Revisión
Inmunoterapia adoptiva con linfocitos antivirales: métodos y resultados
Adoptive immunotherapy with antiviral T cells: Methods and results
J.L. Arroyo
, O.M. Pello
Autor para correspondencia
Autor para correspondencia
Unidad HSCT y Terapia Celular, Banco de Sangre y Tejidos de Cantabria, Hospital de la Santa Cruz, Piélagos, Cantabria, España
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En el caso de órganos sólidos, esta oportunidad se produce de forma iatrogénica por el tratamiento inmunosupresor administrado para evitar el rechazo del injerto. En el caso de los trasplantes de precursores hematopoyéticos (TPH), esta inmunosupresión está además condicionada a la reconstitución del sistema inmune del propio paciente. En estas situaciones, los virus aprovechan la falta de una respuesta inmune adecuada para infectar o reactivarse y expandirse, pudiendo complicar gravemente la situación clínica del paciente.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una persona seropositiva para un determinado virus mantiene en circulación una pequeña población de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de memoria específicos para ese determinado virus, con la capacidad de reactivarse, proliferar y combatir ese virus en caso de que vuelva a presentarse.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de un TPH alogénico, si se produce infección o reactivación del virus durante el periodo de inmunodepresión y se da la circunstancia de que el donante tiene además linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de memoria contra ese virus, existe la posibilidad de preparar un producto celular enriquecido en esos linfocitos específicos para transferírselos al paciente. Estos preparados linfocitarios tienen alta capacidad citotóxica (<span class="elsevierStyleItalic">cytolityc T</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">lymphocytes</span> [CTL]) para eliminar las células infectadas por el virus y baja alorreactividad para no atacar a otras células y tejidos del paciente. Esta es la base de la inmunoterapia adoptiva personalizada.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoterapia adoptiva de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de memoria específicos para virus se considera una terapia avanzada por los organismos que regulan la producción de nuevos medicamentos (<span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> [EMA] y <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> [FDA]), y consecuentemente su producción y su uso están altamente regulados. En este trabajo revisamos la evolución en la manufactura y validación clínica de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T antivirales. Con el desarrollo de nuevas tecnologías, lo que empezó siendo como un laborioso proceso manual se ha ido automatizando para cumplir con la regulación actual, optimizando la producción y la reproducibilidad a la vez que se reducen la manipulación y todos los pasos que podrían comprometer la eficacia y la seguridad de estos productos celulares.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Producción manual de linfocitos T específicos para virus</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el año 1992 la prestigiosa revista <span class="elsevierStyleItalic">Science</span> publicó un estudio del grupo de Phillip Greenber, en el cual había cultivado linfocitos con actividad anti-citomegalovirus (CMV) de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>donantes de médula ósea y se los habían infundido a sus correspondientes 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes, los cuales antes de la transferencia adoptiva no tenían linfocitos anti-CMV. En el ensayo se les administraron 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis consecutivas de linfocitos, y aunque fue un ensayo a corto plazo, pudieron observar una recuperación transitoria de la inmunidad anti-CMV de los pacientes, los cuales no experimentaron ninguna toxicidad asociada al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La producción de estos clones de CTL anti-CMV fue un método manual y complejo. A partir de leucocitos de sangre periférica (<span class="elsevierStyleItalic">peripheral blood lymphocytes</span> [PBL]) de los donantes, los linfocitos se co-cultivaron durante 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días con fibroblastos autólogos que previamente habían sido infectados con viriones vivos de CMV, al cabo de los cuales fueron re-estimulados con nuevos PBL γ-irradiados. Dos días después las células fueron suplementadas con IL-2 y a los 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días se les hicieron ensayos de citotoxicidad y alorreactividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este mismo tipo de ensayo fue publicado en 1995 en <span class="elsevierStyleItalic">New England Journal of Medicine</span> por Elizabeth Walter et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, donde ya trabajaron con 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pacientes, monitorizando la reconstitución de la respuesta inmune anti-CMV y la posible toxicidad asociada al tratamiento durante 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas tras la transferencia adoptiva de los CTL anti-CMV derivados de sus donantes. Similar a lo observado en el estudio anterior, todos los pacientes recuperaron inmunidad anti-CMV sin toxicidad asociada al tratamiento, principalmente en cuanto al posible desarrollo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH).