Seguridad de los fármacos antidiabéticos en pacientes con insuficiencia cardiaca

Carrasco-Sánchez, F.J.; Ostos-Ruiz, A.I.; Soto-Martín, M.

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El riesgo de desarrollar IC a la edad de 55 años es del 33% en hombres y del 28% en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">2</a>. La prevalencia mundial de DM es de unos 415 millones de personas, esperándose alcanzar los 642 millones para 2040<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">3</a>. Su incidencia también se incrementa con la edad, alcanzando el 26% en las personas mayores de 65 años.Dada la prevalencia de ambas entidades y el envejecimiento global de la población, no es de extrañar que la concurrencia de DM e IC sea creciente. La prevalencia de DM en pacientes con IC es del 25-35% y es aún mayor en pacientes hospitalizados por IC agudizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">4</a>. La incidencia de IC en pacientes con DM es 2,5 veces superior a la de los pacientes sin DM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">5</a>. El desarrollo de IC en los diabéticos se asocia a un peor pronóstico y una mayor mortalidad y reingresos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">6</a>. A su vez, la DM confiere peor pronóstico a los pacientes con IC.El uso de los hipoglucemiantes en pacientes con enfermedad cardiaca establecida, especialmente IC, no está exento de complicaciones. Se han publicado numerosos estudios de seguridad cardiovascular (CV) que ofrecen información relevante al respecto. El objetivo de esta revisión es evaluar la evidencia disponible sobre la seguridad de los fármacos antidiabéticos en pacientes con IC.MetodologíaSe realizó una búsqueda sistemática en PubMed con las siguientes palabras clave: heart failure, diabetes, hospitalization, mortality. Se evaluaron en primer lugar estudios de diseño experimental con grupo control y, en su defecto, los observacionales. Se realizó adicionalmente una búsqueda individualizada de cada fármaco antidiabético, añadiendo el término heart failure al del fármaco correspondiente.Influencia de la diabetes mellitus en la insuficiencia cardiacaLos pacientes diabéticos con IC tienen peor pronóstico que sus homólogos no diabéticos. La presencia de DM en pacientes con IC se asocia con un aumento de la morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">7–13</a>. Esta asociación ocurre tanto en pacientes ambulatorios como en hospitalizados por IC agudizada y es independiente de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">10,14–16</a>.El ensayo clínico Efficacy of Vasopressin Antagonist in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST) demostró que los diabéticos tenían un mayor número de eventos (hazard ratio [HR] 1,15; intervalo de confianza al 95% [IC95%] 1,04-1,31) para la variable combinada de mortalidad CV y/o reingresos por IC que sus homólogos no diabéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">15</a>. El Registro de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Española de Medicina Interna reveló datos interesantes de la práctica clínica real. Tras el seguimiento a un año de 1.082 pacientes con edad media de 77 años, hospitalizados por IC aguda en servicios de Medicina Interna españoles, la DM se asoció de forma independiente con un aumento de la mortalidad global (HR 1,54; IC95% 1,20-1,97; p=0,001) y de reingresos (HR 1,46; IC95% 1,18-1,80; p<0,001), sin diferencias en la mortalidad (p=0,415) o las hospitalizaciones (p=0,514) entre pacientes con IC con fracción de eyección preservada o deprimida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">16</a>.Control glucémico y pronóstico de la insuficiencia cardiacaEn pacientes con IC, la relación entre el control glucémico y la ocurrencia de eventos CV no está claramente definida. Algunos estudios observacionales han demostrado la típica curva en U entre la HbA1c y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">17–19</a>. En un estudio de 5.815 pacientes ambulatorios con IC en tratamiento médico con hipoglucemiantes, un control glucémico modesto (HbA1c 7,1-7,8%) se asoció con una menor mortalidad, comparado con pacientes que tenían HbA1c<7,1 o>7,8%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">17</a>. En otra cohorte de 123 pacientes con DM en tratamiento hipoglucemiante e IC avanzada con FEVI reducida, una HbA1c≤7,0% se asoció a un incremento en la mortalidad respecto a aquellos con HbA1c>7% (HR 2,3; IC95% 1,0-5,2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">18</a>. En otro estudio similar de 358 pacientes con IC avanzada y FEVI reducida, se analizó la relación entre la concentración de HbA1c (cuartil 1:≤6,4%; cuartil 2: 6,5-7,2%; cuartil 3: 7,3-8,5% y cuartil 4:≥8,6%) y la necesidad de trasplante cardiaco y/o mortalidad. La supervivencia libre de eventos CV a los 2 años de seguimiento fue del 61 y 65% en los cuartiles 3 y 4 comparado con el 48 y 42% en los cuartiles 1 y 2 (p=0,0005), respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">19</a>. Las razones de esta paradójica relación no se conocen bien y, teniendo en cuenta que esta información proviene de estudios observacionales, no se pueden formular recomendaciones concretas.Riesgo inducido por los antidiabéticosEl tratamiento hipoglucemiante óptimo en pacientes diabéticos con IC continúa teniendo áreas de incertidumbre. Algunos grupos terapéuticos continúan prescribiéndose a pesar de que su seguridad en la IC es cuestionable. Por otra parte, los pacientes con IC suelen ser comórbidos, en especial por la asociación con la enfermedad renal crónica, lo que limita el uso de determinados grupos terapéuticos. Por tanto, es preciso conocer el perfil de seguridad de los fármacos hipoglucemiantes para su correcta utilización en pacientes con IC. A continuación se revisa la evidencia para cada uno de los grupos farmacológicos empleados en diabéticos con IC.Seguridad de los fármacos hipoglucemiantes en la insuficiencia cardiacaMetforminaEs el fármaco de primera elección en la DM, en ausencia de contraindicaciones. La metformina se ha contraindicado clásicamente en pacientes con IC debido al riesgo potencial de acidosis láctica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">20</a>. Estudios posteriores demostraron que dicho riesgo era extremadamente bajo y sin diferencias entre los pacientes diabéticos tratados o no con el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">21</a>. Numerosos estudios observacionales evidencian que la metformina puede estar asociada a una mejoría de la supervivencia en pacientes con DM e IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">22,23</a>.Una revisión sistemática de estos estudios observacionales, que incluyó a 34.000 pacientes, mostró que la metformina se asociaba a una reducción de la mortalidad, comparada con otros fármacos, en su mayor parte sulfonilureas (SU) (mortalidad 23 vs. 37%, respectivamente; riesgo relativo [RR] 0,80; IC95% 0,74-0,87; p<0,001). La metformina también se asoció a una ligera disminución de las hospitalizaciones (RR 0,93; IC95% 0,89-0,98; p=0,01). No se observó un aumento de incidencia de acidosis láctica en el grupo tratado con metformina. Ni los pacientes con FEVI reducida ni aquellos con enfermedad renal crónica experimentaron una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">24</a>.La principal limitación para el uso de la metformina es la disfunción renal. Teniendo en cuenta que la enfermedad renal crónica es una comorbilidad muy frecuente en la IC, siempre hay que estimar el filtrado glomerular (FG). Aunque el grado exacto de disfunción renal para evitar el uso de metformina no está firmemente establecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">25</a>, la Food and Drug Administration<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">26</a> y el National Institute for Health and Clinical Excellence<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">27</a> la consideran contraindicada si el FG es<30ml/min/1,73m2, precisándose una reducción de la dosis y estrechar la vigilancia con FG 30-45ml/min/1,73m2.SulfonilureasSe utilizan con frecuencia en los diabéticos con IC. Sin embargo, su seguridad CV ha sido cuestionada, aunque no sistemáticamente, en estudios observacionales. En un metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">28</a>, las SU, comparadas con otros hipoglucemiantes, no aumentaron la incidencia global de eventos CV, pero sí el riesgo de ictus, y se asociaron, además, a un aumento significativo de la mortalidad. Otro metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">29</a> concluyó que las SU aumentaban significativamente la mortalidad total y CV en comparación con otros hipoglucemiantes, especialmente la metformina.Un análisis retrospectivo de diabéticos tratados con metformina (126.867 pacientes) o SU (79.192) entre 2001 y 2011 mostró, entre los segundos fármacos, un aumento significativo de las hospitalizaciones por IC (HR ajustado de 1,30; IC95% 1,20-1,42) y de mortalidad CV (HR ajustado 1,76; IC95% 1,14-2,71)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">30</a>. En el estudio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), por el contrario, se demostró que la gliclazida, una SU de nueva generación, no aumentaba las complicaciones macrovasculares y tenía un efecto nefroprotector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">31</a>.En otro estudio, que incluyó más de 16.000 pacientes de Medicare diagnosticados de IC, se compararon los resultados del empleo de tiazolidinedionas, metformina y otros antidiabéticos no sensibilizadores de insulina, como las SU y la propia insulina. Aproximadamente un tercio de los pacientes recibían tratamiento con SU al alta hospitalaria. No se halló un aumento de la mortalidad (HR 0,99; IC95% 0,91-1,08) en los pacientes tratados con SU, pero se registró un incremento de ingresos por IC en los tratados con tiazolidinedionas (HR 1,06; IC95% 1-1,09) y una ligera disminución en los tratados con metformina (HR 0,92; IC95% 0,92-0,99)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">32</a>.Los principales efectos secundarios de las SU, el riesgo de hipoglucemias y la ganancia ponderal son deletéreos para el paciente con IC. Las SU de nueva generación (como la gliclazida y la glimepirida) han desbancado a las de primera generación por su potencia y la posibilidad de administrarse en una dosis única diaria. A pesar de su mejor perfil, las evidencias apuntan a que el beneficio CV de las SU de nueva generación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">33</a> sobre las de primera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">34</a> es insignificante. Sin embargo, estos estudios han sido muy discutidos por sus deficiencias metodológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">35</a>.En conclusión, no se dispone de estudios prospectivos, aleatorizados y controlados sobre el uso de SU en pacientes diabéticos con IC. No obstante, dados los resultados del estudio ADVANCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">29</a>, en caso de utilizarse una SU, la gliclazida sería de elección.GlinidasLas glinidas (repaglinida y nateglinida) ejercen su efecto hipoglucemiante aumentando la secreción de insulina. Actúan fundamentalmente reduciendo la glucemia posprandial. Sus principales efectos secundarios son la ganancia ponderal y las hipoglucemias, siendo ambos menores en comparación con las SU.Un reciente estudio observacional, retrospectivo, que analizó las bases de datos del sistema nacional de salud de Taiwán, estudió la incidencia de hospitalizaciones por IC en pacientes con DM que iniciaban tratamiento con glinidas, SU o acarbosa. Mediante regresión logística, usando