Los pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) corren un riesgo hasta 5 veces mayor de sufrir ictus1. Durante muchos años, los antagonistas de la vitamina K (AVK) han constituido el único tratamiento anticoagulante disponible. Recientemente han entrado en escena los anticoagulantes orales directos (ACOD), que han mostrado un mejor balance de riesgos y beneficios que los AVK en ensayos aleatorizados y controlados (EAC)2–4. En estudios observacionales en la práctica clínica poscomercialización sobre la efectividad y la seguridad del dabigatrán5,6, rivaroxabán7 y apixabán8, en comparación con warfarina, se ha constatado una coherencia general con los EAC respectivos. Una ventaja importante de los ACOD con respecto a los AVK es su farmacocinética predecible y la no necesidad de controles analíticos periódicos. En consecuencia, las directrices actuales de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) recomiendan optar por los ACOD antes que por los AVK en los pacientes con FANV que inician la anticoagulación9,10.

A pesar de su facilidad de uso, los ACOD siguen siendo medicamentos de alto riesgo que han de manejarse con cuidado para evitar complicaciones hemorrágicas y trombóticas. A fin de optimizar su seguridad, eficacia, fármaco inicial adecuado, selección de la dosis y ajustes de la dosis a lo largo del tiempo hay que tener en cuenta las características del paciente, tales como edad, función renal, peso, comorbilidad y medicamentos concomitantes. Además, hay que realizar una gestión cuidadosa de los procedimientos invasivos e intervenciones quirúrgicas, así como un tratamiento adecuado de los eventos hemorrágicos. Así pues, para una gestión correcta de estos fármacos, resulta fundamental la formación de los médicos que atienden a pacientes anticoagulados, así como la educación de los pacientes.

No obstante, las tasas de uso de ACOD en España han sido menores que las de países vecinos, debido principalmente a restricciones administrativas que limitan sus indicaciones a situaciones de control deficiente del INR, ineficacia de los AVK, contraindicaciones de los AVK, mayor riesgo de hemorragia intracraneal o incapacidad de acceder a centros para controlar el INR. Además, los estudios para evaluar la efectividad y seguridad de los ACOD en la población española son muy escasos11–13. La falta de información sobre el uso de ACOD en la práctica clínica española representa una carga que impide que muchos pacientes reciban un tratamiento adecuado de la FANV.

En consecuencia, en nuestra área de salud, en el servicio de hematología del hospital (en Valencia, España), se diseñó un programa de gestión para los pacientes con FANV que inician el tratamiento con ACOD. Se incluyeron recomendaciones relativas a indicación, dosis, factores de riesgo e influencia de la función renal y contraindicaciones, así como sobre el cambio de tratamiento, actuación a seguir y tratamiento de todas las situaciones clínicas que tienen que ver con los ACOD, como hemorragias, cirugía, controles y bibliografía, con especial atención al papel de los especialistas en este campo. Nuestro objetivo consistía en evaluar la efectividad y seguridad de los ACOD en pacientes que iniciaron la anticoagulación por FANV entre 2012 y 2016, así como presentar los resultados del programa mencionado.

Nuestro centro, el Hospital Universitario de Sagunto (Valencia, España) es un hospital regional que presta asistencia a más de 150.000 personas y trata a más de 3.500 pacientes anticoagulados con AVK. En 2012 se diseñó un plan de gestión para la prescripción de ACOD a pacientes con FANV. Este estudio tuvo un diseño observacional, prospectivo y longitudinal, y se incluyó en él a todos los pacientes con FANV que firmaron el consentimiento informado, fueron atendidos en el servicio de hematología y recibieron tratamiento con apixabán, rivaroxabán o dabigatrán entre el 1 de abril de 2012 y el 31 de diciembre de 2016.

Según el protocolo de gestión, los pacientes se sometieron a una evaluación clínica y analítica antes del comienzo del estudio y al cabo 3 meses y de uno, 2 y 3 años de empezar a utilizar los ACOD. Se obtuvieron datos clínicos habituales de cada paciente antes del comienzo del estudio, incluido el tratamiento con antiagregantes plaquetarios, así como las puntuaciones CHA2DS2VASc y HAS-BLED.