</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque el análisis de la citotoxicidad de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T contra células infectadas de CMV se hacía <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> a partir de la sangre del paciente, este estudio sí presentó resultados de los niveles de CMV <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en los pacientes tratados, y en particular se hacía referencia a un paciente que con positivad para CMV previamente a infusiones y que tras la primera transferencia adoptiva remitió su viremia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También en 1995 y usando una metodología similar, el grupo de Helen Heslop publicó un trabajo en <span class="elsevierStyleItalic">Lancet</span> en el que generaron CTL anti-virus de Epstein-Bar (<span class="elsevierStyleItalic">Epstein-Barr virus</span> [EBV]) para infundir 10 pacientes de alo-TPH, 3 de ellos como tratamiento post-reactivación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En este caso completaron el estudio mediante el marcaje de los CTL anti-EBV con un gen de resistencia a neomicina (Neo® usando el vector retroviral G1Na), de manera que era posible distinguir esta subpoblación del resto de linfocitos. Estos CTL anti-EBV presentaban alta citotoxicidad de células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B autólogas infectadas (rango 33-70%) y baja alorreactividad inespecífica (rango 5-18%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el año 2001, Karl Peggs et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> describieron un nuevo protocolo para la obtención de linfocitos antivirales a partir de donantes seropositivos para CMV aprovechando los conocimientos que se tenían sobre el sistema de antígeno leucocitario (<span class="elsevierStyleItalic">human leukocyte antigen</span> [HLA]) y las propiedades de las denominadas células presentadoras de antígenos (<span class="elsevierStyleItalic">antigen presenting cells</span> [APC]). En este protocolo, el paso de infección de fibroblastos con viriones vivos era sustituido por el uso de células dendríticas, las cuales son capaces de captar antígenos del virus y presentárselos a través de un determinado HLA a los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T específicos para activarlos. Estos linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T así generados presentaban una alta capacidad citotóxica específica de HLA, mientras que no eliminaban las células no infectadas o las células que no presentaban el HLA adecuado.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto del TPH alogénico este protocolo se ha usado rutinariamente desde entonces para producir linfocitos antivirales específicos, entre otros para CMV, EBV, adenovirus o el virus BK, tanto en estudios preclínicos como en ensayos clínicos, como tratamiento post-reactivación e incluso como profilaxis para evitar la reactivación. Los grupos del Dr. Helen Heslop, mencionado anteriormente, y de Dr. Catherine Bollard son referentes mundiales en la optimización del uso de CTL antivirales como profilaxis y tratamiento de las infecciones y reactivaciones virales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Producción semiautomatizada de linfocitos T específicos para virus</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace más de 30 años la compañía Miltenyi Biotec trabaja en la implementación de la denominada tecnología MACs para el aislamiento de tipos celulares específicos. Resumidamente, cada tipo celular tiene unas determinadas proteínas que son exclusivas de esas células y que pueden ser usadas como marcadores para distinguirlo de otros tipos celulares. Usando unos anticuerpos específicos contra esas proteínas, que están acoplados a microesferas metálicas (MACs <span class="elsevierStyleItalic">microbeads</span>), es posible retener esas células particulares al hacerlas pasar por una columna magnética (MACs <span class="elsevierStyleItalic">columns</span>), separándolas de las otras células que las acompañaban. Las células así separadas se mantiene viables y puras.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CliniMACs de primera generación con columna magnética se viene usando desde hace décadas en el ámbito clínico para otras utilidades, entre las que destaca, por ejemplo, la selección de células CD34+ en el inóculo a infundir a un paciente que va a ser sometido a TPH alogénico en el que se quiere evitar la infusión de otros tipos celulares que, por ejemplo, podrían contribuir al desarrollo de la EICH.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CliniMACs de primera generación, al que se acopla un sistema de tubos desechable al final de cada proceso, es por tanto un sistema cerrado que asegura la esterilidad de la muestra. Cumple los requisitos de <span class="elsevierStyleItalic">good manufacturing practice</span> [GMP] y tiene el marcado CE para productos sanitarios. El enriquecimiento de tipos celulares en los que se usa el CliniMACs se considera semiautomatizado, ya que hay algunos pasos que no se realizan en el propio CliniMACs, por ejemplo, la re-estimulación de las células con los antígenos virales o la incubación de las células con el anticuerpo específico.