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        "titulo" => "Safety of diabetes drugs in patients with heart failure"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La insuficiencia cardiaca &#40;IC&#41; y la diabetes mellitus &#40;DM&#41; son 2 entidades muy prevalentes que con frecuencia coexisten&#46; La incidencia de IC aumenta con la edad y alcanza el 10&#37; en las personas mayores de 65 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#44; precisamente el grupo de poblaci&#243;n que crece m&#225;s r&#225;pidamente en las sociedades desarrolladas&#46; El riesgo de desarrollar IC a la edad de 55 a&#241;os es del 33&#37; en hombres y del 28&#37; en mujeres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La prevalencia mundial de DM es de unos 415 millones de personas&#44; esper&#225;ndose alcanzar los 642 millones para 2040<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Su incidencia tambi&#233;n se incrementa con la edad&#44; alcanzando el 26&#37; en las personas mayores de 65 a&#241;os&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dada la prevalencia de ambas entidades y el envejecimiento global de la poblaci&#243;n&#44; no es de extra&#241;ar que la concurrencia de DM e IC sea creciente&#46; La prevalencia de DM en pacientes con IC es del 25-35&#37; y es a&#250;n mayor en pacientes hospitalizados por IC agudizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La incidencia de IC en pacientes con DM es 2&#44;5 veces superior a la de los pacientes sin DM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El desarrollo de IC en los diab&#233;ticos se asocia a un peor pron&#243;stico y una mayor mortalidad y reingresos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; A su vez&#44; la DM confiere peor pron&#243;stico a los pacientes con IC&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los hipoglucemiantes en pacientes con enfermedad cardiaca establecida&#44; especialmente IC&#44; no est&#225; exento de complicaciones&#46; Se han publicado numerosos estudios de seguridad cardiovascular &#40;CV&#41; que ofrecen informaci&#243;n relevante al respecto&#46; El objetivo de esta revisi&#243;n es evaluar la evidencia disponible sobre la seguridad de los f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos en pacientes con IC&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una b&#250;squeda sistem&#225;tica en PubMed con las siguientes palabras clave&#58; <span class="elsevierStyleItalic">heart failure&#44; diabetes&#44; hospitalization&#44; mortality&#46;</span> Se evaluaron en primer lugar estudios de dise&#241;o experimental con grupo control y&#44; en su defecto&#44; los observacionales&#46; Se realiz&#243; adicionalmente una b&#250;squeda individualizada de cada f&#225;rmaco antidiab&#233;tico&#44; a&#241;adiendo el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">heart failure</span> al del f&#225;rmaco correspondiente&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Influencia de la diabetes mellitus en la insuficiencia cardiaca</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes diab&#233;ticos con IC tienen peor pron&#243;stico que sus hom&#243;logos no diab&#233;ticos&#46; La presencia de DM en pacientes con IC se asocia con un aumento de la morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;13</span></a>&#46; Esta asociaci&#243;n ocurre tanto en pacientes ambulatorios como en hospitalizados por IC agudizada y es independiente de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n del ventr&#237;culo izquierdo &#40;FEVI&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;14&#8211;16</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo cl&#237;nico <span class="elsevierStyleItalic">Efficacy of Vasopressin Antagonist in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan</span> &#40;EVEREST&#41; demostr&#243; que los diab&#233;ticos ten&#237;an un mayor n&#250;mero de eventos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#91;HR&#93; 1&#44;15&#59; intervalo de confianza al 95&#37; &#91;IC95&#37;&#93; 1&#44;04-1&#44;31&#41; para la variable combinada de mortalidad CV y&#47;o reingresos por IC que sus hom&#243;logos no diab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; El Registro de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna revel&#243; datos interesantes de la pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#46; Tras el seguimiento a un a&#241;o de 1&#46;082 pacientes con edad media de 77 a&#241;os&#44; hospitalizados por IC aguda en servicios de Medicina Interna espa&#241;oles&#44; la DM se asoci&#243; de forma independiente con un aumento de la mortalidad global &#40;HR 1&#44;54&#59; IC95&#37; 1&#44;20-1&#44;97&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; y de reingresos &#40;HR 1&#44;46&#59; IC95&#37; 1&#44;18-1&#44;80&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; sin diferencias en la mortalidad &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;415&#41; o las hospitalizaciones &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;514&#41; entre pacientes con IC con fracci&#243;n de eyecci&#243;n preservada o deprimida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Control gluc&#233;mico y pron&#243;stico de la insuficiencia cardiaca</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con IC&#44; la relaci&#243;n entre el control gluc&#233;mico y la ocurrencia de eventos CV no est&#225; claramente definida&#46; Algunos estudios observacionales han demostrado la t&#237;pica curva en U entre la HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; En un estudio de 5&#46;815 pacientes ambulatorios con IC en tratamiento m&#233;dico con hipoglucemiantes&#44; un control gluc&#233;mico modesto &#40;HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> 7&#44;1-7&#44;8&#37;&#41; se asoci&#243; con una menor mortalidad&#44; comparado con pacientes que ten&#237;an HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;1 o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;8&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En otra cohorte de 123 pacientes con DM en tratamiento hipoglucemiante e IC avanzada con FEVI reducida&#44; una HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;0&#37; se asoci&#243; a un incremento en la mortalidad respecto a aquellos con HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37; &#40;HR 