Posteriormente, se recopilaron datos analíticos, reacciones adversas, eventos tromboembólicos y eventos hemorrágicos. La efectividad clínica se evaluó conforme a la presencia o ausencia de eventos de ictus isquémico, AIT y tromboembolia (TE) sistémica y la seguridad, según las hemorragias importantes y no importantes, pero clínicamente relevantes (NICR) (criterios ISTH)14. La administración de una dosis adecuada se definió de acuerdo con las normas internacionales incluidas en el programa de gestión.

Se respetó la confidencialidad de los registros. El estudio fue clasificado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (EPA-OD) y aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos del hospital. El estudio se llevó a cabo en condiciones de práctica clínica habitual y no se realizaron procedimientos ni intervenciones adicionales. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado antes del comienzo del estudio.

En el análisis se incluyó a todos los pacientes que completaron, como mínimo, la visita al cabo de 3 meses. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa estadístico R, 3.5.215. Para el análisis descriptivo, las variables cualitativas se describieron mediante frecuencias absolutas y porcentajes y las cuantitativas, mediante medianas e intervalos intercuartílicos. A fin de reducir la posibilidad de inferencias falsamente positivas debido a comparaciones múltiples entre los grupos, los valores de p se ajustaron con el método de Benjamini y Hochberg16. Además de calcular las tasas de incidencia de eventos tromboembólicos y hemorrágicos, se construyeron curvas de Kaplan-Meier. La comparación de estas curvas se hizo mediante la prueba del orden logarítmico. El límite de significación se estableció en 0,05.

Se presentan los resultados de un programa de gestión de ACOD en una cohorte de 445 pacientes (490 episodios) con FANV controlada en la práctica clínica habitual, con un seguimiento previsto de hasta 3 años, en el servicio de hematología de un hospital regional español (Hospital Universitario de Sagunto, Valencia, España). En nuestro estudio hay 2 hallazgos principales; en primer lugar, a pesar de que existen diferencias significativas en cuanto a la población de interés entre los estudios fundamentales y la práctica clínica cotidiana, siguen siendo válidos los mensajes clave de los primeros en cuanto a los beneficios asociados a los ACOD. En segundo lugar, la descripción de un patrón prevalente de cambio de tratamiento entre ACOD. Además, se describe un ejemplo concreto de aplicación de las directrices internacionales en forma de un programa de consenso para la gestión de los ACOD.

El uso de ACOD en España es notablemente menor que en otros países vecinos, ya que el reembolso de las recetas requiere la aprobación de las autoridades sanitarias. En consecuencia, los estudios para evaluar el uso de ACOD en la práctica clínica en la población española son escasos. Aunque se han publicado unos pocos estudios retrospectivos fundamentados en bases de datos que contenían historias clínicas electrónicas17–21 o registros prospectivos11, la mayoría de estos estudios se han centrado exclusivamente en la distribución de los diferentes ACOD/dosis prescritos y en las características de los pacientes17–21 y tan solo en unos pocos se han analizado los ictus y eventos hemorrágicos11–13,22. Hasta donde sabemos, el estudio de Cerdá et al.13, realizado en una cohorte de 1.443 pacientes de un solo centro, es el único con una metodología comparable a la nuestra, de modo que contó con unas características iniciales y un seguimiento similares a los de nuestra cohorte de pacientes. Mientras que, en el estudio de Cerdá et al., el rivaroxabán fue el ACOD más prescrito (casi el 50% de todas las prescripciones), en nuestro estudio, los diferentes ACOD estuvieron bien equilibrados.

Cabe destacar que el perfil clínico de los pacientes de nuestra serie difirió según el ACOD administrado. Parece que estos diferentes perfiles no son aleatorios, sino que están en consonancia con publicaciones recientes en las que se han analizado las características de los pacientes a los que se prescriben ACOD en la práctica habitual23,24. En los pacientes geriátricos existe un mayor margen de insuficiencia renal y un bajo riesgo de hemorragia digestiva del apixabán3, el cual, junto con los datos del ensayo RELY2, entraña un menor riesgo de ictus isquémico, con independencia de la edad. Sin embargo, una interacción entre la edad y el riesgo de hemorragias podría explicar las diferencias en las prescripciones25.