la acarbosa como referencia, se demostró que los pacientes que tomaban glinidas tenían mayor riesgo de ingreso por IC (HR ajustado 1,53; IC95% 1,24-1,88; p<0,001) que los que tomaban acarbosa y SU, mientras que el riesgo no difirió con respecto a los tratados con SU exclusivamente (HR 0,94; IC95% 0,80-1,11; p=0,42)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">36</a>.Por lo tanto, no se dispone de evidencias suficientes que confirmen la seguridad de las glinidas en la IC. Su perfil de efectos CV, similar al de las SU, incluyendo un riesgo elevado de hipoglucemias, desaconseja su uso como primera elección en pacientes con IC.AcarbosaLos estudios disponibles con acarbosa en la IC son muy limitados y no permiten realizar recomendaciones específicas. El estudio citado anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">34</a> concluye que la acarbosa se comporta de modo similar a las SU en lo que respecta a las hospitalizaciones por IC.TiazolidinedionasLas tiazolidinedionas se han asociado a retención de fluidos y aparición de IC en estudios clínicos controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">37,38</a>. Los mecanismos que contribuyen al empeoramiento de la IC no se conocen bien. Se considera la expansión de volumen, por el aumento de la reabsorción renal de sodio, como el mecanismo más plausible, más que un efecto directo de estos fármacos sobre la estructura y función cardiaca.En el estudio PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">38</a> (PROactive), con más de 5.000 pacientes, la incidencia de IC fue mayor en el grupo de pioglitazona. El brazo tratado con pioglitazona mostró un riesgo independiente de nuevos casos de IC (odds ratio 1,53; IC95% 1,18-1,95; p=0,0012) frente a placebo, aunque sin aumento de la mortalidad. Otros estudios confirman el exceso de riesgo de IC aguda en pacientes que tomaban pioglitazona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">39</a>.En el estudio Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycemia in Diabetes (RECORD) se evaluaron 4.447 pacientes diabéticos comparando los tratados con metformina o SU (n=2.227) frente a aquellos a los que se añadió rosiglitazona (n=2.220). En este último grupo se produjo un aumento del riesgo de hospitalizaciones y muerte por IC (HR 2,10; IC95% 1,35-3,27)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">40</a>. La rosiglitazona no está disponible desde 2010.Dados estos hallazgos, las tiazolidinedionas no deberían prescribirse en pacientes con signos y síntomas indicativos de IC y están contraindicadas en pacientes con IC y clase funcional iii-iv de la New York Heart Association.IncretinasLos hipoglucemiantes con efecto incretínico son los análogos del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDDP4). Constituyen una clase emergente de fármacos para el tratamiento de la DM, con resultados muy alentadores, en la que ha ocurrido una explosión de información respecto a su seguridad CV.Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4Actualmente disponemos de información de los ensayos clínicos sobre seguridad CV con saxagliptina, alogliptina y sitagliptina. Aún faltan por publicarse los resultados con linagliptina, y no hay estudios en marcha para vildagliptina.En la Reunión Anual de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Europea de Cardiología, celebrada en Lisboa en 2013, se presentó un estudio, no publicado, con vildagliptina en pacientes con DM y disfunción sistólica. El estudio Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes Trial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">41</a> (VIVIDD) comparó 128 pacientes con IC en clase funcional i-iii de la New York Heart Association con una FEVI media del 30% y DM, tratados con vildagliptina, frente a 126 tratados con placebo. No hubo diferencias respecto a la incidencia de eventos CV. Se ha publicado un metaanálisis de 17.000 pacientes tratados con vildagliptina comparada con placebo u otros hipoglucemiantes, que muestra la seguridad CV del fármaco tanto en eventos adversos como en hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">42</a>.En 2013, se publicaron los primeros estudios de seguridad CV con iDPP4. El estudio Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI53) demostró la seguridad de saxagliptina en el evento primario compuesto de muerte CV, infarto de miocardio o ictus no fatales. Sin embargo, se evidenció un aumento significativo de las hospitalizaciones por IC (HR 1,27; IC95% 1,07-1,51; p=0,007)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">43</a>. Cuando se analizaron de forma específica los pacientes que habían requerido hospitalización por IC se objetivó que la incidencia disminuía a lo largo del tiempo: a los 180 días (HR 1,80; IC95% 1,29-2,55; p=0,001), a los 360 días (HR 1,46; IC95% 1,15-1,88; p=0,002) y a los 720 días (HR 1,27; IC95% 1,07-1,51; p=0,007). Además, los pacientes con mayor tasa de hospitalizaciones por IC tenían, al menos, otros 2 factores de riesgo adicionales, como eran el FG≤60mL/min/m2, una concentración del fragmento aminoterminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) más elevada (>332pg/ml) e IC previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">44</a>.El estudio Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) evaluó la seguridad de alogliptina, en prevención secundaria, en pacientes que habían sufrido un síndrome coronario agudo. El evento primario (muerte CV, infarto e ictus no fatales) fue similar en los 2 grupos. Hubo una tendencia no significativa al incremento de hospitalizaciones por IC en los pacientes tratados con alogliptina (HR 1,19; IC95% 0,89-1,58; p=0,220)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">45</a>. No obstante, en un análisis secundario por subgrupos, la alogliptina se asoció a un aumento de hospitalizaciones por IC en pacientes sin historia previa de IC (HR 1,76; IC95% 1,07-2,90; p=0,026), que no se objetivó en pacientes con historia previa de IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">46</a>.Tras la publicación de estos estudios, la comunidad científica puso en duda la seguridad de los iDPP4 en los pacientes con IC, por lo que se publicaron numerosos metaanálisis y estudios observacionales para evaluar su seguridad y saber si el efecto era de clase o estaba únicamente relacionado con la saxagliptina. En 3 de estos metaanálisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">47–49</a>, debido a la influencia de los pacientes del estudio SAVOR, se observó un aumento de las hospitalizaciones por IC.El último de los estudios controlados de seguridad CV publicados con iDPP4 fue el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), que evaluó la seguridad de sitagliptina en pacientes con enfermedad vascular establecida. Tanto en el objetivo primario como en las hospitalizaciones por IC (HR 1; IC95% 0,83-1,20; p=0,98), la sitagliptina se mostró neutra frente al tratamiento estándar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">50</a>. En un análisis secundario del TECOS, se concluyó que el uso de sitagliptina no influía en el riesgo de hospitalizaciones por IC, tanto en conjunto como en el subgrupo de pacientes de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">51</a>.Las poblaciones de los ensayos citados tenían algunas diferencias significativas. En el estudio SAVOR había pacientes en prevención primaria y secundaria, mientras que en el TECOS todos los pacientes tenían enfermedad CV establecida, y en el EXAMINE todos habían sufrido un síndrome coronario agudo. Con respecto a las variables de resultados, solo en el estudio TECOS la hospitalización por IC fue un evento secundario definido por separado desde el inicio del estudio. Tanto en el SAVOR como en el EXAMINE, este evento se contemplaba dentro de otro compuesto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">43,45,50</a>.En un estudio observacional retrospectivo, basado en bases de datos de seguros norteamericanos, no se encontró asociación entre las hospitalizaciones por IC u otros eventos CV en pacientes diabéticos tratados con iDPP4 respecto a SU, ni tampoco entre saxagliptina y sitagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">52</a>. A pesar de toda esta información adicional, la Food and Drug Administration decidió en mayo de 2016 emitir un comunicado advirtiendo de la asociación entre el uso de saxagliptina o alogliptina y la presentación de IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">53</a>. Por el momento, la Agencia Europea del Medicamento no se ha pronunciado.Quedan pendientes los estudios, actualmente en marcha, con linagliptina: Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">54</a> (CAROLINA) y Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">55</a> (CARMELINA).Con los conocimientos actuales, sitagliptina sería el iDPP4 de elección en el paciente con IC. Por el contrario, debería evitarse saxagliptina en pacientes con IC o con alto riesgo de desarrollarla, cuando coexistan otros factores que puedan propiciar la hospitalización, como el deterioro de la función renal y la elevación del NT-proBNP. En el momento actual faltan datos para hacer recomendaciones firmes con referencia a linagliptina.Análogos del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1Se han publicado los resultados de varios estudios de seguridad CV con lixisenatida, liraglutida y semaglutida: Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronay Syndrome<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">56</a> (ELIXA), Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">57</a> (LEADER) y Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">58</a> (SUSTAIN-6).ELIXA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">56</a> es el primer estudio de seguridad CV realizado con análogos del receptor GLP-1. No se observaron diferencias significativas en el objetivo principal compuesto CV (infarto de miocardio o ictus no fatales, hospitalización por angina inestable o muerte cardiovascular). Aunque los pacientes con IC tenían mayor riesgo de hospitalización que los pacientes sin historia previa de IC (10 vs. 2,5%), no se observaron diferencias en las hospitalizaciones por IC cuando se comparaba el grupo de lixisenatida frente a placebo (RR 0,96; IC95% 0,75-1,23; p=0,75).El estudio LEADER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">57</a> valoró el efecto de liraglutida en pacientes diabéticos con alto riesgo CV. En el grupo de liraglutida se observaron menos eventos adversos que en el grupo control (HR 0,87; IC95% 0,78-0,97; p=0,007). Dicha reducción se observó principalmente a expensas de la tasa de mortalidad por cualquier causa (HR 0,85; IC95% 0,74-0,97; p=0,02), y respecto a la IC, su efecto fue neutro (HR 0,87; IC95% 0,73-1,05; p=0,14).En el estudio Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">59</a> (FIGHT) se analizó la utilidad de liraglutida frente a placebo en pacientes con IC avanzada y disfunción sistólica grave. Los pacientes tenían una edad media de 61 años, una FEVI media del 25%, y el 59% eran diabéticos. Los pacientes aleatorizados al grupo de liraglutida recibían el fármaco, aunque no fuesen diabéticos. No se encontraron diferencias en la mortalidad ni en las hospitalizaciones por IC. El aumento de la frecuencia cardiaca es un efecto conocido de liraglutida. Sin embargo, los pacientes con IC avanzada no mostraron diferencias significativas en la frecuencia cardiaca en comparación con placebo (p=0,33). Así pues, el fármaco parece seguro en este subgrupo de pacientes.Recientemente, se han publicado los resultados del estudio The effect of Liraglutide on Left Ventricular Function in Chronic Heart Failure patients with and without Diabetes Mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">60</a> (LIVE) en pacientes con IC estable y disfunción sistólica (FEVI≤45%). En este estudio solo 39 de 122 (32%) pacientes eran diabéticos en el grupo de liraglutida y 35 de 119 (29%) en el grupo de placebo. Liraglutida no afectó a la función sistólica ventricular comparada con placebo en ninguno de los grupos. En este ensayo sí se objetivó un aumento significativo de la frecuencia cardiaca (mediana 7 [5-9] lpm, p<0,0001), en contraposición al estudio FIGHT. Un aspecto importante es el hecho de que la taquicardización se produjera con un porcentaje de uso de betabloqueantes del 91% (dosis objetivo en torno al 74%). En el estudio LEADER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">55</a> tomaban betabloqueantes el 56% de los pacientes y en el brazo de liraglutida se observó un aumento de solo 3lpm (IC95% 2,5-3,4) respecto al grupo placebo. Por otra parte, en el grupo de pacientes tratados con liraglutida hubo un incremento significativo de eventos cardiacos. Los autores del estudio LIVE, en su discusión, no relacionan el aumento de la frecuencia cardiaca con los eventos adversos, pero es de sobra conocida la relación proporcional entre frecuencia cardiaca y empeoramiento pronóstico en pacientes con IC crónica.Filion et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">61</a> publicaron un estudio observacional de varias cohortes con 1.499.650 pacientes diabéticos procedentes de Canadá, Estados Unidos y Reino Unido. Se realizó un emparejamiento de cada paciente hospitalizado por IC con 20 controles de la misma cohorte basándose en el sexo, la edad y el tiempo de evolución de la diabetes. La tasa de hospitalizaciones por IC no aumentó en pacientes tratados con terapias incretínicas comparada con el uso de combinaciones de otros antidiabéticos orales, en los pacientes con historia de IC (HR 0,86; IC95% 0,62-1,19) o sin historia previa de IC (HR 0,82; IC95% 0,67-1,00). Tampoco hubo diferencias entre iDPP4 y análogos del GLP-1. El estudio no incluía pacientes tratados con tiazolidinedionas. El grupo de referencia era el tratado con metformina y/o SU.En el estudio SUSTAIN-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">58</a> con semaglutida, que evaluó la seguridad en pacientes diabéticos de este GLP-1 frente a tratamiento estándar, también se obtuvieron reducciones significativas del objetivo compuesto de muerte CV, infarto de miocardio e ictus no fatales (HR 0,74; IC95% 0,58-0,95; p=0,02). Semaglutida no aumentó el riesgo de hospitalizaciones por IC (HR 1,61; IC95% 0,77-1,61; p=0,57), incluido como objetivo secundario. También se detectó un aumento significativo de la frecuencia cardiaca, de 2lpm para semaglutida 0,5mg y de 2,5lpm para la dosis de 1mg (p<0,0001), aunque no fue clínicamente relevante. Actualmente solo disponemos del diseño y las características basales del estudio REWIND con dulaglutida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">62</a>.En conclusión, con la información disponible, lixisenatida, liraglutida y semaglutida son fármacos seguros en pacientes con IC, incluso avanzada. Sin embargo, debería monitorizarse estrechamente la frecuencia cardiaca y titular adecuadamente los betabloqueantes.Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2Aunque este grupo ha sido el último en incorporarse al arsenal terapéutico para el tratamiento de la DM, ha sido el primero en demostrar una reducción de eventos CV. Actualmente disponemos de 3 moléculas: dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina.El estudio Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">63</a> (EMPA-REG-OUTCOME) ha marcado un hito dentro de los estudios con hipoglucemiantes orales, pues la empagliflozina se convierte en el primer antidiabético que reduce el riesgo CV en pacientes con DM y enfermedad CV o población de alto riesgo CV. El evento primario compuesto ocurrió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo empagliflozina y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) del grupo placebo (HR 0,86; IC95% 0,74-0,99; p=0,04 para superioridad). En el grupo de empagliflozina hubo tasas significativamente más bajas de muerte por causa CV (HR 0,62; IC95% 0,49-0,77; p<0,001). Uno de los hallazgos menos esperados fue la reducción del 35% en el RR de hospitalización por IC (HR 0,65; IC95% 0,50-0,85; p=0,002) del grupo tratado con empagliflozina. En un análisis post-hoc se demostró también una reducción significativa de la variable combinada de hospitalizaciones por IC y muerte CV. Los beneficios fueron independientes del tratamiento con diuréticos o betabloqueantes. Los beneficios en la reducción de eventos CV solo alcanzaron significación entre los pacientes tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Los pacientes con historia previa de IC no mostraron diferencias significativas en las variables individuales o combinadas de hospitalización por IC y/o muerte CV (HR 0,72; IC95% 0,50-1,04)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">64</a>. Los mecanismos que explican este efecto son desconocidos, pero podrían estar relacionados con la pérdida ponderal, la reducción del volumen plasmático, el descenso de la presión arterial y/o el aumento del metabolismo cetogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">65</a>.La publicación del estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">66</a> (CANVAS) con canagliflozina subraya el papel beneficioso de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en la reducción de eventos CV, confirmando, además, una reducción de hospitalizaciones por IC (HR 0,67; IC95% 0,52-0,87; p<0,001). La probabilidad de un efecto de clase beneficioso de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 sobre los pacientes diabéticos con IC abre una interesante línea de investigación futura. En la actualidad está en marcha el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">67</a> (DECLARE-TIMI 58) con dapagliflozina.Terapia insulínicaLa insulina no solo promueve el descenso de la glucosa sérica, sino que aumenta el flujo sanguíneo miocárdico, disminuye la frecuencia cardiaca y mejora levemente el gasto cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">68</a>. La seguridad del tratamiento con insulina en pacientes con DM e IC había sido muy cuestionada, ya que en los estudios iniciales se la asoció con un aumento de la mortalidad CV y las hospitalizaciones en pacientes con IC y FEVI deprimida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">11</a> o preservada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">10</a>. Sin embargo, el empleo de insulina es un marcador de larga duración y gravedad de la DM y no está directamente relacionada con los eventos CV adversos. En la cohorte Medicare los diabéticos tratados con insulina no presentaron mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">32</a>, como en el estudio EVEREST, en el que la tasa de eventos CV fue independiente del uso de insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">15</a>.La seguridad CV de la insulina glargina quedó demostrada con la publicación del estudio Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">69</a> (ORIGIN), que no objetivó ningún aumento de hospitalizaciones por IC. Recientemente, en el estudio Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events (DEVOTE), la nueva insulina basal degludec demostró no inferioridad frente a glargina en la prevención de eventos CV y hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">70</a>.En un pequeño estudio observacional (N=92) se compararon pacientes diabéticos con IC tratados con insulina frente a antidiabéticos no insulínicos. Los pacientes tenían una HbA1c similar y se analizó la mortalidad por cualquier causa a los 5 años de seguimiento. Tras el ajuste por la concentración de hemoglobina, creatinina y NT-proBNP, no se encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">71</a>. Igualmente, en el análisis por grupos terapéuticos del Registro de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Española de Medicina Interna no se encontraron diferencias en el pronóstico en pacientes tratados con insulina comparada con otros antidiabéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">16</a>.El riesgo del tratamiento con insulina en pacientes diabéticos con IC no difiere del de los pacientes sin IC. Es importante, no obstante, evitar las hipoglucemias por el elevado riesgo de complicaciones en esta población vulnerable.RecomendacionesCon la evidencia actual se pueden formular las siguientes recomendaciones (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>):<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.La metformina es el fármaco de elección para el tratamiento de los pacientes con DM e IC. En pacientes con enfermedad renal crónica, su dosis debe reducirse, al menos a la mitad, si el FG es de 30-45ml/min/m2 y no utilizarse con FG<30ml/min/m2.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.Las SU, debido a la falta de evidencias y su riesgo potencial, deberían evitarse en pacientes diabéticos con IC.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.Las glinidas son fármacos de segunda elección en pacientes con IC y su uso debe realizarse bajo estricta vigilancia.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">4.No se recomienda el uso de pioglitazona en pacientes con IC.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">5.Respecto a los iDPP4, en pacientes con IC la sitagliptina es segura, mientras que puede emplearse con precaución la alogliptina. La saxagliptina debe utilizarse en general con precaución, y evitarse en los pacientes con riesgo adicional de reingreso por IC, como la presencia de IC previa o de disfunción renal. Respecto a linagliptina, aunque los estudios observacionales no muestran un riesgo añadido, hay que esperar los resultados de los ensayos de seguridad CV. No hay datos disponibles para vildagliptina.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">6.Los análogos de GLP-1 estudiados son neutros en pacientes con IC. Liraglutida y semaglutida confieren un valor añadido al disminuir la mortalidad CV. No hay datos disponibles para exenatida y dulaglutida. Cuando se utilicen análogos de acción prolongada, como liraglutida y semaglutida, debería monitorizarse estrechamente la frecuencia cardiaca.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">7.El papel protector de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en pacientes con IC parece ser un efecto de clase, ya que tanto empagliflozina como canagliflozina han demostrado beneficios en esta población.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">8.Las insulinas basales, tanto glargina como degludec, son neutras en pacientes con IC.</li></ul><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Hypoglycaemic agents (either by their mechanism of action, hypoglycaemic action or adverse effects) can be potentially dangerous for patients with HF. In this study, we performed a review of the available evidence on the safety of diabetes drugs in HF, focused on the main observational and experimental studies. Recent studies on cardiovascular safety have evaluated, although as a secondary objective, the impact of new hypoglycaemic agents on HF, helping us understand the neutrality, risks and potential benefits of these agents." ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "CV: cardiovascular; DPP4: dipeptidil peptidasa-4; FG: filtrado glomerular; GLP-1: receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; IC: insuficiencia cardiaca; IR: insuficiencia renal; iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Insuficiencia cardiaca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Insuficiencia renal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguridad CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Biguanidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Tratamiento de primera elección en IC</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Metformina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">De elección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No usar si FG<30ml/min Mitad de dosis si FG<45ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seguridad aceptada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Eurich et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">24</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sulfonilureas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Riesgo de IC similar a glitazonas, hipoglucemias y ganancia de peso</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No recomendadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No usar en IR grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No hay estudio de seguridad CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Forst et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">29</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Glinidas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">No utilizar en IC como primera elección</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nateglinida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puede utilizarse \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ajustar dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No hay estudio de seguridad CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Repaglinida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puede utilizarse \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ajustar dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No hay estudio de seguridad CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Lee et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">36</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Glitazonas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Inducen edema y aumentan riesgo de IC</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pioglitazona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Contraindicada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pueden utilizarse \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riesgo de IC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Erdmann et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">38</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibidores DPP4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Unos seguros y otros aumentan el riesgo de ingresos por IC</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Alogliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Usar con precaución. Riesgo ingresos IC (no significativo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ajustar dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seguridad CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">White et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">45</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Linagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se desconoce su seguridad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No precisa ajustar dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pendiente estudio de seguridad CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CAROLINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">54</a>, CARMELINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">55</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Saxagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No recomendado Riesgo ingresos IC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ajustar dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seguridad CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Scirica et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">44</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Sitagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seguro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ajustar dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seguridad CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Green et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">50</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Vildagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se desconoce su seguridad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No usar en IR grave \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se desconoce \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No tiene estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Análogos GLP-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Seguros en IC (algunos en estudio)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Albiglutida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se desconoce \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No usar con FG<30ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se desconoce \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No tiene estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Exenatida lar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se desconoce \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se desconoce \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No tiene estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dulaglutida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se desconoce \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pendiente estudio de seguridad CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Gerstein et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">62</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Lixisenatida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seguro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Efecto neutro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pfeffer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">56</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Liraglutida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seguro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Beneficio CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Marso et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">57</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Semaglutida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Seguro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Beneficio CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Marso et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">58</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">iSGLT2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Seguros en IC (dapagliflozina en estudio)</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dapagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se desconoce Se acepta uso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No usar si FG<60ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Pendiente estudio de seguridad CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Neal et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">67</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Canagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Beneficioso en IC Recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No usar si FG<45ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Beneficio CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Anders et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">66</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Empagliflozina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Beneficioso en IC Recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No usar si FG<45ml/min \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Beneficio CV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Gerstein et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">63</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="5" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Insulinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " colspan="4" align="left" valign="top">Seguras en IC</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Glargina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Efecto neutro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puede usarse \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Efecto neutro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riehle y Abel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">69</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Levemir \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Se desconoce \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puede usarse \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No estudiado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No tiene estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Degludec \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Efecto neutro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Puede usarse \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Efecto neutro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Gerstein et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">70</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1679362.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Seguridad de los fármacos antidiabéticos en pacientes con insuficiencia cardiaca" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:71 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC), developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. 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Su incidencia tambi&#233;n se incrementa con la edad&#44; alcanzando el 26&#37; en las personas mayores de 65 a&#241;os&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la prevalencia de ambas entidades y el envejecimiento global de la poblaci&#243;n&#44; no es de extra&#241;ar que la concurrencia de DM e IC sea creciente&#46; La prevalencia de DM en pacientes con IC es del 25-35&#37; y es a&#250;n mayor en pacientes hospitalizados por IC agudizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La incidencia de IC en pacientes con DM es 2&#44;5 veces superior a la de los pacientes sin DM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El desarrollo de IC en los diab&#233;ticos se asocia a un peor pron&#243;stico y una mayor mortalidad y reingresos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A su vez&#44; la DM confiere peor pron&#243;stico a los pacientes con IC&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los hipoglucemiantes en pacientes con enfermedad cardiaca establecida&#44; especialmente IC&#44; no est&#225; exento de complicaciones&#46; Se han publicado numerosos estudios de seguridad cardiovascular &#40;CV&#41; que ofrecen informaci&#243;n relevante al respecto&#46; El objetivo de esta revisi&#243;n es evaluar la evidencia disponible sobre la seguridad de los f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos en pacientes con IC&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda sistem&#225;tica en PubMed con las siguientes palabras clave&#58; <span class="elsevierStyleItalic">heart failure&#44; diabetes&#44; hospitalization&#44; mortality&#46;</span> Se evaluaron en primer lugar estudios de dise&#241;o experimental con grupo control y&#44; en su defecto&#44; los observacionales&#46; Se realiz&#243; adicionalmente una b&#250;squeda individualizada de cada f&#225;rmaco antidiab&#233;tico&#44; a&#241;adiendo el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">heart failure</span> al