2&#44;3&#59; IC95&#37; 1&#44;0-5&#44;2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En otro estudio similar de 358 pacientes con IC avanzada y FEVI reducida&#44; se analiz&#243; la relaci&#243;n entre la concentraci&#243;n de HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> &#40;cuartil 1&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;4&#37;&#59; cuartil 2&#58; 6&#44;5-7&#44;2&#37;&#59; cuartil 3&#58; 7&#44;3-8&#44;5&#37; y cuartil 4&#58;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;6&#37;&#41; y la necesidad de trasplante cardiaco y&#47;o mortalidad&#46; La supervivencia libre de eventos CV a los 2 a&#241;os de seguimiento fue del 61 y 65&#37; en los cuartiles 3 y 4 comparado con el 48 y 42&#37; en los cuartiles 1 y 2 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0005&#41;&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Las razones de esta parad&#243;jica relaci&#243;n no se conocen bien y&#44; teniendo en cuenta que esta informaci&#243;n proviene de estudios observacionales&#44; no se pueden formular recomendaciones concretas&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Riesgo inducido por los antidiab&#233;ticos</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento hipoglucemiante &#243;ptimo en pacientes diab&#233;ticos con IC contin&#250;a teniendo &#225;reas de incertidumbre&#46; Algunos grupos terap&#233;uticos contin&#250;an prescribi&#233;ndose a pesar de que su seguridad en la IC es cuestionable&#46; Por otra parte&#44; los pacientes con IC suelen ser com&#243;rbidos&#44; en especial por la asociaci&#243;n con la enfermedad renal cr&#243;nica&#44; lo que limita el uso de determinados grupos terap&#233;uticos&#46; Por tanto&#44; es preciso conocer el perfil de seguridad de los f&#225;rmacos hipoglucemiantes para su correcta utilizaci&#243;n en pacientes con IC&#46; A continuaci&#243;n se revisa la evidencia para cada uno de los grupos farmacol&#243;gicos empleados en diab&#233;ticos con IC&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Seguridad de los f&#225;rmacos hipoglucemiantes en la insuficiencia cardiaca</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Metformina</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es el f&#225;rmaco de primera elecci&#243;n en la DM&#44; en ausencia de contraindicaciones&#46; La metformina se ha contraindicado cl&#225;sicamente en pacientes con IC debido al riesgo potencial de acidosis l&#225;ctica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Estudios posteriores demostraron que dicho riesgo era extremadamente bajo y sin diferencias entre los pacientes diab&#233;ticos tratados o no con el f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Numerosos estudios observacionales evidencian que la metformina puede estar asociada a una mejor&#237;a de la supervivencia en pacientes con DM e IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una revisi&#243;n sistem&#225;tica de estos estudios observacionales&#44; que incluy&#243; a 34&#46;000 pacientes&#44; mostr&#243; que la metformina se asociaba a una reducci&#243;n de la mortalidad&#44; comparada con otros f&#225;rmacos&#44; en su mayor parte sulfonilureas &#40;SU&#41; &#40;mortalidad 23 vs&#46; 37&#37;&#44; respectivamente&#59; riesgo relativo &#91;RR&#93; 0&#44;80&#59; IC95&#37; 0&#44;74-0&#44;87&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La metformina tambi&#233;n se asoci&#243; a una ligera disminuci&#243;n de las hospitalizaciones &#40;RR 0&#44;93&#59; IC95&#37; 0&#44;89-0&#44;98&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; No se observ&#243; un aumento de incidencia de acidosis l&#225;ctica en el grupo tratado con metformina&#46; Ni los pacientes con FEVI reducida ni aquellos con enfermedad renal cr&#243;nica experimentaron una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal limitaci&#243;n para el uso de la metformina es la disfunci&#243;n renal&#46; Teniendo en cuenta que la enfermedad renal cr&#243;nica es una comorbilidad muy frecuente en la IC&#44; siempre hay que estimar el filtrado glomerular &#40;FG&#41;&#46; Aunque el grado exacto de disfunci&#243;n renal para evitar el uso de metformina no est&#225; firmemente establecido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y el <span class="elsevierStyleItalic">National Institute for Health and Clinical Excellence</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> la consideran contraindicada si el FG es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; precis&#225;ndose una reducci&#243;n de la dosis y estrechar la vigilancia con FG 30-45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Sulfonilureas</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se utilizan con frecuencia en los diab&#233;ticos con IC&#46; Sin embargo&#44; su seguridad CV ha sido cuestionada&#44; aunque no sistem&#225;ticamente&#44; en estudios observacionales&#46; En un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; las SU&#44; comparadas con otros hipoglucemiantes&#44; no aumentaron la incidencia global de eventos CV&#44; pero s&#237; el riesgo de ictus&#44; y se asociaron&#44; adem&#225;s&#44; a un aumento significativo de la mortalidad&#46; Otro metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> concluy&#243; que las SU aumentaban significativamente la mortalidad total y CV en comparaci&#243;n con otros hipoglucemiantes&#44; especialmente la metformina&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un an&#225;lisis retrospectivo de diab&#233;ticos tratados con metformina &#40;126&#46;867 pacientes&#41; o SU &#40;79&#46;192&#41; entre 2001 y 2011 mostr&#243;&#44; entre los segundos f&#225;rmacos&#44; un aumento significativo de las hospitalizaciones por IC &#40;HR ajustado de 1&#44;30&#59; IC95&#37; 1&#44;20-1&#44;42&#41; y de mortalidad CV &#40;HR ajustado 1&#44;76&#59; IC95&#37; 1&#44;14-2&#44;71&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Action in Diabetes and Vascular Disease&#58; Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation</span> &#40;ADVANCE&#41;&#44; por el contrario&#44; se demostr&#243; que la gliclazida&#44; una SU de nueva generaci&#243;n&#44; no aumentaba las complicaciones macrovasculares y ten&#237;a un efecto nefroprotector<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro estudio&#44; que incluy&#243; m&#225;s