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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los virus son pat&#243;genos oportunistas en pacientes que han sido sometidos a un trasplante&#46; En el caso de &#243;rganos s&#243;lidos&#44; esta oportunidad se produce de forma iatrog&#233;nica por el tratamiento inmunosupresor administrado para evitar el rechazo del injerto&#46; En el caso de los trasplantes de precursores hematopoy&#233;ticos &#40;TPH&#41;&#44; esta inmunosupresi&#243;n est&#225; adem&#225;s condicionada a la reconstituci&#243;n del sistema inmune del propio paciente&#46; En estas situaciones&#44; los virus aprovechan la falta de una respuesta inmune adecuada para infectar o reactivarse y expandirse&#44; pudiendo complicar gravemente la situaci&#243;n cl&#237;nica del paciente&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una persona seropositiva para un determinado virus mantiene en circulaci&#243;n una peque&#241;a poblaci&#243;n de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de memoria espec&#237;ficos para ese determinado virus&#44; con la capacidad de reactivarse&#44; proliferar y combatir ese virus en caso de que vuelva a presentarse&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de un TPH alog&#233;nico&#44; si se produce infecci&#243;n o reactivaci&#243;n del virus durante el periodo de inmunodepresi&#243;n y se da la circunstancia de que el donante tiene adem&#225;s linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de memoria contra ese virus&#44; existe la posibilidad de preparar un producto celular enriquecido en esos linfocitos espec&#237;ficos para transfer&#237;rselos al paciente&#46; Estos preparados linfocitarios tienen alta capacidad citot&#243;xica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">cytolityc T</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">lymphocytes</span> &#91;CTL&#93;&#41; para eliminar las c&#233;lulas infectadas por el virus y baja alorreactividad para no atacar a otras c&#233;lulas y tejidos del paciente&#46; Esta es la base de la inmunoterapia adoptiva personalizada&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoterapia adoptiva de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de memoria espec&#237;ficos para virus se considera una terapia avanzada por los organismos que regulan la producci&#243;n de nuevos medicamentos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#91;EMA&#93; y <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#91;FDA&#93;&#41;&#44; y consecuentemente su producci&#243;n y su uso est&#225;n altamente regulados&#46; En este trabajo revisamos la evoluci&#243;n en la manufactura y validaci&#243;n cl&#237;nica de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T antivirales&#46; Con el desarrollo de nuevas tecnolog&#237;as&#44; lo que empez&#243; siendo como un laborioso proceso manual se ha ido automatizando para cumplir con la regulaci&#243;n actual&#44; optimizando la producci&#243;n y la reproducibilidad a la vez que se reducen la manipulaci&#243;n y todos los pasos que podr&#237;an comprometer la eficacia y la seguridad de estos productos celulares&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Producci&#243;n manual de linfocitos T espec&#237;ficos para virus</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 1992 la prestigiosa revista <span class="elsevierStyleItalic">Science</span> public&#243; un estudio del grupo de Phillip Greenber&#44; en el cual hab&#237;a cultivado linfocitos con actividad anti-citomegalovirus &#40;CMV&#41; de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>donantes de m&#233;dula &#243;sea y se los hab&#237;an infundido a sus correspondientes 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes&#44; los cuales antes de la transferencia adoptiva no ten&#237;an linfocitos anti-CMV&#46; En el ensayo se les administraron 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis consecutivas de linfocitos&#44; y aunque fue un ensayo a corto plazo&#44; pudieron observar una recuperaci&#243;n transitoria de la inmunidad anti-CMV de los pacientes&#44; los cuales no experimentaron ninguna toxicidad asociada al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La producci&#243;n de estos clones de CTL anti-CMV fue un m&#233;todo manual y complejo&#46; A partir de leucocitos de sangre perif&#233;rica &#40;<span class="elsevierStyleItalic">peripheral blood lymphocytes</span> &#91;PBL&#93;&#41; de los donantes&#44; los linfocitos se co-cultivaron durante 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as con