del f&#225;rmaco correspondiente&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Influencia de la diabetes mellitus en la insuficiencia cardiaca</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes diab&#233;ticos con IC tienen peor pron&#243;stico que sus hom&#243;logos no diab&#233;ticos&#46; La presencia de DM en pacientes con IC se asocia con un aumento de la morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;13</span></a>&#46; Esta asociaci&#243;n ocurre tanto en pacientes ambulatorios como en hospitalizados por IC agudizada y es independiente de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo &#40;FEVI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;14&#8211;16</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo cl&#237;nico <span class="elsevierStyleItalic">Efficacy of Vasopressin Antagonist in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan</span> &#40;EVEREST&#41; demostr&#243; que los diab&#233;ticos ten&#237;an un mayor n&#250;mero de eventos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#91;HR&#93; 1&#44;15&#59; intervalo de confianza al 95&#37; &#91;IC95&#37;&#93; 1&#44;04-1&#44;31&#41; para la variable combinada de mortalidad CV y&#47;o reingresos por IC que sus hom&#243;logos no diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El Registro de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna revel&#243; datos interesantes de la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#46; Tras el seguimiento a un a&#241;o de 1&#46;082 pacientes con edad media de 77 a&#241;os&#44; hospitalizados por IC aguda en servicios de Medicina Interna espa&#241;oles&#44; la DM se asoci&#243; de forma independiente con un aumento de la mortalidad global &#40;HR 1&#44;54&#59; IC95&#37; 1&#44;20-1&#44;97&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y de reingresos &#40;HR 1&#44;46&#59; IC95&#37; 1&#44;18-1&#44;80&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; sin diferencias en la mortalidad &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;415&#41; o las hospitalizaciones &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;514&#41; entre pacientes con IC con fracci&#243;n de eyecci&#243;n preservada o deprimida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Control gluc&#233;mico y pron&#243;stico de la insuficiencia cardiaca</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con IC&#44; la relaci&#243;n entre el control gluc&#233;mico y la ocurrencia de eventos CV no est&#225; claramente definida&#46; Algunos estudios observacionales han demostrado la t&#237;pica curva en U entre la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; En un estudio de 5&#46;815 pacientes ambulatorios con IC en tratamiento m&#233;dico con hipoglucemiantes&#44; un control gluc&#233;mico modesto &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> 7&#44;1-7&#44;8&#37;&#41; se asoci&#243; con una menor mortalidad&#44; comparado con pacientes que ten&#237;an HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;1 o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En otra cohorte de 123 pacientes con DM en tratamiento hipoglucemiante e IC avanzada con FEVI reducida&#44; una HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;0&#37; se asoci&#243; a un incremento en la mortalidad respecto a aquellos con HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37; &#40;HR 2&#44;3&#59; IC95&#37; 1&#44;0-5&#44;2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En otro estudio similar de 358 pacientes con IC avanzada y FEVI reducida&#44; se analiz&#243; la relaci&#243;n entre la concentraci&#243;n de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> &#40;cuartil 1&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;4&#37;&#59; cuartil 2&#58; 6&#44;5-7&#44;2&#37;&#59; cuartil 3&#58; 7&#44;3-8&#44;5&#37; y cuartil 4&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;6&#37;&#41; y la necesidad de trasplante cardiaco y&#47;o mortalidad&#46; La supervivencia libre de eventos CV a los 2 a&#241;os de seguimiento fue del 61 y 65&#37; en los cuartiles 3 y 4 comparado con el 48 y 42&#37; en los cuartiles 1 y 2 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0005&#41;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Las razones de esta parad&#243;jica relaci&#243;n no se conocen bien y&#44; teniendo en cuenta que esta informaci&#243;n proviene de estudios observacionales&#44; no se pueden formular recomendaciones concretas&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Riesgo inducido por los antidiab&#233;ticos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento hipoglucemiante &#243;ptimo en pacientes diab&#233;ticos con IC contin&#250;a teniendo &#225;reas de incertidumbre&#46; Algunos grupos terap&#233;uticos contin&#250;an prescribi&#233;ndose a pesar de que su seguridad en la IC es cuestionable&#46; Por otra parte&#44; los pacientes con IC suelen ser com&#243;rbidos&#44; en especial por la asociaci&#243;n con la enfermedad renal cr&#243;nica&#44; lo que limita el uso de determinados grupos terap&#233;uticos&#46; Por tanto&#44; es preciso conocer el perfil de seguridad de los f&#225;rmacos hipoglucemiantes para su correcta utilizaci&#243;n en pacientes con IC&#46; A continuaci&#243;n se revisa la evidencia para cada uno de los grupos farmacol&#243;gicos empleados en diab&#233;ticos con IC&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Seguridad de los f&#225;rmacos hipoglucemiantes en la insuficiencia cardiaca</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Metformina</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es el f&#225;rmaco de primera elecci&#243;n en la DM&#44; en ausencia de contraindicaciones&#46; La metformina se ha contraindicado cl&#225;sicamente en pacientes con IC debido al riesgo potencial de acidosis l&#225;ctica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Estudios posteriores demostraron que dicho riesgo era extremadamente bajo y sin diferencias entre los pacientes diab&#233;ticos tratados o no con el f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Numerosos estudios observacionales evidencian que la metformina puede estar asociada a una mejor&#237;a de la supervivencia en pacientes con DM e IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una revisi&#243;n sistem&#225;tica de estos estudios observacionales&#44; que incluy&#243; a 34&#46;000 pacientes&#44; mostr&#243; que la metformina se asociaba a una reducci&#243;n de la mortalidad&#44; comparada con otros f&#225;rmacos&#44; en su mayor parte sulfonilureas &#40;SU&#41; &#40;mortalidad 23 vs&#46; 37&#37;&#44; respectivamente&#59; riesgo relativo &#91;RR&#93; 0&#44;80&#59; IC95&#37; 0&#44;74-0&#44;87&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La metformina tambi&#233;n se asoci&#243; a una ligera disminuci&#243;n de las hospitalizaciones &#40;RR 0&#44;93&#59; IC95&#37; 0&#44;89-0&#44;98&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; No se observ&#243; un aumento de incidencia de acidosis l&#225;ctica en el grupo tratado con metformina&#46; Ni los pacientes con FEVI reducida ni aquellos con enfermedad renal cr&#243;nica experimentaron una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal limitaci&#243;n para el uso de la metformina es la disfunci&#243;n renal&#46; Teniendo en cuenta que la enfermedad renal cr&#243;nica es una comorbilidad muy frecuente en la IC&#44; siempre hay que estimar el filtrado glomerular &#40;FG&#41;&#46; Aunque el grado exacto de disfunci&#243;n renal para evitar el uso de metformina no est&#225; firmemente establecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y el <span class="elsevierStyleItalic">National Institute for Health and Clinical Excellence</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> la consideran contraindicada si el FG es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; precis&#225;ndose una reducci&#243;n de la dosis y estrechar la vigilancia con FG 30-45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Sulfonilureas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizan con frecuencia en los diab&#233;ticos con IC&#46; Sin embargo&#44; su seguridad CV ha sido cuestionada&#44; aunque no sistem&#225;ticamente&#44; en estudios observacionales&#46; En un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; las SU&#44; comparadas con otros hipoglucemiantes&#44; no aumentaron la incidencia global de eventos CV&#44; pero s&#237; el riesgo de ictus&#44; y se asociaron&#44; adem&#225;s&#44; a un aumento significativo de la mortalidad&#46; Otro metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> concluy&#243; que las SU aumentaban significativamente la mortalidad total y CV en comparaci&#243;n con otros hipoglucemiantes&#44; especialmente la metformina&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un an&#225;lisis retrospectivo de diab&#233;ticos tratados con metformina &#40;126&#46;867 pacientes&#41; o SU &#40;79&#46;192&#41; entre 2001 y 2011 mostr&#243;&#44; entre los segundos f&#225;rmacos&#44; un aumento significativo de las hospitalizaciones por IC &#40;HR ajustado de 1&#44;30&#59; IC95&#37; 1&#44;20-1&#44;42&#41; y de mortalidad CV &#40;HR ajustado 1&#44;76&#59; IC95&#37; 1&#44;14-2&#44;71&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Action in Diabetes and Vascular Disease&#58; Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation</span> &#40;ADVANCE&#41;&#44; por el contrario&#44; se demostr&#243; que la gliclazida&#44; una SU de nueva generaci&#243;n&#44; no aumentaba las complicaciones macrovasculares y ten&#237;a un efecto nefroprotector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio&#44; que incluy&#243; m&#225;s de 16&#46;000 pacientes de <span class="elsevierStyleItalic">Medicare</span> diagnosticados de IC&#44; se compararon los resultados del empleo de tiazolidinedionas&#44; metformina y otros antidiab&#233;ticos no sensibilizadores de insulina&#44; como las SU y la propia insulina&#46; Aproximadamente un tercio de los pacientes recib&#237;an tratamiento con SU al alta hospitalaria&#46; No se hall&#243; un aumento de la mortalidad &#40;HR 0&#44;99&#59; IC95&#37; 0&#44;91-1&#44;08&#41; en los pacientes tratados con SU&#44; pero se registr&#243; un incremento de ingresos por IC en los tratados con tiazolidinedionas &#40;HR 1&#44;06&#59; IC95&#37; 1-1&#44;09&#41; y una ligera disminuci&#243;n en los tratados con metformina &#40;HR 0&#44;92&#59; IC95&#37; 0&#44;92-0&#44;99&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales efectos secundarios de las SU&#44; el riesgo de hipoglucemias y la ganancia ponderal son delet&#233;reos para el paciente con IC&#46; Las SU de nueva generaci&#243;n &#40;como la gliclazida y la glimepirida&#41; han desbancado a las de primera generaci&#243;n por su potencia y la posibilidad de administrarse en una dosis &#250;nica diaria&#46; A pesar de su mejor perfil&#44; las evidencias apuntan a que el beneficio CV de las SU de nueva generaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> sobre las de primera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> es insignificante&#46; Sin embargo&#44; estos estudios han sido muy discutidos por sus deficiencias metodol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; no se dispone de estudios prospectivos&#44; aleatorizados y controlados sobre el uso de SU en pacientes diab&#233;ticos con IC&#46; No obstante&#44; dados los resultados del estudio ADVANCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; en caso de utilizarse una SU&#44; la gliclazida ser&#237;a de elecci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Glinidas</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las glinidas &#40;repaglinida y nateglinida&#41; ejercen