Nuestra población tenía una edad más avanzada y una peor filtración glomerular que la de los estudios fundamentales. La mediana de la puntuación CHADSVASC también fue mayor, lo que refleja el hecho de que los pacientes de la práctica clínica presentan más comorbilidad que los seleccionados en ensayos aleatorizados. Sin embargo, nuestras tasas de eventos hemorrágicos y trombóticos fueron similares a las de los ensayos clínicos. En conjunto, las características de los pacientes de nuestro estudio difirieron de las de los ensayos fundamentales e indicaron un mayor riesgo potencial de complicaciones clínicas en nuestros pacientes. No obstante, en lugar de observar los peores resultados esperados, nuestros resultados confirman los beneficios de los ACOD en cuanto a una eficacia similar y unas menores tasas de eventos adversos que con el acenocumarol. La contribución de los estudios de la práctica clínica es de suma importancia, tal y como demuestran las experiencias previas con otros fármacos, como cerivastatina en la hiperlipidemia o sibutramina y rimonabant en la obesidad. En estos ejemplos, la práctica cotidiana no confirmó la seguridad y eficacia de estos fármacos según habían postulado los ensayos clínicos. Las consecuencias de extrapolar los resultados de ensayos aleatorizados a la población general afectada por FANV son de amplio alcance. Una publicación reciente señala la superioridad de los tres anticoagulantes directos respecto al acenocumarol en cuanto a coste/efectividad en un entorno español26. A falta de pruebas científicas basadas en datos clínicos o económicos, parece que las restricciones administrativas en relación con los ACOD resultan innecesarias.

Las tasas de ictus en nuestro estudio (1,6 eventos/100 años/paciente) fueron similares a las comunicadas en los ensayos fundamentales, que oscilaron entre 1,1 y 1,7 eventos/100 años/paciente. De manera análoga, las tasas de hemorragias importantes (2,4/100 años/paciente), NICR (5/100 años/paciente) e intracraneales (0,5/100 años/paciente) en nuestro estudio estuvieron dentro de los intervalos comunicados en ensayos aleatorizados. La edad y el ictus/AIT previo fueron factores predictivos independientes de eficacia, de acuerdo con estudios anteriores27–32.

Aunque aún no se han aclarado totalmente los factores de riesgo de hemorragias durante el tratamiento con ACOD y se dispone de pocos datos sobre la utilidad clínica de diversas puntuaciones de riesgo hemorrágico en este contexto, la puntuación HAS-BLED es la más utilizada y la que cuenta con mejores datos para predecir el riesgo de hemorragias10. En nuestro estudio, la edad, el uso concomitante de ácido acetilsalicílico y el sexo masculino fueron factores predictivos independientes de hemorragias. Numerosos estudios han puesto de relieve la mayor propensión a las hemorragias de los pacientes de edad avanzada7,30,31,33,34 y de los que reciben la combinación de anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios35–37,39. La influencia del sexo en las tasas de hemorragias es más controvertida, aunque hay algunos estudios que confirman nuestros resultados38–40.

Aunque no se han realizado comparaciones directas entre ACOD, en una serie de revisiones sistemáticas y metaanálisis de EAC y estudios observacionales se han comparado la eficacia y seguridad de ACOD. En general, en comparación con lo que ofrecen la warfarina y el apixabán, los ACOD muestran el perfil más favorable41–43. En nuestro estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ACOD concretos.

