La diabetes tipo 2 constituye un problema de salud de elevada prevalencia y morbimortalidad. El tratamiento médico tiene una complejidad creciente en relación con las diversas situaciones clínicas del paciente. Este artículo recoge un documento de consenso de las recomendaciones para el tratamiento médico de la diabetes tipo 2 del Grupo de Diabetes, Obesidad y Nutrición de la Sociedad Española de Medicina Interna. El objetivo principal de este artículo es facilitar la toma de decisiones terapéuticas para mejorar la atención de los pacientes con diabetes. El documento prioriza los tratamientos con beneficios cardiovasculares, especialmente la insuficiencia cardíaca, y renales.
Type 2 diabetes mellitus is a major health problem with high prevalence, morbidity and mortality, and its medical treatment is growing in complexity due to patients’ diverse clinical conditions. This article presents a consensus document by the Diabetes, Obesity and Nutrition Group of the Spanish Society of Internal Medicine, with recommendations for the medical treatment of type 2 diabetes mellitus. The main objective of this article is to facilitate the therapeutic decision-making process to improve the care of patients with diabetes. The document prioritises treatments with cardiovascular benefits, especially those that benefit patients with heart and renal failure.
Los servicios de Medicina Interna en España han sido los responsables de 705.000 altas hospitalarias anuales (el 19% de las altas totales) en el período 2013-20161. Se ha estimado que aproximadamente un 30-35% de los pacientes ingresados en los servicios de Medicina Interna padece diabetes mellitus como diagnóstico secundario2,3.
La prevalencia de diabetes en la población española es del 13,8%, y la alteración del metabolismo de los hidratos de carbono, incluyendo estados prediabéticos, es del 30%4. Esta población se caracteriza por tener una edad avanzada, con un índice de comorbilidad elevado y, con frecuencia, por presentar insuficiencia renal y enfermedad cardiovascular (ECV) establecida3,5.
Con el fin de proporcionar unas directrices sobre la elección de fármacos antidiabéticos, el Grupo de trabajo de Diabetes, Obesidad y Nutrición de la Sociedad Española de Medicina Interna ha elaborado unas recomendaciones basadas en una revisión crítica de la literatura más actual. Estas directrices no pretenden suplir el juicio clínico y deberían aplicarse con un cuidado clínico de excelencia, realizando los ajustes necesarios en el tratamiento, según las preferencias individuales, las comorbilidades y otros factores relativos al paciente.
El objetivo principal es la elaboración de un documento breve y práctico que englobe las recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), con equilibrio entre la sencillez y el rigor científico para facilitar la toma de decisiones terapéuticas (fig. 1).
Material y métodos
El documento consta de 2 partes: la primera incluye recomendaciones en función de las situaciones clínicas más frecuentes de los pacientes, es decir, ECV establecida, insuficiencia cardíaca (IC), enfermedad renal diabética (ERD), obesidad y sobrepeso, pacientes mayores de 75 años, alto riesgo de hipoglucemias y tiempo de evolución de la diabetes superior a 10 años; la segunda parte consta de recomendaciones en función del objetivo terapéutico de hemoglobina glucosilada (HbA1c) que queramos alcanzar.
Partiendo de las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes de enero de 20196, realizamos una búsqueda bibliográfica en PubMed seleccionando ensayos clínicos aleatorizados de seguridad cardiovascular (CV), revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados durante ese año 2019 para argumentar los cambios respecto a las recomendaciones mencionadas anteriormente. Las palabras clave fueron «type-2 diabetes» en combinación con: «cardiovascular disease», «heart failure», «diabetic nephropathy», «obesity», «elderly», «hypoglycemia», «GLP1 agonist receptor», «SGLT2 inhibitor», «DPP4 inhibitor» e «insulin». La bibliografía muestra las referencias de los principales trabajos que soportan las recomendaciones anteriores al año 2019.
Para evaluar el nivel de evidencia se utilizaron los estándares de la Asociación Americana de Diabetes con la siguiente clasificación: A (evidencia clara derivada de ensayos controlados aleatorizados), B (derivada de estudios observacionales), C (derivada de estudios no controlados) y E (consenso de expertos o experiencia clínica)7. Al final de las principales recomendaciones aparece entre paréntesis la letra correspondiente.