de 16&#46;000 pacientes de <span class="elsevierStyleItalic">Medicare</span> diagnosticados de IC&#44; se compararon los resultados del empleo de tiazolidinedionas&#44; metformina y otros antidiab&#233;ticos no sensibilizadores de insulina&#44; como las SU y la propia insulina&#46; Aproximadamente un tercio de los pacientes recib&#237;an tratamiento con SU al alta hospitalaria&#46; No se hall&#243; un aumento de la mortalidad &#40;HR 0&#44;99&#59; IC95&#37; 0&#44;91-1&#44;08&#41; en los pacientes tratados con SU&#44; pero se registr&#243; un incremento de ingresos por IC en los tratados con tiazolidinedionas &#40;HR 1&#44;06&#59; IC95&#37; 1-1&#44;09&#41; y una ligera disminuci&#243;n en los tratados con metformina &#40;HR 0&#44;92&#59; IC95&#37; 0&#44;92-0&#44;99&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales efectos secundarios de las SU&#44; el riesgo de hipoglucemias y la ganancia ponderal son delet&#233;reos para el paciente con IC&#46; Las SU de nueva generaci&#243;n &#40;como la gliclazida y la glimepirida&#41; han desbancado a las de primera generaci&#243;n por su potencia y la posibilidad de administrarse en una dosis &#250;nica diaria&#46; A pesar de su mejor perfil&#44; las evidencias apuntan a que el beneficio CV de las SU de nueva generaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> sobre las de primera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> es insignificante&#46; Sin embargo&#44; estos estudios han sido muy discutidos por sus deficiencias metodol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; no se dispone de estudios prospectivos&#44; aleatorizados y controlados sobre el uso de SU en pacientes diab&#233;ticos con IC&#46; No obstante&#44; dados los resultados del estudio ADVANCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; en caso de utilizarse una SU&#44; la gliclazida ser&#237;a de elecci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Glinidas</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las glinidas &#40;repaglinida y nateglinida&#41; ejercen su efecto hipoglucemiante aumentando la secreci&#243;n de insulina&#46; Act&#250;an fundamentalmente reduciendo la glucemia posprandial&#46; Sus principales efectos secundarios son la ganancia ponderal y las hipoglucemias&#44; siendo ambos menores en comparaci&#243;n con las SU&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente estudio observacional&#44; retrospectivo&#44; que analiz&#243; las bases de datos del sistema nacional de salud de Taiw&#225;n&#44; estudi&#243; la incidencia de hospitalizaciones por IC en pacientes con DM que iniciaban tratamiento con glinidas&#44; SU o acarbosa&#46; Mediante regresi&#243;n log&#237;stica&#44; usando la acarbosa como referencia&#44; se demostr&#243; que los pacientes que tomaban glinidas ten&#237;an mayor riesgo de ingreso por IC &#40;HR ajustado 1&#44;53&#59; IC95&#37; 1&#44;24-1&#44;88&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; que los que tomaban acarbosa y SU&#44; mientras que el riesgo no difiri&#243; con respecto a los tratados con SU exclusivamente &#40;HR 0&#44;94&#59; IC95&#37; 0&#44;80-1&#44;11&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;42&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; no se dispone de evidencias suficientes que confirmen la seguridad de las glinidas en la IC&#46; Su perfil de efectos CV&#44; similar al de las SU&#44; incluyendo un riesgo elevado de hipoglucemias&#44; desaconseja su uso como primera elecci&#243;n en pacientes con IC&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Acarbosa</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios disponibles con acarbosa en la IC son muy limitados y no permiten realizar recomendaciones espec&#237;ficas&#46; El estudio citado anteriormente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a> concluye que la acarbosa se comporta de modo similar a las SU en lo que respecta a las hospitalizaciones por IC&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tiazolidinedionas</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las tiazolidinedionas se han asociado a retenci&#243;n de fluidos y aparici&#243;n de IC en estudios cl&#237;nicos controlados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; Los mecanismos que contribuyen al empeoramiento de la IC no se conocen bien&#46; Se considera la expansi&#243;n de volumen&#44; por el aumento de la reabsorci&#243;n renal de sodio&#44; como el mecanismo m&#225;s plausible&#44; m&#225;s que un efecto directo de estos f&#225;rmacos sobre la estructura y funci&#243;n cardiaca&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> &#40;PROactive&#41;&#44; con m&#225;s de 5&#46;000 pacientes&#44; la incidencia de IC fue mayor en el grupo de pioglitazona&#46; El brazo tratado con pioglitazona mostr&#243; un riesgo independiente de nuevos casos de IC &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> 1&#44;53&#59; IC95&#37; 1&#44;18-1&#44;95&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0012&#41; frente a placebo&#44; aunque sin aumento de la mortalidad&#46; Otros estudios confirman el exceso de riesgo de IC aguda en pacientes que tomaban pioglitazona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycemia in Diabetes</span> &#40;RECORD&#41; se evaluaron 4&#46;447 pacientes diab&#233;ticos comparando los tratados con metformina o SU &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;227&#41; frente a aquellos a los que se a&#241;adi&#243; rosiglitazona &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46;220&#41;&#46; En este &#250;ltimo grupo se produjo un aumento del riesgo de hospitalizaciones y muerte por IC &#40;HR 2&#44;10&#59; IC95&#37; 1&#44;35-3&#44;27&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La rosiglitazona no est&#225; disponible desde 2010&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dados estos hallazgos&#44; las tiazolidinedionas no deber&#237;an prescribirse en pacientes con signos y s&#237;ntomas indicativos de IC y est&#225;n contraindicadas en pacientes con IC y clase funcional <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> de la <span class="elsevierStyleItalic">New York Heart Association</span>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Incretinas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hipoglucemiantes con efecto incret&#237;nico