46; Se postula que hay varios factores&#58; vasoespasmo perif&#233;rico&#44; d&#233;ficit de cofactores del grupo HEMO y los efectos neurot&#243;xicos de las porfirinas y sus precursores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29-31</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusi&#243;n</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de la CAP requiere un enfoque completo que abarca desde la supresi&#243;n de desencadenantes hasta el tratamiento espec&#237;fico y la prevenci&#243;n a largo plazo&#46; La administraci&#243;n de hemina sigue siendo fundamental para el tratamiento agudo&#44; mientras que el uso de tolvapt&#225;n y el prometedor givosiran ofrecen nuevas opciones terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;23&#44;32</span></a>&#46; La monitorizaci&#243;n cuidadosa y el seguimiento continuo son cruciales para garantizar resultados &#243;ptimos y mejorar la atenci&#243;n de pacientes con CAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Financiaci&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no haber recibido financiaci&#243;n para este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Consideraciones &#233;ticas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos utilizado estudios con animales ni ensayos cl&#237;nicos con personas en el presente manuscrito&#46; Tampoco hemos utilizado representaciones identificativas que puedan categorizar a los pacientes&#46; Por lo que para la redacci&#243;n de este manuscrito y para su proceso de publicaci&#243;n no se ha requerido de consentimientos formales escritos&#46;</p></span></span>"
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Disponible online el 30 de septiembre de 2024
Abordaje terapéutico de las crisis agudas de porfirias hepáticas
Therapeutic approach to acute crises of hepatic porphyrias
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M. Garrido Montes
Autor para correspondencia
manugartes13@gmail.com

Autor para correspondencia.
, R. Pertusa Mataix, J.S. Garcia Morillo
Unidad de Enfermedades Raras y Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
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Recibido 22 Junio 2024. Aceptado 15 Julio 2024
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La porfiria hepática aguda es un trastorno genético que afecta a las enzimas implicadas en la biosíntesis del HEMO. El subtipo más común es la porfiria aguda intermitente (PAI), que representa el 80% de los casos. Otros tipos incluyen coproporfiria hereditaria, porfiria variegata y deficiencia de ácido delta-aminolevulínico (ALA) deshidratasa.

Las crisis agudas de porfiria (CAP) se desencadenan por la inducción de la ALA sintasa 1 hepática, lo que lleva a la acumulación de intermediarios neurotóxicos, ácido delta-aminolevulínico y porfobilinógeno (PBG). Las mujeres sufren ataques con más frecuencia que los varones.

Los ataques agudos de porfiria se caracterizan por dolor abdominal intenso y difuso, debilidad muscular, neuropatía autonómica (que incluye hipertensión, taquicardia, náuseas, vómitos y estreñimiento) y cambios en el estado mental. El reconocimiento temprano de la enfermedad es crucial ya que requiere atención y tratamientos médicos urgentes. El tratamiento incluye opioides intravenosos, glucosa, hemina y la eliminación de factores desencadenantes.

Las opciones de tratamiento preventivo incluyen terapia de supresión hormonal, hemina profiláctica (indicación no autorizada), givosiran y, excepcionalmente trasplante hepático.

Palabras clave:
Crisis aguda porfiria
Manejo
Tolvaptán
Givosiran
Abstract

Acute hepatic porphyria is a genetic disorder affecting enzymes involved in HEME biosynthesis. The most common subtype is acute intermittent porphyria, accounting for 80% of cases. Other types include hereditary coproporphyria, variegate porphyria, and delta-aminolevulinic acid dehydratase deficiency.

Attacks in acute hepatic porphyria are triggered by the induction of hepatic ALA synthase 1, leading to the accumulation of neurotoxic heme intermediates, delta-aminolevulinic acid, and porphobilinogen. Women experience attacks more frequently than men.

Acute porphyria attacks are characterized by severe, diffuse abdominal pain, muscle weakness, autonomic neuropathy (including hypertension, tachycardia, nausea, vomiting, and constipation), and changes in mental status. Early recognition of the disease is crucial as it requires urgent medical attention and treatment. Management includes intravenous opioids, glucose, hemin, and the removal of triggering factors.

Preventive treatment options include hormone suppression therapy, off-label prophylactic hemin, givosiran, and exceptionally liver transplantation.

Keywords:
Acute crisis porphyria
Management
Tolvaptan
Givosiran

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