Una vez construido el algoritmo y redactadas las explicaciones iniciales, el texto original fue objeto de sucesivas revisiones por un comité de expertos miembros del Grupo de trabajo de Diabetes, Obesidad y Nutrición de la Sociedad Española de Medicina Interna, hasta alcanzar un consenso final sobre su contenido.
Resultados y recomendacionesLa metformina continúa siendo el pilar inicial del tratamiento antidiabético y se debe recomendar siempre que no exista intolerancia o contraindicación. Esto viene avalado por el hecho de que al 75-80% de los pacientes incluidos en los diferentes estudios de seguridad CV se les administraba la metformina en combinación con los fármacos antidiabéticos objeto de los estudios (A).
Enfermedad cardiovascular/riesgo cardiovascular elevadoLa metformina se considera un fármaco seguro desde el punto de vista CV8 (C). Los análogos de los receptores del péptido similar al glucagón (arGLP1) y los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa de tipo 2 (iSGLT2) son los fármacos de elección en pacientes con ECV establecida y/o múltiples factores de riesgo CV, al haber demostrado una reducción de eventos CV (A) frente al placebo.
En el estudio LEADER, liraglutida disminuyó la variable resultado principal combinada de eventos CV adversos mayores (MACE): ictus no fatal, infarto no fatal y mortalidad CV (hazard ratio [HR] 0,87; intervalo de confianza al 95% [IC95%]: 0,78-0,97; p=0,01). En el análisis no agrupado, la reducción del riesgo relativo (RRR) fue del 22% (p=0,007) para la mortalidad CV y del 15% (p=0,02) para la mortalidad total9. En el estudio SUSTAIN-6, semaglutida también disminuyó MACE (HR 0,74; IC95%: 0,58-0,95; p=0,02), con una RRR del 39% (p=0,04) para el ictus10. En el estudio REWIND, la reducción de MACE (HR 0,88; IC95%: 0,79-0,99; p=0,026) para dulaglutida fue también a expensas de la RRR del 24% (p=0,017) para ictus. El resto de los eventos analizados no alcanzaron significación estadística11.
Respecto a las características de la población estudiada, en el LEADER y en el SUSTAIN-6, el 81 y el 83% de los pacientes, respectivamente, tenían ECV establecida, mientras que en el REWIND, el 69% de los pacientes no tenían ECV establecida.
Respecto a los iSGLT2, en el estudio EMPA-REG-OUTCOME, empagliflozina demostró también una reducción del MACE (HR 0,86; IC95%: 0,74-0,99; p=0,04). El análisis desagregado mostró una RRR del 38% (p<0,001) en la mortalidad CV y del 32% (p<0,001) en la mortalidad total12. En el estudio CANVAS, canagliflozina también disminuyó MACE (HR 0,86; IC95%: 0,75-0,97; p=0,02), sin alcanzar significación estadística en el análisis desagregado de sus componentes13. Sin embargo, en el estudio DECLARE, dapagliflozina no alcanzó significación estadística respecto a la superioridad en la reducción de MACE14. Las poblaciones de estos estudios diferían entre sí, de modo que el 100% de los pacientes del estudio EMPA-REG-OUTCOME y el 65,5% del estudio CANVAS presentaban ECV establecida, mientras que en el DECLARE con dapagliflozina solo la tenía el 40%.
En el estudio PROactive, pioglitazona demostró, como objetivo secundario, una RRR en el MACE del 16% (p=0,027)15. En población prediabética, el tratamiento con pioglitazona se asoció a una RRR del 24% (p=0,007), de la variable combinada de ictus y/o infarto16 (A).
Los inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) consiguieron demostrar no inferioridad respecto al tratamiento antidiabético estándar (A). Aunque vildagliptina no tiene un estudio de seguridad CV, un metaanálisis avala su neutralidad (B)17. En el estudio CAROLINA, linagliptina mostró neutralidad frente a glimepirida en la incidencia de MACE, aunque se objetivó un mayor número de hipoglucemias en el grupo de la sulfonilurea (A)18.
Respecto a las insulinas basales, glargina demostró seguridad CV en el estudio ORIGIN19 y degludec se comparó con glargina en el estudio DEVOTE, demostrando no inferioridad (A)20.