son los an&#225;logos del receptor del p&#233;ptido similar al glucag&#243;n tipo 1 &#40;GLP-1&#41; y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 &#40;iDDP4&#41;&#46; Constituyen una clase emergente de f&#225;rmacos para el tratamiento de la DM&#44; con resultados muy alentadores&#44; en la que ha ocurrido una explosi&#243;n de informaci&#243;n respecto a su seguridad CV&#46;</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente disponemos de informaci&#243;n de los ensayos cl&#237;nicos sobre seguridad CV con saxagliptina&#44; alogliptina y sitagliptina&#46; A&#250;n faltan por publicarse los resultados con linagliptina&#44; y no hay estudios en marcha para vildagliptina&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la Reuni&#243;n Anual de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Europea de Cardiolog&#237;a&#44; celebrada en Lisboa en 2013&#44; se present&#243; un estudio&#44; no publicado&#44; con vildagliptina en pacientes con DM y disfunci&#243;n sist&#243;lica&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes Trial</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> &#40;VIVIDD&#41; compar&#243; 128 pacientes con IC en clase funcional <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>-<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de la <span class="elsevierStyleItalic">New York Heart Association</span> con una FEVI media del 30&#37; y DM&#44; tratados con vildagliptina&#44; frente a 126 tratados con placebo&#46; No hubo diferencias respecto a la incidencia de eventos CV&#46; Se ha publicado un metaan&#225;lisis de 17&#46;000 pacientes tratados con vildagliptina comparada con placebo u otros hipoglucemiantes&#44; que muestra la seguridad CV del f&#225;rmaco tanto en eventos adversos como en hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2013&#44; se publicaron los primeros estudios de seguridad CV con iDPP4&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction</span> &#40;SAVOR-TIMI53&#41; demostr&#243; la seguridad de saxagliptina en el evento primario compuesto de muerte CV&#44; infarto de miocardio o ictus no fatales&#46; Sin embargo&#44; se evidenci&#243; un aumento significativo de las hospitalizaciones por IC &#40;HR 1&#44;27&#59; IC95&#37; 1&#44;07-1&#44;51&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Cuando se analizaron de forma espec&#237;fica los pacientes que hab&#237;an requerido hospitalizaci&#243;n por IC se objetiv&#243; que la incidencia disminu&#237;a a lo largo del tiempo&#58; a los 180 d&#237;as &#40;HR 1&#44;80&#59; IC95&#37; 1&#44;29-2&#44;55&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; a los 360 d&#237;as &#40;HR 1&#44;46&#59; IC95&#37; 1&#44;15-1&#44;88&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; y a los 720 d&#237;as &#40;HR 1&#44;27&#59; IC95&#37; 1&#44;07-1&#44;51&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes con mayor tasa de hospitalizaciones por IC ten&#237;an&#44; al menos&#44; otros 2 factores de riesgo adicionales&#44; como eran el FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; una concentraci&#243;n del fragmento aminoterminal del p&#233;ptido natriur&#233;tico cerebral &#40;NT-proBNP&#41; m&#225;s elevada &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>332<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml&#41; e IC previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care</span> &#40;EXAMINE&#41; evalu&#243; la seguridad de alogliptina&#44; en prevenci&#243;n secundaria&#44; en pacientes que hab&#237;an sufrido un s&#237;ndrome coronario agudo&#46; El evento primario &#40;muerte CV&#44; infarto e ictus no fatales&#41; fue similar en los 2 grupos&#46; Hubo una tendencia no significativa al incremento de hospitalizaciones por IC en los pacientes tratados con alogliptina &#40;HR 1&#44;19&#59; IC95&#37; 0&#44;89-1&#44;58&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;220&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; No obstante&#44; en un an&#225;lisis secundario por subgrupos&#44; la alogliptina se asoci&#243; a un aumento de hospitalizaciones por IC en pacientes sin historia previa de IC &#40;HR 1&#44;76&#59; IC95&#37; 1&#44;07-2&#44;90&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;026&#41;&#44; que no se objetiv&#243; en pacientes con historia previa de IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la publicaci&#243;n de estos estudios&#44; la comunidad cient&#237;fica puso en duda la seguridad de los iDPP4 en los pacientes con IC&#44; por lo que se publicaron numerosos metaan&#225;lisis y estudios observacionales para evaluar su seguridad y saber si el efecto era de clase o estaba &#250;nicamente relacionado con la saxagliptina&#46; En 3 de estos metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;49</span></a>&#44; debido a la influencia de los pacientes del estudio SAVOR&#44; se observ&#243; un aumento de las hospitalizaciones por IC&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#250;ltimo de los estudios controlados de seguridad CV publicados con iDPP4 fue el <span class="elsevierStyleItalic">Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin</span> &#40;TECOS&#41;&#44; que evalu&#243; la seguridad de sitagliptina en pacientes con enfermedad vascular establecida&#46; Tanto en el objetivo primario como en las hospitalizaciones por IC &#40;HR 1&#59; IC95&#37; 0&#44;83-1&#44;20&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;98&#41;&#44; la sitagliptina se mostr&#243; neutra frente al tratamiento est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; En un an&#225;lisis secundario del TECOS&#44; se concluy&#243; que el uso de sitagliptina no influ&#237;a en el riesgo de hospitalizaciones por IC&#44; tanto en conjunto como en el subgrupo de pacientes de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las poblaciones de los ensayos citados ten&#237;an algunas diferencias significativas&#46; En el estudio SAVOR hab&#237;a pacientes en prevenci&#243;n primaria y secundaria&#44; mientras que en el TECOS todos los pacientes ten&#237;an enfermedad CV establecida&#44; y en el EXAMINE todos hab&#237;an sufrido un s&#237;ndrome coronario agudo&#46; Con respecto a las variables de resultados&#44; solo en el estudio TECOS la hospitalizaci&#243;n por IC fue un evento secundario definido por separado desde el inicio del estudio&#46; Tanto