fibroblastos aut&#243;logos que previamente hab&#237;an sido infectados con viriones vivos de CMV&#44; al cabo de los cuales fueron re-estimulados con nuevos PBL &#947;-irradiados&#46; Dos d&#237;as despu&#233;s las c&#233;lulas fueron suplementadas con IL-2 y a los 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as se les hicieron ensayos de citotoxicidad y alorreactividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este mismo tipo de ensayo fue publicado en 1995 en <span class="elsevierStyleItalic">New England Journal of Medicine</span> por Elizabeth Walter et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; donde ya trabajaron con 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes&#44; monitorizando la reconstituci&#243;n de la respuesta inmune anti-CMV y la posible toxicidad asociada al tratamiento durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras la transferencia adoptiva de los CTL anti-CMV derivados de sus donantes&#46; Similar a lo observado en el estudio anterior&#44; todos los pacientes recuperaron inmunidad anti-CMV sin toxicidad asociada al tratamiento&#44; principalmente en cuanto al posible desarrollo de enfermedad de injerto contra hu&#233;sped &#40;EICH&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el an&#225;lisis de la citotoxicidad de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T contra c&#233;lulas infectadas de CMV se hac&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a partir de la sangre del paciente&#44; este estudio s&#237; present&#243; resultados de los niveles de CMV <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en los pacientes tratados&#44; y en particular se hac&#237;a referencia a un paciente que con positivad para CMV previamente a infusiones y que tras la primera transferencia adoptiva remiti&#243; su viremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n en 1995 y usando una metodolog&#237;a similar&#44; el grupo de Helen Heslop public&#243; un trabajo en <span class="elsevierStyleItalic">Lancet</span> en el que generaron CTL anti-virus de Epstein-Bar &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Epstein-Barr virus</span> &#91;EBV&#93;&#41; para infundir 10 pacientes de alo-TPH&#44; 3 de ellos como tratamiento post-reactivaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En este caso completaron el estudio mediante el marcaje de los CTL anti-EBV con un gen de resistencia a neomicina &#40;Neo&#174; usando el vector retroviral G1Na&#41;&#44; de manera que era posible distinguir esta subpoblaci&#243;n del resto de linfocitos&#46; Estos CTL anti-EBV presentaban alta citotoxicidad de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B aut&#243;logas infectadas &#40;rango 33-70&#37;&#41; y baja alorreactividad inespec&#237;fica &#40;rango 5-18&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2001&#44; Karl Peggs et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> describieron un nuevo protocolo para la obtenci&#243;n de linfocitos antivirales a partir de donantes seropositivos para CMV aprovechando los conocimientos que se ten&#237;an sobre el sistema de ant&#237;geno leucocitario &#40;<span class="elsevierStyleItalic">human leukocyte antigen</span> &#91;HLA&#93;&#41; y las propiedades de las denominadas c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">antigen presenting cells</span> &#91;APC&#93;&#41;&#46; En este protocolo&#44; el paso de infecci&#243;n de fibroblastos con viriones vivos era sustituido por el uso de c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; las cuales son capaces de captar ant&#237;genos del virus y present&#225;rselos a trav&#233;s de un determinado HLA a los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T espec&#237;ficos para activarlos&#46; Estos linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T as&#237; generados presentaban una alta capacidad citot&#243;xica espec&#237;fica de HLA&#44; mientras que no eliminaban las c&#233;lulas no infectadas o las c&#233;lulas que no presentaban el HLA adecuado&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto del TPH alog&#233;nico este protocolo se ha usado rutinariamente desde entonces para producir linfocitos antivirales espec&#237;ficos&#44; entre otros para CMV&#44; EBV&#44; adenovirus o el virus BK&#44; tanto en estudios precl&#237;nicos como en ensayos cl&#237;nicos&#44; como tratamiento post-reactivaci&#243;n e incluso como profilaxis para evitar la reactivaci&#243;n&#46; Los grupos del Dr&#46; Helen Heslop&#44; mencionado anteriormente&#44; y de Dr&#46; Catherine Bollard son referentes