Insuficiencia cardíacaLos iSGLT2 son los fármacos de elección en pacientes con IC o en riesgo de desarrollarla (A). En los estudios de seguridad CV anteriormente señalados, empagliflozina (HR 0,65; IC95%: 0,50-0,85; p=0,002), canagliflozina (HR 0,67; IC95%: 0,52-0,87; p<0,001) y dapagliflozina (HR 0,73; IC95%: 0,61-0,88; p=0,0005) han demostrado una disminución significativa de las hospitalizaciones por IC12–14. En el estudio DAPA-HF, dapagliflozina consiguió reducir el objetivo primario combinado de muerte CV, hospitalizaciones por IC y/o visitas a urgencias por IC en pacientes con una fracción de eyección reducida (<40%), independientemente de la existencia de diabetes (HR 0,74; IC95%: 0,65-0,85; p=0,00001)21.
Los arGLP1 se comportaron de forma neutra respecto a las hospitalizaciones por IC, con excepción de albiglutida, que las redujo (HR 0,71; IC95%: 0,53-0,94; p<0,0001)22 (A).
Los iDPP4 también fueron neutros, con la excepción de saxagliptina, que se asoció a un incremento de los ingresos hospitalarios por IC (HR 1,27; IC95%: 1,07-1,51; p=0,007)23. En el estudio CAROLINA, linagliptina también mostró neutralidad frente a glimepirida en las hospitalizaciones por IC18 (A).
Los análogos de insulinas basales también son neutros respecto a la IC en los estudios comentados de seguridad CV (A). La pioglitazona está contraindicada en estos pacientes porque se asocia a un aumento de las hospitalizaciones por IC al incrementar la retención hidrosalina (A).
Enfermedad renal diabéticaLos iSGLT2 reducen el riesgo de necesitar diálisis o trasplante renal, y la muerte por causa renal (HR 0,67; IC95%: 0,52-0,86; p=0,0019), la progresión a enfermedad renal terminal (HR 0,65; IC95%: 0,53-0,81; p<0,0001) y el daño renal agudo (HR 0,75; IC95%: 0,66-0,85; p<0,0001), siendo los beneficios consistentes en todos los estudios (A). En el análisis de subgrupos de filtrado glomerular (FG), los efectos nefroprotectores son persistentes incluso con un FG de 30-45ml/min/1,73m2 (C). La renoprotección es independiente de la presencia de microalbuminuria y del uso de fármacos bloqueantes del sistema renina-angiotensina24. Entre los estudios con iSGLT2, solo en el CREDENCE25 con canagliflozina 100mg se incluyó una mayoría de sus pacientes con FG<60ml/min/1,73m2 (60%). Dicha proporción fue minoritaria en los estudios DECLARE-TIMI 58 (8%), CANVAS (20%) y EMPA-REG OUTCOME (26%).
Los arGLP1 liraglutida (HR 0,78; IC95%: 0,67-0,92; p=0,003), semaglutida (HR 0,64; IC95%: 0,46-0,88; p=0,006) y dulaglutida (HR 0,85; IC95%: 0,77-0,93; p=0,0004) reducen los eventos renales (deterioro del FG, macroalbuminuria y muerte renal). Estos beneficios se deben principalmente a la reducción de la macroalbuminuria22 (A).
El resto de los antidiabéticos no han demostrado beneficios en la prevención del deterioro de la función renal. La metformina precisa reducción de dosis con FG<45ml/min y los iDPP4 precisan ajuste de dosis dependiendo del FG, excepto linagliptina. No se recomienda el uso de pioglitazona por el riesgo de retención hidrosalina (A).
Para FG<30ml/min/1,73m2, la metformina, las sulfonilureas y los iSGLT2 están contraindicados. Liraglutida, semaglutida y dulaglutida pueden utilizarse hasta FG de 15ml/min/1,73m2, persistiendo sus efectos beneficiosos CV y renales (A). La insulina basal precisa una reducción del 25% para FG de 15-30ml/min/1,73m2 y del 50% para FG<15ml/min/1,73m2. La repaglinida, aunque puede usarse en pacientes con ERD avanzada, puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.
Obesidad y sobrepesoLa obesidad y el sobrepeso se relacionan con un aumento de eventos CV, IC y mortalidad total26. Los arGLP1 son los fármacos de elección. La reducción ponderal obtenida por los diferentes fármacos no es igual, siendo la jerarquía de mayor a menor pérdida de peso: semaglutida, liraglutida, dulaglutida, exenatida y lixisenatida (A).