en el SAVOR como en el EXAMINE&#44; este evento se contemplaba dentro de otro compuesto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;45&#44;50</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio observacional retrospectivo&#44; basado en bases de datos de seguros norteamericanos&#44; no se encontr&#243; asociaci&#243;n entre las hospitalizaciones por IC u otros eventos CV en pacientes diab&#233;ticos tratados con iDPP4 respecto a SU&#44; ni tampoco entre saxagliptina y sitagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; A pesar de toda esta informaci&#243;n adicional&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> decidi&#243; en mayo de 2016 emitir un comunicado advirtiendo de la asociaci&#243;n entre el uso de saxagliptina o alogliptina y la presentaci&#243;n de IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Por el momento&#44; la Agencia Europea del Medicamento no se ha pronunciado&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quedan pendientes los estudios&#44; actualmente en marcha&#44; con linagliptina&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> &#40;CAROLINA&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> &#40;CARMELINA&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los conocimientos actuales&#44; sitagliptina ser&#237;a el iDPP4 de elecci&#243;n en el paciente con IC&#46; Por el contrario&#44; deber&#237;a evitarse saxagliptina en pacientes con IC o con alto riesgo de desarrollarla&#44; cuando coexistan otros factores que puedan propiciar la hospitalizaci&#243;n&#44; como el deterioro de la funci&#243;n renal y la elevaci&#243;n del NT-proBNP&#46; En el momento actual faltan datos para hacer recomendaciones firmes con referencia a linagliptina&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">An&#225;logos del receptor del p&#233;ptido similar al glucag&#243;n tipo 1</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado los resultados de varios estudios de seguridad CV con lixisenatida&#44; liraglutida y semaglutida&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronay Syndrome</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> &#40;ELIXA&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> &#40;LEADER&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> &#40;SUSTAIN-6&#41;&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ELIXA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> es el primer estudio de seguridad CV realizado con an&#225;logos del receptor GLP-1&#46; No se observaron diferencias significativas en el objetivo principal compuesto CV &#40;infarto de miocardio o ictus no fatales&#44; hospitalizaci&#243;n por angina inestable o muerte cardiovascular&#41;&#46; Aunque los pacientes con IC ten&#237;an mayor riesgo de hospitalizaci&#243;n que los pacientes sin historia previa de IC &#40;10 vs&#46; 2&#44;5&#37;&#41;&#44; no se observaron diferencias en las hospitalizaciones por IC cuando se comparaba el grupo de lixisenatida frente a placebo &#40;RR 0&#44;96&#59; IC95&#37; 0&#44;75-1&#44;23&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;75&#41;&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio LEADER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> valor&#243; el efecto de liraglutida en pacientes diab&#233;ticos con alto riesgo CV&#46; En el grupo de liraglutida se observaron menos eventos adversos que en el grupo control &#40;HR 0&#44;87&#59; IC95&#37; 0&#44;78-0&#44;97&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;007&#41;&#46; Dicha reducci&#243;n se observ&#243; principalmente a expensas de la tasa de mortalidad por cualquier causa &#40;HR 0&#44;85&#59; IC95&#37; 0&#44;74-0&#44;97&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#44; y respecto a la IC&#44; su efecto fue neutro &#40;HR 0&#44;87&#59; IC95&#37; 0&#44;73-1&#44;05&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;14&#41;&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> &#40;FIGHT&#41; se analiz&#243; la utilidad de liraglutida frente a placebo en pacientes con IC avanzada y disfunci&#243;n sist&#243;lica grave&#46; Los pacientes ten&#237;an una edad media de 61 a&#241;os&#44; una FEVI media del 25&#37;&#44; y el 59&#37; eran diab&#233;ticos&#46; Los pacientes aleatorizados al grupo de liraglutida recib&#237;an el f&#225;rmaco&#44; aunque no fuesen diab&#233;ticos&#46; No se encontraron diferencias en la mortalidad ni en las hospitalizaciones por IC&#46; El aumento de la frecuencia cardiaca es un efecto conocido de liraglutida&#46; Sin embargo&#44; los pacientes con IC avanzada no mostraron diferencias significativas en la frecuencia cardiaca en comparaci&#243;n con placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;33&#41;&#46; As&#237; pues&#44; el f&#225;rmaco parece seguro en este subgrupo de pacientes&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; se han publicado los resultados del estudio <span class="elsevierStyleItalic">The effect of Liraglutide on Left Ventricular Function in Chronic Heart Failure patients with and without Diabetes Mellitus</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> &#40;LIVE&#41; en pacientes con IC estable y disfunci&#243;n sist&#243;lica &#40;FEVI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45&#37;&#41;&#46; En este estudio solo 39 de 122 &#40;32&#37;&#41; pacientes eran diab&#233;ticos en el grupo de liraglutida y 35 de 119 &#40;29&#37;&#41; en el grupo de placebo&#46; Liraglutida no afect&#243; a la funci&#243;n sist&#243;lica ventricular comparada con placebo en ninguno de los grupos&#46; En este ensayo s&#237; se objetiv&#243; un aumento significativo de la frecuencia cardiaca &#40;mediana 7 &#91;5-9&#93; lpm&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; en contraposici&#243;n al estudio FIGHT&#46; Un aspecto importante es el hecho de que la taquicardizaci&#243;n se produjera con un porcentaje de uso de betabloqueantes del 91&#37; &#40;dosis objetivo en torno al 74&#37;&#41;&#46; En el estudio LEADER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> tomaban betabloqueantes el 56&#37; de los pacientes y en el brazo de liraglutida se observ&#243; un aumento de solo 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>lpm &#40;IC95&#37; 2&#44;5-3&#44;4&#41; respecto al grupo placebo&#46; Por otra parte&#44; en el grupo de pacientes tratados con liraglutida