mundiales en la optimizaci&#243;n del uso de CTL antivirales como profilaxis y tratamiento de las infecciones y reactivaciones virales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Producci&#243;n semiautomatizada de linfocitos T espec&#237;ficos para virus</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace m&#225;s de 30 a&#241;os la compa&#241;&#237;a Miltenyi Biotec trabaja en la implementaci&#243;n de la denominada tecnolog&#237;a MACs para el aislamiento de tipos celulares espec&#237;ficos&#46; Resumidamente&#44; cada tipo celular tiene unas determinadas prote&#237;nas que son exclusivas de esas c&#233;lulas y que pueden ser usadas como marcadores para distinguirlo de otros tipos celulares&#46; Usando unos anticuerpos espec&#237;ficos contra esas prote&#237;nas&#44; que est&#225;n acoplados a microesferas met&#225;licas &#40;MACs <span class="elsevierStyleItalic">microbeads</span>&#41;&#44; es posible retener esas c&#233;lulas particulares al hacerlas pasar por una columna magn&#233;tica &#40;MACs <span class="elsevierStyleItalic">columns</span>&#41;&#44; separ&#225;ndolas de las otras c&#233;lulas que las acompa&#241;aban&#46; Las c&#233;lulas as&#237; separadas se mantiene viables y puras&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CliniMACs de primera generaci&#243;n con columna magn&#233;tica se viene usando desde hace d&#233;cadas en el &#225;mbito cl&#237;nico para otras utilidades&#44; entre las que destaca&#44; por ejemplo&#44; la selecci&#243;n de c&#233;lulas CD34&#43; en el in&#243;culo a infundir a un paciente que va a ser sometido a TPH alog&#233;nico en el que se quiere evitar la infusi&#243;n de otros tipos celulares que&#44; por ejemplo&#44; podr&#237;an contribuir al desarrollo de la EICH&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CliniMACs de primera generaci&#243;n&#44; al que se acopla un sistema de tubos desechable al final de cada proceso&#44; es por tanto un sistema cerrado que asegura la esterilidad de la muestra&#46; Cumple los requisitos de <span class="elsevierStyleItalic">good manufacturing practice</span> &#91;GMP&#93; y tiene el marcado CE para productos sanitarios&#46; El enriquecimiento de tipos celulares en los que se usa el CliniMACs se considera semiautomatizado&#44; ya que hay algunos pasos que no se realizan en el propio CliniMACs&#44; por ejemplo&#44; la re-estimulaci&#243;n de las c&#233;lulas con los ant&#237;genos virales o la incubaci&#243;n de las c&#233;lulas con el anticuerpo espec&#237;fico&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando un linfocito T de memoria es re-activado&#44; su primer paso es la producci&#243;n de la citoquina proinflamatoria interfer&#243;n gamma &#40;IFN&#947;&#41;&#46; Esta citoquina soluble puede ser usada tambi&#233;n como un marcador espec&#237;fico de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de memoria cuando son expuestos a un ant&#237;geno determinado&#46; Aplicando la tecnolog&#237;a MACs&#44; Miltenyi Biotec desarroll&#243; el <span class="elsevierStyleItalic">Cytokine Capture System</span> &#40;CCS&#41;&#44; en el cual el IFN&#947; queda pegado a la membrana extracelular de las c&#233;lulas que lo est&#225;n produciendo&#44; es decir&#44; los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T que se reactivan espec&#237;ficamente frente ese ant&#237;geno&#46; Usando anticuerpos anti-IFN&#947; acoplados a microesferas met&#225;licas y el CliniMACs de primera generaci&#243;n&#44; Tobias Feuchtinger et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> publicaron en 2004 que es posible preparar productos celulares enriquecidos en linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T antivirales espec&#237;ficos con potencial uso cl&#237;nico&#46; Usando esta metodolog&#237;a&#44; en 2006 Feuchtinger et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> publicaron sus resultados con 9 pacientes que hab&#237;an sido tratados con linfocitos anti-adenovirus&#46; Aunque l&#243;gicamente el enriquecimiento en este tipo celular espec&#237;fico variaba seg&#250;n la cantidad de linfocitos anti-adenovirus que hab&#237;a inicialmente en el donante&#44; en 6 pacientes se pudo incluso determinar la expansi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de estas c&#233;lulas&#44; acompa&#241;ada en 5 de ellos de una recuperaci&#243;n de la inmunidad anti-adenovirus y&#44; consecuentemente&#44; una reducci&#243;n en la viremia&#46; La capacidad citot&#243;xica de estos linfocitos se vio mantenida en algunos casos incluso 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses despu&#233;s de la transferencia adoptiva&#46; En 3 pacientes no fue posible detectar una expansi&#243;n de los linfocitos&#46; En cuanto a la posible toxicidad asociada al tratamiento&#44; solo en uno de los pacientes&#44; que ya presentaba EICH al momento de la infusi&#243;n&#44; se le agrav&#243; la EICH y ocasionalmente falleci&#243; de un fallo multiorg&#225;nico&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto del TPH alog&#233;nico&#44; el uso del CliniMACs para la producci&#243;n de linfocitos antivirales se ha vuelto rutinario tanto en estudios precl&#237;nicos como en ensayos cl&#237;nicos&#46; El grupo de Tobias Feuchtinger ha aplicado esta metodolog&#237;a con &#233;xito para aislar CTL contra distintos virus &#40;CMV&#44; EBV&#44; adenovirus&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> y tambi&#233;n para explotar la capacidad antitumoral de los CTL espec&#237;ficos contra ant&#237;genos tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El hecho de que estos linfocitos antivirales se puedan infundir directamente en el paciente&#44; sin requerimiento de una expansi&#243;n in vitro&#44; unido al desarrollo en grado GMP de todos los reactivos necesarios para el proceso &#40;el CCS&#44; ant&#237;genos y anticuerpos&#41;&#44; permite actualmente el uso en cl&#237;nica rutinaria de la inmunoterapia adoptiva de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T antivirales usando este protocolo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> como alternativa en pacientes refractarios al tratamiento farmacol&#243;gico cl&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Producci&#243;n automatizada de linfocitos T espec&#237;ficos para virus</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para facilitar la producci&#243;n y por tanto la accesibilidad de pacientes a terapias avanzadas&#44; recientemente el equipo de Stefano Miltenyi ha desarrollado el CliniMACs de segunda generaci&#243;n o PRODIGY&#44; que mantiene sus caracter&#237;sticas GMP y es una plataforma totalmente automatizada en la producci&#243;n de linfocitos antivirales y los linfocitos <span class="elsevierStyleItalic">chimeric antigen receptor T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cell</span> &#40;CAR-T&#41;&#59; es decir&#44; todos los pasos requeridos para la producci&#243;n de estos productos se realizan en sistema cerrado dentro del PRODIGY&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una descripci&#243;n completa y detallada del protocolo de producci&#243;n de CTL anti-CMV usando el CliniMACs PRODIGY se puede encontrar en el manuscrito de 2015 de Kumaresan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Resumidamente&#44; el proceso requiere como material de partida 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span> c&#233;lulas obtenidas de una leucoaf&#233;resis del donante&#46; Un kit de tubos &#250;nico para cada proceso se acopla al CliniMACs PRODIGY y cuenta con puertos para el est&#237;mulo antig&#233;nico &#40;peptivator grado GMP&#41;&#44; los bufferes de lavado y diluci&#243;n&#44; un reactivo que fija el IFN&#947; a la membrana de los linfocitos que se han reactivado y lo est&#225;n produciendo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;catchmatrix&#41;</span> y el anticuerpo anti-IFN&#947; acoplado a bolitas magn&#233;ticas&#46; Cuenta adem&#225;s con una columna de microesferas magn&#233;ticas&#44; un im&#225;n y una c&#225;mara para mezclar las c&#233;lulas con el est&#237;mulo o con el anticuerpo&#46; Es un proceso totalmente automatizado y cerrado que reduce la manipulaci&#243;n del operador y asegura un producto celular est&#233;ril enriquecido en CTL antivirales con alta pureza&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CliniMACs PRODIGY ha sido incorporado recientemente a diversos ensayos cl&#237;nicos &#40;por ejemplo&#44; NCT03378102&#44; NCT03266640&#44; NCT03266653&#44; NCT03266627&#44; NCT03798301&#44; EudraCT 2012-001335-31&#41; y los primeros resultados obtenidos en el tratamiento de pacientes usando esta metodolog&#237;a demuestran la eficacia de los CTL obtenidos mientras se mantienen todas las condiciones GMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Comentarios adicionales</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El campo de la inmunoterapia adoptiva con linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T antivirales est&#225; continuamente en evoluci&#243;n&#44; y por ejemplo en el caso del CMV&#44; no solo se ha utilizado como tratamiento en casos refractarios a la