su efecto hipoglucemiante aumentando la secreci&#243;n de insulina&#46; Act&#250;an fundamentalmente reduciendo la glucemia posprandial&#46; Sus principales efectos secundarios son la ganancia ponderal y las hipoglucemias&#44; siendo ambos menores en comparaci&#243;n con las SU&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente estudio observacional&#44; retrospectivo&#44; que analiz&#243; las bases de datos del sistema nacional de salud de Taiw&#225;n&#44; estudi&#243; la incidencia de hospitalizaciones por IC en pacientes con DM que iniciaban tratamiento con glinidas&#44; SU o acarbosa&#46; Mediante regresi&#243;n log&#237;stica&#44; usando la acarbosa como referencia&#44; se demostr&#243; que los pacientes que tomaban glinidas ten&#237;an mayor riesgo de ingreso por IC &#40;HR ajustado 1&#44;53&#59; IC95&#37; 1&#44;24-1&#44;88&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; que los que tomaban acarbosa y SU&#44; mientras que el riesgo no difiri&#243; con respecto a los tratados con SU exclusivamente &#40;HR 0&#44;94&#59; IC95&#37; 0&#44;80-1&#44;11&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;42&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; no se dispone de evidencias suficientes que confirmen la seguridad de las glinidas en la IC&#46; Su perfil de efectos CV&#44; similar al de las SU&#44; incluyendo un riesgo elevado de hipoglucemias&#44; desaconseja su uso como primera elecci&#243;n en pacientes con IC&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Acarbosa</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios disponibles con acarbosa en la IC son muy limitados y no permiten realizar recomendaciones espec&#237;ficas&#46; El estudio citado anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> concluye que la acarbosa se comporta de modo similar a las SU en lo que respecta a las hospitalizaciones por IC&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tiazolidinedionas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tiazolidinedionas se han asociado a retenci&#243;n de fluidos y aparici&#243;n de IC en estudios cl&#237;nicos controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Los mecanismos que contribuyen al empeoramiento de la IC no se conocen bien&#46; Se considera la expansi&#243;n de volumen&#44; por el aumento de la reabsorci&#243;n renal de sodio&#44; como el mecanismo m&#225;s plausible&#44; m&#225;s que un efecto directo de estos f&#225;rmacos sobre la estructura y funci&#243;n cardiaca&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> &#40;PROactive&#41;&#44; con m&#225;s de 5&#46;000 pacientes&#44; la incidencia de IC fue mayor en el grupo de pioglitazona&#46; El brazo tratado con pioglitazona mostr&#243; un riesgo independiente de nuevos casos de IC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> 1&#44;53&#59; IC95&#37; 1&#44;18-1&#44;95&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0012&#41; frente a placebo&#44; aunque sin aumento de la mortalidad&#46; Otros estudios confirman el exceso de riesgo de IC aguda en pacientes que tomaban pioglitazona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycemia in Diabetes</span> &#40;RECORD&#41; se evaluaron 4&#46;447 pacientes diab&#233;ticos comparando los tratados con metformina o SU &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;227&#41; frente a aquellos a los que se a&#241;adi&#243; rosiglitazona &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;220&#41;&#46; En este &#250;ltimo grupo se produjo un aumento del riesgo de hospitalizaciones y muerte por IC &#40;HR 2&#44;10&#59; IC95&#37; 1&#44;35-3&#44;27&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La rosiglitazona no est&#225; disponible desde 2010&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dados estos hallazgos&#44; las tiazolidinedionas no deber&#237;an prescribirse en pacientes con signos y s&#237;ntomas indicativos de IC y est&#225;n contraindicadas en pacientes con IC y clase funcional <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de la <span class="elsevierStyleItalic">New York Heart Association</span>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Incretinas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hipoglucemiantes con efecto incret&#237;nico son los an&#225;logos del receptor del p&#233;ptido similar al glucag&#243;n tipo 1 &#40;GLP-1&#41; y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 &#40;iDDP4&#41;&#46; Constituyen una clase emergente de f&#225;rmacos para el tratamiento de la DM&#44; con resultados muy alentadores&#44; en la que ha ocurrido una explosi&#243;n de informaci&#243;n respecto a su seguridad CV&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente disponemos de informaci&#243;n de los ensayos cl&#237;nicos sobre seguridad CV con saxagliptina&#44; alogliptina y sitagliptina&#46; A&#250;n faltan por publicarse los resultados con linagliptina&#44; y no hay estudios en marcha para vildagliptina&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la Reuni&#243;n Anual de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Europea de Cardiolog&#237;a&#44; celebrada en Lisboa en 2013&#44; se present&#243; un estudio&#44; no publicado&#44; con vildagliptina en pacientes con DM y disfunci&#243;n sist&#243;lica&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes Trial</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> &#40;VIVIDD&#41; compar&#243; 128 pacientes con IC en clase funcional <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de la <span class="elsevierStyleItalic">New York Heart Association</span> con una FEVI media del 30&#37; y DM&#44; tratados con vildagliptina&#44; frente a 126 tratados con placebo&#46; No hubo diferencias respecto a la incidencia de eventos CV&#46; Se ha publicado un metaan&#225;lisis de 17&#46;000 pacientes tratados con vildagliptina comparada con placebo u otros hipoglucemiantes&#44; que muestra la seguridad CV del f&#225;rmaco tanto en eventos adversos como en hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2013&#44; se publicaron los primeros estudios de seguridad CV con iDPP4&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction</span> &#40;SAVOR-TIMI53&#41; demostr&#243; la seguridad de saxagliptina en el evento primario compuesto de muerte CV&#44; infarto de miocardio o ictus no fatales&#46; Sin embargo&#44; se evidenci&#243; un aumento significativo de las hospitalizaciones por IC &#40;HR 1&#44;27&#59; IC95&#37; 1&#44;07-1&#44;51&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Cuando se analizaron de forma espec&#237;fica los pacientes que hab&#237;an requerido hospitalizaci&#243;n por IC se objetiv&#243; que la incidencia disminu&#237;a a lo largo del tiempo&#58; a los 180 d&#237;as &#40;HR 1&#44;80&#59; IC95&#37; 1&#44;29-2&#44;55&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; a los 360 d&#237;as &#40;HR 1&#44;46&#59; IC95&#37; 1&#44;15-1&#44;88&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; y a los 720 d&#237;as &#40;HR 1&#44;27&#59; IC95&#37; 1&#44;07-1&#44;51&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes con mayor tasa de hospitalizaciones por IC ten&#237;an&#44; al menos&#44; otros 2 factores de riesgo adicionales&#44; como eran el FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; una concentraci&#243;n del fragmento aminoterminal del p&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;NT-proBNP&#41; m&#225;s elevada &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>332<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml&#41; e IC previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care</span> &#40;EXAMINE&#41; evalu&#243; la seguridad de alogliptina&#44; en prevenci&#243;n secundaria&#44; en pacientes que hab&#237;an sufrido un s&#237;ndrome coronario agudo&#46; El evento primario &#40;muerte CV&#44; infarto e ictus no fatales&#41; fue similar en los 2 grupos&#46; Hubo una tendencia no significativa al incremento de hospitalizaciones por IC en los pacientes tratados con alogliptina &#40;HR 1&#44;19&#59; IC95&#37; 0&#44;89-1&#44;58&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;220&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; No obstante&#44; en un an&#225;lisis secundario por subgrupos&#44; la alogliptina se asoci&#243; a un aumento de hospitalizaciones por IC en pacientes sin historia previa de IC &#40;HR 1&#44;76&#59; IC95&#37; 1&#44;07-2&#44;90&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;026&#41;&#44; que no se objetiv&#243; en pacientes con historia previa de IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la publicaci&#243;n de estos estudios&#44; la comunidad cient&#237;fica puso en duda la seguridad de los iDPP4 en los pacientes con IC&#44; por lo que se publicaron numerosos metaan&#225;lisis y estudios observacionales para evaluar su seguridad y saber si el efecto era de clase o estaba &#250;nicamente relacionado con la saxagliptina&#46; En 3 de estos metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;49</span></a>&#44; debido a la influencia de los pacientes del estudio SAVOR&#44; se observ&#243; un aumento de las hospitalizaciones por IC&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;ltimo de los estudios controlados de seguridad CV publicados con iDPP4 fue el <span class="elsevierStyleItalic">Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin</span> &#40;TECOS&#41;&#44; que evalu&#243; la seguridad de sitagliptina en pacientes con enfermedad vascular establecida&#46; Tanto en el objetivo primario como en las hospitalizaciones por IC &#40;HR 1&#59; IC95&#37; 0&#44;83-1&#44;20&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;98&#41;&#44; la sitagliptina se mostr&#243; neutra frente al tratamiento est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; En un an&#225;lisis secundario del TECOS&#44; se concluy&#243; que el uso de sitagliptina no influ&#237;a en el riesgo de hospitalizaciones por IC&#44; tanto en conjunto como en el subgrupo de pacientes de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las poblaciones de los ensayos citados ten&#237;an algunas diferencias significativas&#46; En el estudio SAVOR hab&#237;a pacientes en prevenci&#243;n primaria y secundaria&#44; mientras que en el TECOS todos los pacientes ten&#237;an enfermedad CV establecida&#44; y en el EXAMINE todos hab&#237;an sufrido un s&#237;ndrome coronario agudo&#46; Con respecto a las variables de resultados&#44; solo en el estudio TECOS la hospitalizaci&#243;n por IC fue un evento secundario definido por separado desde el inicio del estudio&#46; Tanto en el SAVOR como en el EXAMINE&#44; este evento se contemplaba dentro de otro compuesto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;45&#44;50</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio observacional retrospectivo&#44; basado en bases de datos de seguros norteamericanos&#44; no se encontr&#243; asociaci&#243;n entre las hospitalizaciones por IC u otros eventos CV en pacientes diab&#233;ticos tratados con iDPP4 respecto a SU&#44; ni tampoco entre saxagliptina y sitagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; A pesar de toda esta informaci&#243;n adicional&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> decidi&#243; en mayo de 2016 emitir un comunicado advirtiendo de la asociaci&#243;n entre el uso de saxagliptina o alogliptina y la presentaci&#243;n de IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Por el momento&#44; la Agencia Europea del Medicamento no se ha pronunciado&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quedan pendientes los estudios&#44; actualmente en marcha&#44; con linagliptina&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> &#40;CAROLINA&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> &#40;CARMELINA&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los