hubo un incremento significativo de eventos cardiacos&#46; Los autores del estudio LIVE&#44; en su discusi&#243;n&#44; no relacionan el aumento de la frecuencia cardiaca con los eventos adversos&#44; pero es de sobra conocida la relaci&#243;n proporcional entre frecuencia cardiaca y empeoramiento pron&#243;stico en pacientes con IC cr&#243;nica&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Filion et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> publicaron un estudio observacional de varias cohortes con 1&#46;499&#46;650 pacientes diab&#233;ticos procedentes de Canad&#225;&#44; Estados Unidos y Reino Unido&#46; Se realiz&#243; un emparejamiento de cada paciente hospitalizado por IC con 20 controles de la misma cohorte bas&#225;ndose en el sexo&#44; la edad y el tiempo de evoluci&#243;n de la diabetes&#46; La tasa de hospitalizaciones por IC no aument&#243; en pacientes tratados con terapias incret&#237;nicas comparada con el uso de combinaciones de otros antidiab&#233;ticos orales&#44; en los pacientes con historia de IC &#40;HR 0&#44;86&#59; IC95&#37; 0&#44;62-1&#44;19&#41; o sin historia previa de IC &#40;HR 0&#44;82&#59; IC95&#37; 0&#44;67-1&#44;00&#41;&#46; Tampoco hubo diferencias entre iDPP4 y an&#225;logos del GLP-1&#46; El estudio no inclu&#237;a pacientes tratados con tiazolidinedionas&#46; El grupo de referencia era el tratado con metformina y&#47;o SU&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio SUSTAIN-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> con semaglutida&#44; que evalu&#243; la seguridad en pacientes diab&#233;ticos de este GLP-1 frente a tratamiento est&#225;ndar&#44; tambi&#233;n se obtuvieron reducciones significativas del objetivo compuesto de muerte CV&#44; infarto de miocardio e ictus no fatales &#40;HR 0&#44;74&#59; IC95&#37; 0&#44;58-0&#44;95&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#46; Semaglutida no aument&#243; el riesgo de hospitalizaciones por IC &#40;HR 1&#44;61&#59; IC95&#37; 0&#44;77-1&#44;61&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;57&#41;&#44; incluido como objetivo secundario&#46; Tambi&#233;n se detect&#243; un aumento significativo de la frecuencia cardiaca&#44; de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>lpm para semaglutida 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y de 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>lpm para la dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; aunque no fue cl&#237;nicamente relevante&#46; Actualmente solo disponemos del dise&#241;o y las caracter&#237;sticas basales del estudio REWIND con dulaglutida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; con la informaci&#243;n disponible&#44; lixisenatida&#44; liraglutida y semaglutida son f&#225;rmacos seguros en pacientes con IC&#44; incluso avanzada&#46; Sin embargo&#44; deber&#237;a monitorizarse estrechamente la frecuencia cardiaca y titular adecuadamente los betabloqueantes&#46;</p></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque este grupo ha sido el &#250;ltimo en incorporarse al arsenal terap&#233;utico para el tratamiento de la DM&#44; ha sido el primero en demostrar una reducci&#243;n de eventos CV&#46; Actualmente disponemos de 3 mol&#233;culas&#58; dapagliflozina&#44; empagliflozina y canagliflozina&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Empagliflozin&#44; Cardiovascular Outcomes&#44; and Mortality in Type 2 Diabetes</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> &#40;EMPA-REG-OUTCOME&#41; ha marcado un hito dentro de los estudios con hipoglucemiantes orales&#44; pues la empagliflozina se convierte en el primer antidiab&#233;tico que reduce el riesgo CV en pacientes con DM y enfermedad CV o poblaci&#243;n de alto riesgo CV&#46; El evento primario compuesto ocurri&#243; en 490 de 4&#46;687 pacientes &#40;10&#44;5&#37;&#41; en el grupo empagliflozina y en 282 de los 2&#46;333 pacientes &#40;12&#44;1&#37;&#41; del grupo placebo &#40;HR 0&#44;86&#59; IC95&#37; 0&#44;74-0&#44;99&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04 para superioridad&#41;&#46; En el grupo de empagliflozina hubo tasas significativamente m&#225;s bajas de muerte por causa CV &#40;HR 0&#44;62&#59; IC95&#37; 0&#44;49-0&#44;77&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Uno de los hallazgos menos esperados fue la reducci&#243;n del 35&#37; en el RR de hospitalizaci&#243;n por IC &#40;HR 0&#44;65&#59; IC95&#37; 0&#44;50-0&#44;85&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; del grupo tratado con empagliflozina&#46; En un an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> se demostr&#243; tambi&#233;n una reducci&#243;n significativa de la variable combinada de hospitalizaciones por IC y muerte CV&#46; Los beneficios fueron independientes del tratamiento con diur&#233;ticos o betabloqueantes&#46; Los beneficios en la reducci&#243;n de eventos CV solo alcanzaron significaci&#243;n entre los pacientes tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina&#46; Los pacientes con historia previa de IC no mostraron diferencias significativas en las variables individuales o combinadas de hospitalizaci&#243;n por IC y&#47;o muerte CV &#40;HR 0&#44;72&#59; IC95&#37; 0&#44;50-1&#44;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Los mecanismos que explican este efecto son desconocidos&#44; pero podr&#237;an estar relacionados con la p&#233;rdida ponderal&#44; la reducci&#243;n del volumen plasm&#225;tico&#44; el descenso de la presi&#243;n arterial y&#47;o el aumento del metabolismo cetog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La publicaci&#243;n del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> &#40;CANVAS&#41; con canagliflozina subraya el papel beneficioso de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en la reducci&#243;n de eventos CV&#44; confirmando&#44; adem&#225;s&#44; una reducci&#243;n de hospitalizaciones por IC &#40;HR 0&#44;67&#59; IC95&#37; 0&#44;52-0&#44;87&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La probabilidad de un efecto de clase beneficioso de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 sobre los pacientes diab&#233;ticos con IC abre una interesante l&#237;nea de investigaci&#243;n futura&#46; En la actualidad est&#225; en marcha el <span class="elsevierStyleItalic">Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> &#40;DECLARE-TIMI 