terapia convencional&#44; sino tambi&#233;n como profilaxis o tratamiento anticipado para evitar la posible progresi&#243;n de enfermedad asociada a CMV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; De igual manera que se han ido desarrollando nuevos protocolos de producci&#243;n de estos productos celulares&#44; hay otros aspectos&#44; algunos de ellos todav&#237;a no resueltos&#44; que tambi&#233;n han sido abordados&#46; Entre ellos&#44; la posibilidad de obtenci&#243;n de CTL para m&#225;s de un virus en un &#250;nico proceso&#44; el uso de CTL de donante haploid&#233;ntico distinto al donante orginal en el TPH <span class="elsevierStyleItalic">&#40;third-party donor&#41;</span>&#44; la obtenci&#243;n de linfocitos antivirales a partir de donantes seronegativos o la creaci&#243;n de bancos de linfocitos antivirales listos para su uso <span class="elsevierStyleItalic">&#40;off-the shelf virus-specific T cells&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22-24</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de linfocitos T antivirales puede tener tambi&#233;n aplicaci&#243;n en el tratamiento de tumores asociados a la propia infecci&#243;n v&#237;rica&#46; En este contexto&#44; CMD-003 &#40;baltaleucle-T o Cytorex EBV&#41; desarrollado por CellMedica ha sido designado <span class="elsevierStyleItalic">&#171;orfan drug&#187;</span> por la FDA y la EMA&#44; y est&#225; basado en el desarrollo de linfocitos aut&#243;logos anti-EBV estimulados con c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#46; Actualmente existen varios ensayos cl&#237;nicos donde se ha evaluado su eficacia en el tratamiento de linfomas derivados de la infecci&#243;n de EBV &#40;NCT01948180&#44; NCT0276325&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que con el CliniMACs de primera generaci&#243;n&#44; otras aplicaciones del CliniMACs PRODIGY incluyen la selecci&#243;n positiva de precursores hematopoy&#233;ticos CD34&#43; y la depleci&#243;n de linfocitos alorreactivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#44; pero probablemente su mayor ventaja respecto a la versi&#243;n anterior sea la posibilidad de producir c&#233;lulas CAR-T de manera totalmente automatizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Las CAR-T&#44; tambi&#233;n consideradas terapias avanzadas&#44; consisten en la manipulaci&#243;n gen&#233;tica de linfocitos de manera que presenten receptores con mayor afinidad y capacidad de respuesta frente a ant&#237;genos tumorales&#46; Todas las fases desde el aislamiento de linfocitos&#44; su modificaci&#243;n usando un vector viral para expresar los nuevos receptores o la expansi&#243;n in vitro para tener mayores cantidades se realiza en el sistema cerrado del CliniMACs PRODIGY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya hemos mencionado&#44; el desarrollo&#44; la producci&#243;n y el uso de las terapias avanzadas es un proceso altamente regulado que requiere la participaci&#243;n de un equipo multidisciplinar&#44; desde investigadores a unidades de producci&#243;n y especialistas cl&#237;nicos&#46; En Espa&#241;a estamos regidos por la normativa europea de la EMA&#44; que&#44; entre otros&#44; establece unos requisitos espec&#237;ficos en cuanto a instalaciones y especializaci&#243;n de los operadores&#44; obligatorios para la acreditaci&#243;n de una unidad en la producci&#243;n de terapias avanzadas en condiciones GMP &#40;Eudralex &#47; The rules governing Medicinal Products in the European Union &#47; Volume 4&#58; Good Manufacturing Practices &#47; Guidelines in the manufacturing practice of advanced therapy medicinal products&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes&#44; n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta anti-CMV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Complicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">3 EICH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8 sin progresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Profilaxis&#47;Anticipado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">18 sin reactivaci&#243;n o progresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 EICH&#44; 7 requieren antivirales&#44; 5 desarrollan enfermedad &#40;2 fallecimientos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12 sin reactivaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">7 sin reactivaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2 EICH&#44; 2 requieren antivirales &#40;despu&#233;s de 6 meses&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 220. Núm. 3.