Los iSGLT2 también se asocian a una disminución del peso corporal, aunque de menor intensidad y durabilidad (A). Se recomienda el uso combinado de arGLP1 y de iSGLT2 para optimizar los objetivos de pérdida de peso (E).
La pioglitazona, las sulfonilureas y la insulina se asocian a un aumento del peso corporal27. Los iDPP4 se comportan de forma neutra (A). El papel de los fármacos antidiabéticos en el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico está actualmente en estudio y podrían beneficiarse los pacientes en tratamiento con arGLP1 y/o iSGLT228.
Pacientes mayores de 75 añosLos pacientes de edad avanzada son más vulnerables a los efectos deletéreos de la hipoglucemia y otros efectos secundarios, por lo que se deben plantear unos objetivos de control glucémico más laxos. Sin embargo, tenemos pruebas de beneficios CV, renales y en IC en pacientes de edad avanzada.
En el EMPA-REG OUTCOME la reducción de eventos en mayores de 75 años fue incluso mayor que en la población total, tanto en mortalidad CV (HR 0,55; IC95%: 0,32-0,94) como en hospitalizaciones por IC (HR 0,45; IC95%: 0,22-0,89) y en eventos renales (HR 0,54; IC95%: 0,37-0,79)29. En el CANVAS, los pacientes mayores de 65 años también obtuvieron resultados beneficiosos en los MACE (HR 0,80; IC95%: 0,67-0,95)13. En un análisis combinado de pacientes mayores de 75 años, canagliflozina demostró eficacia y seguridad con igual incidencia de efectos secundarios que en sujetos más jóvenes30. Los arGLP1 también mantienen sus efectos beneficiosos en pacientes de edad avanzada31 (C).
Además, en el DAPA-HF, los pacientes mayores de 75 años fueron los que más se beneficiaron de la reducción en hospitalizaciones por IC y/o mortalidad CV (HR 0,68; IC95%: 0,53-0,88; p=0,003), con menos efectos secundarios que el placebo, especialmente la depleción de volumen y el daño renal32 (C).
En la atención a los pacientes con edad avanzada y DM2 se debe hacer una valoración clínica y un abordaje funcional, cognitivo y social. Es recomendable limitar la intensidad del tratamiento antidiabético en pacientes con deterioro funcional, cognitivo y/o mal pronóstico vital. En estos casos, lo más importante es evitar la hiperglucemia grave sintomática y, sobre todo, la hipoglucemia, utilizando aquellos fármacos que han demostrado bajo riesgo de desarrollarla y, en caso de necesitar insulina, priorizar las más seguras. Para más detalles, nos referimos al consenso sobre el tratamiento de la DM2 en el anciano de la Sociedad Española de Medicina Interna33.
HipoglucemiaSe priorizarán los fármacos no dependientes de insulina por su bajo riesgo de hipoglucemia (metformina, arGLP1, los iSGLT2 y los iDPP4) (E). Tanto glargina U300 como degludec consiguen una incidencia menor de hipoglucemias con respecto a glargina U10020,34 (A).
Diabetes de más de 10 años de evoluciónTanto los iSGLT212–14 como los arGLP-19–11 han demostrado efectos beneficiosos en los estudios de seguridad CV en pacientes con DM2 con más de 10 años de evolución, a diferencia de lo observado con sulfonilureas, metformina e insulina35–38 (A).
Abordaje dependiendo de la HbA1cLa metformina sigue siendo la base del tratamiento antidiabético. El documento aconseja el número de fármacos que deberíamos utilizar dependiendo de la HbA1c de partida y/o de la que nos planteamos alcanzar en función del objetivo terapéutico establecido (E).
Los arGLP1 y/o iSGLT2 se recomiendan como segunda elección tras metformina, gracias a todos los beneficios CV y renales comentados (A). El algoritmo recomienda con un orden establecido los diferentes fármacos antidiabéticos para el control metabólico del paciente. La insulina basal puede utilizarse en todas las situaciones que lo requieran si el control metabólico lo precisa, especialmente si se demuestra baja reserva insulínica, glucemias>300mg/dl, síntomas cardinales o HbA1c>10% con síntomas de hiperglucemia, y cuando existe contraindicación o intolerancia a otras terapias (E).