58&#41; con dapagliflozina&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Terapia insul&#237;nica</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La insulina no solo promueve el descenso de la glucosa s&#233;rica&#44; sino que aumenta el flujo sangu&#237;neo mioc&#225;rdico&#44; disminuye la frecuencia cardiaca y mejora levemente el gasto cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; La seguridad del tratamiento con insulina en pacientes con DM e IC hab&#237;a sido muy cuestionada&#44; ya que en los estudios iniciales se la asoci&#243; con un aumento de la mortalidad CV y las hospitalizaciones en pacientes con IC y FEVI deprimida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> o preservada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el empleo de insulina es un marcador de larga duraci&#243;n y gravedad de la DM y no est&#225; directamente relacionada con los eventos CV adversos&#46; En la cohorte Medicare los diab&#233;ticos tratados con insulina no presentaron mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; como en el estudio EVEREST&#44; en el que la tasa de eventos CV fue independiente del uso de insulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La seguridad CV de la insulina glargina qued&#243; demostrada con la publicaci&#243;n del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> &#40;ORIGIN&#41;&#44; que no objetiv&#243; ning&#250;n aumento de hospitalizaciones por IC&#46; Recientemente&#44; en el estudio <span class="elsevierStyleItalic">Trial Comparing Cardiovascular Safety of Insulin Degludec vs Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events</span> &#40;DEVOTE&#41;&#44; la nueva insulina basal degludec demostr&#243; no inferioridad frente a glargina en la prevenci&#243;n de eventos CV y hospitalizaciones por IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un peque&#241;o estudio observacional &#40;N<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>92&#41; se compararon pacientes diab&#233;ticos con IC tratados con insulina frente a antidiab&#233;ticos no insul&#237;nicos&#46; Los pacientes ten&#237;an una HbA<span class="elsevierStyleInf">1c</span> similar y se analiz&#243; la mortalidad por cualquier causa a los 5 a&#241;os de seguimiento&#46; Tras el ajuste por la concentraci&#243;n de hemoglobina&#44; creatinina y NT-proBNP&#44; no se encontraron diferencias significativas entre los 2 grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Igualmente&#44; en el an&#225;lisis por grupos terap&#233;uticos del Registro de Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna no se encontraron diferencias en el pron&#243;stico en pacientes tratados con insulina comparada con otros antidiab&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El riesgo del tratamiento con insulina en pacientes diab&#233;ticos con IC no difiere del de los pacientes sin IC&#46; Es importante&#44; no obstante&#44; evitar las hipoglucemias por el elevado riesgo de complicaciones en esta poblaci&#243;n vulnerable&#46;</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Recomendaciones</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la evidencia actual se pueden formular las siguientes recomendaciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metformina es el f&#225;rmaco de elecci&#243;n para el tratamiento de los pacientes con DM e IC&#46; En pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#44; su dosis debe reducirse&#44; al menos a la mitad&#44; si el FG es de 30-45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> y no utilizarse con FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las SU&#44; debido a la falta de evidencias y su riesgo potencial&#44; deber&#237;an evitarse en pacientes diab&#233;ticos con IC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las glinidas son f&#225;rmacos de segunda elecci&#243;n en pacientes con IC y su uso debe realizarse bajo estricta vigilancia&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda el uso de pioglitazona en pacientes con IC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los iDPP4&#44; en pacientes con IC la sitagliptina es segura&#44; mientras que puede emplearse con precauci&#243;n la alogliptina&#46; La saxagliptina debe utilizarse en general con precauci&#243;n&#44; y evitarse en los pacientes con riesgo adicional de reingreso por IC&#44; como la presencia de IC previa o de disfunci&#243;n renal&#46; Respecto a linagliptina&#44; aunque los estudios observacionales no muestran un riesgo a&#241;adido&#44; hay que esperar los resultados de los ensayos de seguridad CV&#46; No hay datos disponibles para vildagliptina&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los an&#225;logos de GLP-1 estudiados son neutros en pacientes con IC&#46; Liraglutida y semaglutida confieren un valor a&#241;adido al disminuir la mortalidad CV&#46; No hay datos disponibles para exenatida y dulaglutida&#46; Cuando se utilicen an&#225;logos de acci&#243;n prolongada&#44; como liraglutida y semaglutida&#44; deber&#237;a monitorizarse estrechamente la frecuencia cardiaca&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel protector de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en pacientes con IC parece ser un efecto de clase&#44; ya que tanto empagliflozina como canagliflozina han demostrado beneficios en esta poblaci&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las insulinas basales&#44; tanto glargina como degludec&#44; son neutras en pacientes con IC&#46;</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Insuficiencia cardiaca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Insuficiencia renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Biguanidas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamiento de primera elecci&#243;n en IC</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metformina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">De elecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar si FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min<br>Mitad de dosis si FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguridad aceptada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eurich et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Sulfonilureas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Riesgo de IC similar