Páginas 197-202 (abril 2020)
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Inmunoterapia adoptiva con linfocitos antivirales: métodos y resultados
Adoptive immunotherapy with antiviral T cells: Methods and results
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J.L. Arroyo
Autor para correspondencia
director@bscan.org

Autor para correspondencia.
, O.M. Pello
Autor para correspondencia
oscar.pello@bscan.org

Autor para correspondencia.
Unidad HSCT y Terapia Celular, Banco de Sangre y Tejidos de Cantabria, Hospital de la Santa Cruz, Piélagos, Cantabria, España
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Tabla 1. Estudios clínicos usando linfocitosT anti-CMV como tratamiento profiláctico o anticipado
Resumen

Las infecciones y reactivaciones virales siguen siendo una de las principales causas de morbimortalidad en pacientes sometidos a un trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos. La inmunoterapia adoptiva de linfocitosT específicos de virus, del donante al paciente, ha demostrado su eficacia en el tratamiento antiviral en pacientes trasplantados que aún no tienen reconstituido su propio sistema inmune. Actualmente, y de acuerdo a los requerimientos de las correspondientes agencias que regulan la producción de estas terapias avanzadas personalizadas, se están optimizando la producción y la aplicación de estos productos celulares, de manera que cumplan con las normas de correcta fabricación (GMP) y sean seguros y efectivos en el tratamiento del paciente. Para facilitar su implementación es necesario entender los fundamentos de la producción y uso de los linfocitosT específicos de virus. En este trabajo hacemos una revisión de la evolución de la metodología en la producción linfocitosT antivirales y los trabajos que avalan su eficacia terapéutica, hasta llegar a las plataformas de producción actuales, cuya comercialización se está iniciando en España y que permiten, entre otros, la obtención de linfocitosT específicos para virus y células CAR-T de manera totalmente automatizada y en condiciones GMP. La implementación de estas nuevas metodologías en el sistema sanitario español sin duda facilitará la accesibilidad de los pacientes a todo un nuevo repertorio de terapias avanzadas.

Palabras clave:
Terapias avanzadas
Inmunoterapia
Linfocitos antivirales
PRODIGY
Abstract

Viral infections and reactivations are one of the main causes of morbidity and mortality in patients who undergo allogeneic haematopoietic progenitor cell transplantation. Adoptive immunotherapy with virus-specific Tcells (from donor to patient) has shown efficacy in the antiviral treatment of patients who have undergone transplantation and whose immune system has not yet been reconstituted. Currently, and according to the requirements of the corresponding agencies that regulate the production of these advanced personalised therapies, the production and application of these cell products are being optimised in such a way that they comply with good manufacturing practice standards and are safe and effective for treating patients. To facilitate their implementation, we need to understand the foundations of producing and using virus-specific Tcells. This study reviews the evolution of the methodology for producing antiviral Tcells and the studies that support their therapeutic efficacy. The study covers up to the current production platforms, whose commercialisation has begun in Spain. These platforms will help obtain virus-specific Tcells and chimeric antigen receptor Tcells, among others, in a completely automated manner and under good manufacturing practice conditions. The implementation of these new methodologies in the Spanish healthcare system will undoubtedly facilitate patients’ access to a new repertoire of advanced therapies.

Keywords:
Advanced therapies
Immunotherapy
Antiviral cells
PRODIGY

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