Se desconoce si con todos los ACOD hay tasas similares de cambio de tratamiento. La información al respecto en la bibliografía es escasa, aunque se trata de una cuestión frecuente en la práctica clínica44. Una característica distintiva de nuestro estudio es que se analizó la suspensión definitiva de los ACOD, los ajustes de dosis y los patrones de cambio entre ACOD. En un metaanálisis reciente se revisaron estudios en los que se comparó la prevalencia de cambio de un ACOD por otro en pacientes con FANV, y reveló que el cambio entre ACOD es frecuente, de modo que llega a afectar al 11% de los pacientes durante su vida45. Entre los ACOD, el apixabán entrañó un menor riesgo de cambio de un ACOD por otro que el dabigatrán y el rivaroxabán, aunque en este estudio no se dispuso de datos sobre las causas específicas del cambio de tratamiento. En otra serie de casos se constató una mayor tasa de cambio de tratamiento con el dabigatrán46. Estos resultados se asemejaron a los de nuestro estudio, en el que casi el 10% de los pacientes se sometieron a ajustes de la dosis o cambiaron a otro ACOD, observándose los mayores porcentajes en los usuarios de dabigatrán (13,6%) y los menores, en los pacientes tratados con apixabán (3,9%). Además, el apixabán fue el ACOD elegido con mayor frecuencia como opción alternativa. La menor tasa de hemorragias observada con el apixabán que con el rivaroxabán y el dabigatrán en varios estudios de la práctica clínica23,24,47,48 y su menor dependencia de la función renal podrían influir en estas decisiones terapéuticas.

En lo que respecta a la evaluación de la idoneidad de la dosis, la incidencia de uso no recogido en la ficha técnica en nuestro estudio fue del 23,8%, siendo la infradosificación mucho más frecuente (22%) que la sobredosificación (1,8%). Estas cifras están en consonancia con estudios anteriores en los que se comunicó el uso de una dosis no recomendada hasta en el 30% de los pacientes con FANV, en su mayoría por infradosificación40,49. Un factor subyacente importante podría ser un sesgo hacia una mayor preocupación por las hemorragias entre los médicos50. Hay que tener en cuenta que, en la práctica clínica real, no siempre puede definirse la idoneidad de forma directa. Por ejemplo, en nuestro estudio, 36 de los 56 (64%) pacientes con infradosificación, en sentido estricto, de rivaroxabán tenían más de 80 años o un aclaramiento de creatinina de 50-60ml/min. Debido al pequeño tamaño de la muestra, no se analizaron diferencias en cuanto a resultados en estos casos. Aunque los datos a este respecto no han sido uniformes, existe preocupación por un posible aumento de los eventos hemorrágicos o tromboembólicos en estos casos40.

Por último, hay que destacar que nuestro programa de gestión de ACOD en pacientes con FANV está en consonancia con las directrices publicadas recientemente de la ESC, que subrayan la importancia de prestar una asistencia integrada de la FA en todos los niveles sanitarios (vía ABC) para optimizar la seguridad y eficacia del tratamiento9. Aunque los pacientes tratados con ACOD, a diferencia de los tratados con AVK, no precisan controles analíticos periódicos, resulta esencial que participen las consultas de anticoagulación y que proporcionen orientación sobre la gestión de los ACOD. Nuestro programa ofrece una referencia sólida y actualizada, difunde los conocimientos, está dirigido a todos los niveles asistenciales e integra gestión clínica. En nuestra opinión, el seguimiento centralizado dentro de las unidades de hematología debería estratificarse en función del nivel de riesgo de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas del paciente.

Los puntos fuertes de nuestro estudio son, en primer lugar, que los datos clínicos y analíticos se recogieron de forma prospectiva, lo que depara una buena calidad de los datos, y, en segundo lugar, que las decisiones terapéuticas siguieron un protocolo consensuado entre los médicos participantes. El pequeño número de pacientes, el breve período de seguimiento y las condiciones especiales que se aplican al sistema sanitario español constituyen limitaciones de nuestro estudio que podrían reducir la generalización de las conclusiones. Otra limitación deriva del hecho de que en este estudio no pudo compararse el rendimiento de nuestro programa con la situación previa. En consecuencia, no pueden hacerse afirmaciones respecto a una posible superioridad.

En conclusión, nuestro estudio complementa los escasos datos disponibles sobre el uso de ACOD en pacientes con FANV en España. Además de confirmar un buen perfil de seguridad y eficacia, analiza el patrón de cambio de tratamiento entre ACOD y ofrece un modelo sólido basado en un protocolo consensuado bajo la vigilancia de unidades especializadas.

Los autores declaran que no han recibido financiación para realizar este estudio.

Los autores declaran que carecen de conflicto de intereses.