conocimientos actuales&#44; sitagliptina ser&#237;a el iDPP4 de elecci&#243;n en el paciente con IC&#46; Por el contrario&#44; deber&#237;a evitarse saxagliptina en pacientes con IC o con alto riesgo de desarrollarla&#44; cuando coexistan otros factores que puedan propiciar la hospitalizaci&#243;n&#44; como el deterioro de la funci&#243;n renal y la elevaci&#243;n del NT-proBNP&#46; En el momento actual faltan datos para hacer recomendaciones firmes con referencia a linagliptina&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;logos del receptor del p&#233;ptido similar al glucag&#243;n tipo 1</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado los resultados de varios estudios de seguridad CV con lixisenatida&#44; liraglutida y semaglutida&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronay Syndrome</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> &#40;ELIXA&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> &#40;LEADER&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> &#40;SUSTAIN-6&#41;&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ELIXA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> es el primer estudio de seguridad CV realizado con an&#225;logos del receptor GLP-1&#46; No se observaron diferencias significativas en el objetivo principal compuesto CV &#40;infarto de miocardio o ictus no fatales&#44; hospitalizaci&#243;n por angina inestable o muerte cardiovascular&#41;&#46; Aunque los pacientes con IC ten&#237;an mayor riesgo de hospitalizaci&#243;n que los pacientes sin historia previa de IC &#40;10 vs&#46; 2&#44;5&#37;&#41;&#44; no se observaron diferencias en las hospitalizaciones por IC cuando se comparaba el grupo de lixisenatida frente a placebo &#40;RR 0&#44;96&#59; IC95&#37; 0&#44;75-1&#44;23&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;75&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio LEADER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> valor&#243; el efecto de liraglutida en pacientes diab&#233;ticos con alto riesgo CV&#46; En el grupo de liraglutida se observaron menos eventos adversos que en el grupo control &#40;HR 0&#44;87&#59; IC95&#37; 0&#44;78-0&#44;97&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#41;&#46; Dicha reducci&#243;n se observ&#243; principalmente a expensas de la tasa de mortalidad por cualquier causa &#40;HR 0&#44;85&#59; IC95&#37; 0&#44;74-0&#44;97&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#44; y respecto a la IC&#44; su efecto fue neutro &#40;HR 0&#44;87&#59; IC95&#37; 0&#44;73-1&#44;05&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;14&#41;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> &#40;FIGHT&#41; se analiz&#243; la utilidad de liraglutida frente a placebo en pacientes con IC avanzada y disfunci&#243;n sist&#243;lica grave&#46; Los pacientes ten&#237;an una edad media de 61 a&#241;os&#44; una FEVI media del 25&#37;&#44; y el 59&#37; eran diab&#233;ticos&#46; Los pacientes aleatorizados al grupo de liraglutida recib&#237;an el f&#225;rmaco&#44; aunque no fuesen diab&#233;ticos&#46; No se encontraron diferencias en la mortalidad ni en las hospitalizaciones por IC&#46; El aumento de la frecuencia cardiaca es un efecto conocido de liraglutida&#46; Sin embargo&#44; los pacientes con IC avanzada no mostraron diferencias significativas en la frecuencia cardiaca en comparaci&#243;n con placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;33&#41;&#46; As&#237; pues&#44; el f&#225;rmaco parece seguro en este subgrupo de pacientes&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se han publicado los resultados del estudio <span class="elsevierStyleItalic">The effect of Liraglutide on Left Ventricular Function in Chronic Heart Failure patients with and without Diabetes Mellitus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> &#40;LIVE&#41; en pacientes con IC estable y disfunci&#243;n sist&#243;lica &#40;FEVI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45&#37;&#41;&#46; En este estudio solo 39 de 122 &#40;32&#37;&#41; pacientes eran diab&#233;ticos en el grupo de liraglutida y 35 de 119 &#40;29&#37;&#41; en el grupo de placebo&#46; Liraglutida no afect&#243; a la funci&#243;n sist&#243;lica ventricular comparada con placebo en ninguno de los grupos&#46; En este ensayo s&#237; se objetiv&#243; un aumento significativo de la frecuencia cardiaca &#40;mediana 7 &#91;5-9&#93; lpm&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; en contraposici&#243;n al estudio FIGHT&#46; Un aspecto importante es el hecho de que la taquicardizaci&#243;n se produjera con un porcentaje de uso de betabloqueantes del 91&#37; &#40;dosis objetivo en torno al 74&#37;&#41;&#46; En el estudio LEADER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> tomaban betabloqueantes el 56&#37; de los pacientes y en el brazo de liraglutida se observ&#243; un aumento de solo 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>lpm &#40;IC95&#37; 2&#44;5-3&#44;4&#41; respecto al grupo placebo&#46; Por otra parte&#44; en el grupo de pacientes tratados con liraglutida hubo un incremento significativo de eventos cardiacos&#46; Los autores del estudio LIVE&#44; en su discusi&#243;n&#44; no relacionan el aumento de la frecuencia cardiaca con los eventos adversos&#44; pero es de sobra conocida la relaci&#243;n proporcional entre frecuencia cardiaca y empeoramiento pron&#243;stico en pacientes con IC cr&#243;nica&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Filion et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> publicaron un estudio observacional de varias cohortes con 1&#46;499&#46;650 pacientes diab&#233;ticos procedentes de Canad&#225;&#44; Estados Unidos y Reino Unido&#46; Se realiz&#243; un emparejamiento de cada paciente hospitalizado por IC con 20 controles de la misma cohorte bas&#225;ndose en el sexo&#44; la edad y el tiempo de evoluci&#243;n de la diabetes&#46; La tasa de hospitalizaciones por IC no aument&#243; en pacientes tratados con terapias incret&#237;nicas comparada con el uso de combinaciones de otros antidiab&#233;ticos orales&#44; en los pacientes con historia de IC &#40;HR 0&#44;86&#59; IC95&#37; 0&#44;62-1&#44;19&#41; o sin historia previa de IC &#40;HR 0&#44;82&#59; IC95&#37; 0&#44;67-1&#44;00&#41;&#46; Tampoco hubo diferencias entre iDPP4 y an&#225;logos del GLP-1&#46; El estudio no inclu&#237;a pacientes tratados con tiazolidinedionas&#46; El grupo de referencia era el tratado con metformina y&#47;o SU&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio SUSTAIN-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> con semaglutida&#44; que evalu&#243; la seguridad en pacientes diab&#233;ticos de este GLP-1 frente a tratamiento est&#225;ndar&#44; tambi&#233;n se obtuvieron reducciones significativas del objetivo compuesto de muerte CV&#44; infarto de miocardio e ictus no fatales &#40;HR 0&#44;74&#59; IC95&#37; 0&#44;58-0&#44;95&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#46; Semaglutida no aument&#243; el riesgo de hospitalizaciones por IC &#40;HR 1&#44;61&#59; IC95&#37; 0&#44;77-1&#44;61&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;57&#41;&#44; incluido como objetivo secundario&#46; Tambi&#233;n se detect&#243; un aumento significativo de la frecuencia cardiaca&#44; de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>lpm para semaglutida 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>lpm para la dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; aunque no fue cl&#237;nicamente relevante&#46; Actualmente solo disponemos del dise&#241;o y las caracter&#237;sticas basales del estudio REWIND con dulaglutida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; con la informaci&#243;n disponible&#44; lixisenatida&#44; liraglutida y semaglutida son f&#225;rmacos seguros en pacientes con IC&#44; incluso avanzada&#46; Sin embargo&#44; deber&#237;a monitorizarse estrechamente la frecuencia cardiaca y titular adecuadamente los betabloqueantes&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque este grupo ha sido el &#250;ltimo en incorporarse al arsenal terap&#233;utico para el tratamiento de la DM&#44; ha sido el primero en demostrar una reducci&#243;n de eventos CV&#46; Actualmente disponemos de 3 mol&#233;culas&#58; dapagliflozina&#44; empagliflozina y canagliflozina&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Empagliflozin&#44; Cardiovascular Outcomes&#44; and Mortality in Type 2 Diabetes</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> &#40;EMPA-REG-OUTCOME&#41; ha marcado un hito dentro de los estudios con hipoglucemiantes orales&#44; pues la empagliflozina se convierte en el primer antidiab&#233;tico que reduce el riesgo CV en pacientes con DM y enfermedad CV o poblaci&#243;n de alto riesgo CV&#46; El evento primario compuesto ocurri&#243; en 490 de 4&#46;687 pacientes &#40;10&#44;5&#37;&#41; en el grupo empagliflozina y en 282 de los 2&#46;333 pacientes &#40;12&#44;1&#37;&#41; del grupo placebo &#40;HR 0&#44;86&#59; IC95&#37; 0&#44;74-0&#44;99&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04 para superioridad&#41;&#46; En el grupo de empagliflozina hubo tasas significativamente m&#225;s bajas de muerte por causa CV &#40;HR 0&#44;62&#59; IC95&#37; 0&#44;49-0&#44;77&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Uno de los hallazgos menos esperados fue la reducci&#243;n del 35&#37; en el RR de hospitalizaci&#243;n por IC &#40;HR 0&#44;65&#59; IC95&#37; 0&#44;50-0&#44;85&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; del grupo tratado con empagliflozina&#46; En un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> se demostr&#243; tambi&#233;n una reducci&#243;n significativa de la variable combinada de hospitalizaciones por IC y muerte CV&#46; Los beneficios fueron independientes del tratamiento con diur&#233;ticos o betabloqueantes&#46; Los beneficios en la reducci&#243;n de eventos CV solo alcanzaron significaci&#243;n entre los pacientes tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina&#46; Los pacientes con historia previa de IC no mostraron diferencias significativas en las variables individuales o combinadas de hospitalizaci&#243;n por IC y&#47;o muerte CV &#40;HR 0&#44;72&#59; IC95&#37; 0&#44;50-1&#44;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Los mecanismos que explican este efecto son desconocidos&#44; pero podr&#237;an estar relacionados con la p&#233;rdida ponderal&#44; la reducci&#243;n del volumen plasm&#225;tico&#44; el descenso de la presi&#243;n arterial y&#47;o el aumento del metabolismo cetog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La publicaci&#243;n del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> &#40;CANVAS&#41; con canagliflozina subraya el papel beneficioso de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en la reducci&#243;n de eventos CV&#44; confirmando&#44; adem&#225;s&#44; una reducci&#243;n de hospitalizaciones por IC &#40;HR 0&#44;67&#59; IC95&#37; 0&#44;52-0&#44;87&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La probabilidad de un efecto de clase beneficioso de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 sobre los pacientes diab&#233;ticos con IC abre una interesante l&#237;nea de investigaci&#243;n futura&#46; En la actualidad est&#225; en marcha el <span class="elsevierStyleItalic">Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> &#40;DECLARE-TIMI 58&#41; con dapagliflozina&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Terapia insul&#237;nica</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La insulina no solo promueve el descenso de la glucosa s&#233;rica&#44; sino que aumenta el flujo sangu&#237;neo mioc&#225;rdico&#44; disminuye