Incluso en paciente con diabetes de larga evolución (>10 años), siempre que cursen de forma asintomática, pueden utilizarse arGLP1 y/o iSGLT2 (A).
DiscusiónEl presente documento recoge las recomendaciones del Grupo de trabajo de Diabetes, Obesidad y Nutrición de la Sociedad Española de Medicina Interna para la toma de decisiones en el tratamiento farmacológico de la DM2. Aunque está dirigido preferentemente a médicos internistas, también puede ser de utilidad para otros médicos responsables de la atención de pacientes con DM2. La elevada prevalencia y la incidencia exponencial de la DM2 hacen que cualquier facultativo tenga que enfrentarse a pacientes con DM2 en su práctica clínica diaria.
La primera parte del algoritmo debe leerse en horizontal y en vertical, es decir, se debe seleccionar en primer lugar la situación o situaciones clínicas del paciente (horizontal) y, posteriormente, evaluar qué fármaco conviene utilizar en cada situación (vertical). El médico siempre deberá valorar las contraindicaciones de los fármacos, la necesidad de ajustar dosis y si la indicación está aprobada en ficha técnica, así como evitar la inercia terapéutica. El documento hace algunas recomendaciones que actualmente estarían fuera de indicación de la ficha técnica, pero la existencia de evidencias sólidas hace que dichas indicaciones puedan ser revisadas a corto plazo.
Respecto a las recomendaciones para reducir eventos CV, nuestro documento no hace diferencias en el uso de arGLP1 entre pacientes con/sin ECV establecida, a diferencia de otros consensos. Aunque el estudio REWIND con dulaglutida solo incluyó un 31% de pacientes con ECV establecida y, consecuentemente, la evidencia en prevención primaria parece ser más consistente que con otros arGLP1, las diferencias de criterios en la definición de ECV establecida dificultan el establecimiento de recomendaciones firmes. El SUSTAIN-6 (83% con ECV) y el LEADER (81% ECV) también incluyeron como ECV establecida: la presencia de estenosis vascular mayor del 50% a nivel coronario, carotídeo o periférico; la insuficiencia renal moderada o la IC con clase funcional ii-iii. Por el contrario, estos pacientes no se han considerado como casos de ECV establecida en el estudio REWIND. Así pues, el porcentaje de pacientes en prevención secundaria podría haber sido menor en el LEADER y el SUSTAIN-6 si se hubiesen utilizado los mismos criterios que en el REWIND39.
Aunque la percepción global sobre los iSGLT2 evidencia un efecto clase en la reducción de eventos CV, en el estudio DECLARE, dapagliflozina no consiguió una reducción de MACE en la población total, aunque sí se observó en pacientes con historia previa de infarto agudo de miocardio40. Una de las explicaciones podría estar en el menor número de pacientes con ECV previa y con ERD avanzada incluidos en el DECLARE-TIMI en comparación con otros estudios con iSGLT214.
Teniendo en cuenta los mecanismos de acción, los iSGLT2 podrían tener su beneficio cardiorrenal mediante mecanismos hemodinámicos, mientras que los arGLP1 serían fármacos de acción antiarteriosclerótica, por lo que encajarían más en todo el espectro del continuum del riesgo CV.
Respecto a la reducción de hospitalizaciones por IC, los iSGLT2 muestran un efecto de clase. Sin embargo, el porcentaje de pacientes con IC previa en los estudios iniciales fue pequeño, por lo que la evidencia es más firme en la prevención de IC incidente41. Hasta la fecha, el único estudio específico con iSGLT2 en población con IC es el DAPA-HF, en el que dapagliflozina demostró una disminución de las hospitalizaciones y/o la mortalidad CV en pacientes con IC y fracción de eyección reducida (<40%), independientemente de la existencia de diabetes21.
A pesar de los resultados de neutralidad del estudio CAROLINA18, el aumento de hipoglucemias en el brazo de glimepirida desaconseja el uso de sulfonilureas en pacientes con ECV establecidas o de alto riesgo CV, ya que numerosos ensayos clínicos y estudios observacionales relacionan el uso de estos antidiabéticos con un incremento del riesgo CV42.