a glitazonas&#44; hipoglucemias y ganancia de peso</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No recomendadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar en IR grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No hay estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Forst et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Glinidas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">No utilizar en IC como primera elecci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nateglinida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede utilizarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No hay estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Repaglinida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede utilizarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No hay estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lee et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Glitazonas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Inducen edema y aumentan riesgo de IC</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pioglitazona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Contraindicada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pueden utilizarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Erdmann et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidores DPP4</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Unos seguros y otros aumentan el riesgo de ingresos por IC</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alogliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Usar con precauci&#243;n&#46; Riesgo ingresos IC &#40;no significativo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">White et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce su seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No precisa ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pendiente estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CAROLINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; CARMELINA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Saxagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No recomendado<br>Riesgo ingresos IC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Scirica et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sitagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ajustar dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Green et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Vildagliptina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce su seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar en IR grave&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No tiene estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">An&#225;logos GLP-1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Seguros en IC &#40;algunos en estudio&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Albiglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar con FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No tiene estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Exenatida lar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No tiene estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dulaglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pendiente estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gerstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lixisenatida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto neutro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pfeffer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Liraglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficio CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Marso et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Semaglutida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Seguro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficio CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Marso et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">iSGLT2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Seguros en IC &#40;dapagliflozina en estudio&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dapagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce<br>Se acepta uso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar si FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pendiente estudio de seguridad CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Canagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficioso en IC<br>Recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar si FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficio CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Anders et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Empagliflozina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficioso en IC<br>Recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No usar si FG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Beneficio CV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gerstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="5" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Insulinas</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " colspan="4" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Seguras en IC</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glargina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto neutro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede usarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto neutro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riehle y Abel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Levemir&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Se desconoce&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede usarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No estudiado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No tiene estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Degludec&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto neutro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Puede usarse&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Efecto neutro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Gerstein et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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