la frecuencia cardiaca y mejora levemente el gasto cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; La seguridad del tratamiento con insulina en pacientes con DM e IC hab&#237;a sido muy cuestionada&#44; ya que en los estudios iniciales se la asoci&#243; con un aumento de la mortalidad CV y las hospitalizaciones en pacientes con IC y FEVI deprimida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> o preservada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el empleo de insulina es un marcador de larga duraci&#243;n y gravedad de la DM y no est&#225; directamente relacionada con los eventos CV adversos&#46; En la cohorte Medicare los diab&#233;ticos tratados con insulina no presentaron mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; como en el estudio EVEREST&#44; en el que la tasa de eventos CV fue independiente del uso de insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La seguridad CV de la insulina glargina qued&#243; demostrada con la publicaci&#243;n del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> &#40;ORIGIN&#41;&#44; que no objetiv&#243; ning&#250;n aumento de hospitalizaciones por IC&#46; Recientemente&#44; en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events</span> &#40;DEVOTE&#41;&#44; la nueva insulina basal degludec demostr&#243; no inferioridad frente a glargina en la prevenci&#243;n de eventos CV y hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un peque&#241;o estudio observacional &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>92&#41; se compararon pacientes diab&#233;ticos con IC tratados con insulina frente a antidiab&#233;ticos no insul&#237;nicos&#46; Los pacientes ten&#237;an una HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> similar y se analiz&#243; la mortalidad por cualquier causa a los 5 a&#241;os de seguimiento&#46; Tras el ajuste por la concentraci&#243;n de hemoglobina&#44; creatinina y NT-proBNP&#44; no se encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Igualmente&#44; en el an&#225;lisis por grupos terap&#233;uticos del Registro de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna no se encontraron diferencias en el pron&#243;stico en pacientes tratados con insulina comparada con otros antidiab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo del tratamiento con insulina en pacientes diab&#233;ticos con IC no difiere del de los pacientes sin IC&#46; Es importante&#44; no obstante&#44; evitar las hipoglucemias por el elevado riesgo de complicaciones en esta poblaci&#243;n vulnerable&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Recomendaciones</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la evidencia actual se pueden formular las siguientes recomendaciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metformina es el f&#225;rmaco de elecci&#243;n para el tratamiento de los pacientes con DM e IC&#46; En pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#44; su dosis debe reducirse&#44; al menos a la mitad&#44; si el FG es de 30-45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y no utilizarse con FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las SU&#44; debido a la falta de evidencias y su riesgo potencial&#44; deber&#237;an evitarse en pacientes diab&#233;ticos con IC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las glinidas son f&#225;rmacos de segunda elecci&#243;n en pacientes con IC y su uso debe realizarse bajo estricta vigilancia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda el uso de pioglitazona en pacientes con IC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los iDPP4&#44; en pacientes con IC la sitagliptina es segura&#44; mientras que puede emplearse con precauci&#243;n la alogliptina&#46; La saxagliptina debe utilizarse en general con precauci&#243;n&#44; y evitarse en los pacientes con riesgo adicional de reingreso por IC&#44; como la presencia de IC previa o de disfunci&#243;n renal&#46; Respecto a linagliptina&#44; aunque los estudios observacionales no muestran un riesgo a&#241;adido&#44; hay que esperar los resultados de los ensayos de seguridad CV&#46; No hay datos disponibles para vildagliptina&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los an&#225;logos de GLP-1 estudiados son neutros en pacientes con IC&#46; Liraglutida y semaglutida confieren un valor a&#241;adido al disminuir la mortalidad CV&#46; No hay datos disponibles para exenatida y dulaglutida&#46; Cuando se utilicen an&#225;logos de acci&#243;n prolongada&#44; como liraglutida y semaglutida&#44; deber&#237;a monitorizarse estrechamente la frecuencia cardiaca&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel protector de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en pacientes con IC parece ser un efecto de clase&#44; ya que tanto empagliflozina como canagliflozina han demostrado beneficios en esta poblaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las insulinas basales&#44; tanto glargina como degludec&#44; son neutras en pacientes con IC&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Insuficiencia cardiaca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Insuficiencia renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Biguanidas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de primera elecci&#243;n en IC</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metformina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">De elecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar si FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min<br>Mitad de dosis si FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguridad aceptada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eurich et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sulfonilureas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Riesgo de IC similar a glitazonas&#44; hipoglucemias y ganancia de peso</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No recomendadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar en IR grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No hay estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forst et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Glinidas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">No utilizar en IC como primera elecci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nateglinida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede utilizarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No hay estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Repaglinida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede utilizarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No hay estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Glitazonas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Inducen edema y aumentan riesgo de IC</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pioglitazona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Contraindicada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pueden utilizarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erdmann et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores DPP4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Unos seguros y otros aumentan el riesgo de ingresos por IC</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alogliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Usar con precauci&#243;n&#46; Riesgo ingresos IC &#40;no significativo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">White et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce su seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No precisa ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pendiente estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CAROLINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; CARMELINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Saxagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No recomendado<br>Riesgo ingresos IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Scirica et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sitagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Green et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Vildagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce su seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar en IR grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No tiene estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;logos GLP-1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Seguros en IC &#40;algunos en estudio&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Albiglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar con FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No tiene estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Exenatida lar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No tiene estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dulaglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pendiente estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gerstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lixisenatida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto neutro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pfeffer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Liraglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficio CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Marso et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Semaglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficio CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Marso et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">iSGLT2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Seguros en IC &#40;dapagliflozina en estudio&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dapagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce<br>Se acepta uso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar si FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pendiente estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Canagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficioso en IC<br>Recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar si FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficio CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anders et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Empagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficioso en IC<br>Recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar si FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficio CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gerstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Insulinas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Seguras en IC</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glargina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto neutro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede usarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto neutro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riehle y Abel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Levemir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede usarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No estudiado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No tiene estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Degludec&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto neutro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede usarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto neutro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gerstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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