Respecto a los efectos renales, las indicaciones actuales en ficha técnica de los iSGLT2 permiten iniciar el tratamiento en pacientes con FG>60ml/min/1,73m2, y mantenerlo, con reducción de dosis, hasta FG de 45ml/min/1,73m2. Sin embargo, los efectos de protección renal y CV de los iSGLT2 son independientes del grado de FG, manteniéndose con niveles inferiores de FG. La mayor evidencia disponible hasta ahora la aporta el estudio CREDENCE25, con canagliflozina 100mg, que incluyó pacientes con FG de hasta 30ml/min/1,73m2, aunque estos hallazgos no están aún reflejados en la ficha técnica. Estos resultados abren un espectro importante en la protección renal y CV de los pacientes con ERD moderada-severa.
Aunque los arGLP1, además de los beneficios CV y renales, han demostrado reducir el peso corporal tanto en obesidad como en sobrepeso, su financiación solo está autorizada para pacientes con un índice de masa corporal≥30kg/m2.
En la atención de los pacientes con edad avanzada y DM2 es muy importante, además de la valoración clínica, hacer un abordaje funcional, cognitivo y social. Aquellos pacientes que independientemente de la edad mantengan un nivel funcional adecuado deberían beneficiarse de los mismos tratamientos y objetivos de control glucémico que los sujetos más jóvenes, no siendo la edad cronológica por sí misma una limitación al tratamiento.
Se debería limitar la intensidad del tratamiento antidiabético en pacientes con deterioro funcional, cognitivo y mal pronóstico vital. En estos casos, lo más importante es evitar la hiperglucemia grave sintomática y, sobre todo, la hipoglucemia, utilizando aquellos fármacos que han demostrado un bajo riesgo de desarrollarla, y priorizar las más seguras en pacientes insulinizados33.
Clásicamente, los pacientes con DM2 de larga evolución estaban abocados a la insulinización. Sin embargo, las nuevas familias terapéuticas brindan la posibilidad alternativa de mantener terapias con beneficios CV y renales.
Respecto al abordaje metabólico, es muy importante fijar el objetivo de HbA1c centrado en el paciente. Conviene recordar que las medidas de estilo de vida y la metformina siguen siendo el pilar básico del abordaje terapéutico. El algoritmo nos ayuda a predecir la necesidad de utilizar uno, 2 o 3 fármacos para alcanzar los objetivos. Aunque clásicamente en los pacientes con HbA1c>10%, en el momento del diagnóstico se recomendaba la insulinización, los arGLP1 y/o los iSGLT2 en combinación con metformina permiten en muchos casos un correcto control metabólico sin necesidad de insulinizar o, al menos, usar la insulina solo de forma transitoria. En pacientes con síntomas cardinales y/o hiperglucemia descompensada de inicio no se deben utilizar iSGLT2 por riesgo de cetoacidosis euglucémica.
Es de suma importancia la identificación de los pacientes insulinopénicos que precisen terapia de sustitución con insulina, prediciendo el fracaso metabólico si iniciamos otras terapias. Sin embargo, la terapia insulínica en régimen basal-bolos y la intensificación con insulina rápida con múltiples dosis no es el propósito de este consenso.
Este documento tiene como objetivo final aumentar la correcta prescripción de los fármacos antidiabéticos para mejorar el pronóstico y reducir las complicaciones de los pacientes con DM2 en cualquier ámbito de la atención sanitaria.
La principal fortaleza del documento es su sencillez, claridad y brevedad, que hacen que sea una herramienta de elevada utilidad en la práctica clínica. Al mismo tiempo, su principal limitación es el hecho de que, por las razones comentadas, no puede dar respuesta a situaciones clínicas muy específicas y/o especiales, al perder profundidad. Sin embargo, el equilibrio entre sencillez y rigor científico favorecen la aplicabilidad y aceptación del consenso entre la comunidad científica y asistencial de nuestro medio.
FinanciaciónNo se ha recibido ninguna financiación.
Conflicto de interesesLos autores manifiestan no haber tenido conflicto de intereses alguno en la elaboración y consenso de las recomendaciones.
Fernández-Rodríguez JM, Carretero-Gómez J, Carrasco-Sánchez FJ, Ena J, Gómez-Huelgas R, León D, Miramontes P, Casado PP, García de Lucas D, Pérez-Soto I, Pérez-Belmonte L y Formiga F.