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando un linfocito T de memoria es re-activado, su primer paso es la producción de la citoquina proinflamatoria interferón gamma (IFNγ). Esta citoquina soluble puede ser usada también como un marcador específico de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T de memoria cuando son expuestos a un antígeno determinado. Aplicando la tecnología MACs, Miltenyi Biotec desarrolló el <span class="elsevierStyleItalic">Cytokine Capture System</span> (CCS), en el cual el IFNγ queda pegado a la membrana extracelular de las células que lo están produciendo, es decir, los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T que se reactivan específicamente frente ese antígeno. Usando anticuerpos anti-IFNγ acoplados a microesferas metálicas y el CliniMACs de primera generación, Tobias Feuchtinger et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> publicaron en 2004 que es posible preparar productos celulares enriquecidos en linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T antivirales específicos con potencial uso clínico. Usando esta metodología, en 2006 Feuchtinger et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> publicaron sus resultados con 9 pacientes que habían sido tratados con linfocitos anti-adenovirus. Aunque lógicamente el enriquecimiento en este tipo celular específico variaba según la cantidad de linfocitos anti-adenovirus que había inicialmente en el donante, en 6 pacientes se pudo incluso determinar la expansión <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> de estas células, acompañada en 5 de ellos de una recuperación de la inmunidad anti-adenovirus y, consecuentemente, una reducción en la viremia. La capacidad citotóxica de estos linfocitos se vio mantenida en algunos casos incluso 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses después de la transferencia adoptiva. En 3 pacientes no fue posible detectar una expansión de los linfocitos. En cuanto a la posible toxicidad asociada al tratamiento, solo en uno de los pacientes, que ya presentaba EICH al momento de la infusión, se le agravó la EICH y ocasionalmente falleció de un fallo multiorgánico.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto del TPH alogénico, el uso del CliniMACs para la producción de linfocitos antivirales se ha vuelto rutinario tanto en estudios preclínicos como en ensayos clínicos. El grupo de Tobias Feuchtinger ha aplicado esta metodología con éxito para aislar CTL contra distintos virus (CMV, EBV, adenovirus)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a> y también para explotar la capacidad antitumoral de los CTL específicos contra antígenos tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. El hecho de que estos linfocitos antivirales se puedan infundir directamente en el paciente, sin requerimiento de una expansión in vitro, unido al desarrollo en grado GMP de todos los reactivos necesarios para el proceso (el CCS, antígenos y anticuerpos), permite actualmente el uso en clínica rutinaria de la inmunoterapia adoptiva de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T antivirales usando este protocolo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> como alternativa en pacientes refractarios al tratamiento farmacológico clásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Producción automatizada de linfocitos T específicos para virus</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para facilitar la producción y por tanto la accesibilidad de pacientes a terapias avanzadas, recientemente el equipo de Stefano Miltenyi ha desarrollado el CliniMACs de segunda generación o PRODIGY, que mantiene sus características GMP y es una plataforma totalmente automatizada en la producción de linfocitos antivirales y los linfocitos <span class="elsevierStyleItalic">chimeric antigen receptor T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cell</span> (CAR-T); es decir, todos los pasos requeridos para la producción de estos productos se realizan en sistema cerrado dentro del PRODIGY.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una descripción completa y detallada del protocolo de producción de CTL anti-CMV usando el CliniMACs PRODIGY se puede encontrar en el manuscrito de 2015 de Kumaresan et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Resumidamente, el proceso requiere como material de partida 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span> células obtenidas de una leucoaféresis del donante. Un kit de tubos único para cada proceso se acopla al CliniMACs PRODIGY y cuenta con puertos para el estímulo antigénico (peptivator grado GMP), los bufferes de lavado y dilución, un reactivo que fija el IFNγ a la membrana de los linfocitos que se han reactivado y lo están produciendo <span class="elsevierStyleItalic">(catchmatrix)</span> y el anticuerpo anti-IFNγ acoplado a bolitas magnéticas. Cuenta además con una columna de microesferas magnéticas, un imán y una cámara para mezclar las células con el estímulo o con el anticuerpo. Es un proceso totalmente automatizado y cerrado que reduce la manipulación del operador y asegura un producto celular estéril enriquecido en CTL antivirales con alta pureza.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CliniMACs PRODIGY ha sido incorporado recientemente a diversos ensayos clínicos (por ejemplo, NCT03378102, NCT03266640, NCT03266653, NCT03266627, NCT03798301, EudraCT 2012-001335-31) y los primeros resultados obtenidos en el tratamiento de pacientes usando esta metodología demuestran la eficacia de los CTL obtenidos mientras se mantienen todas las condiciones GMP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Comentarios adicionales</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El campo de la inmunoterapia adoptiva con linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T antivirales está continuamente en evolución, y por ejemplo en el caso del CMV, no solo se ha utilizado como tratamiento en casos refractarios a la terapia convencional, sino también como profilaxis o tratamiento anticipado para evitar la posible progresión de enfermedad asociada a CMV (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). De igual manera que se han ido desarrollando nuevos protocolos de producción de estos productos celulares, hay otros aspectos, algunos de ellos todavía no resueltos, que también han sido abordados. Entre ellos, la posibilidad de obtención de CTL para más de un virus en un único proceso, el uso de CTL de donante haploidéntico distinto al donante orginal en el TPH <span class="elsevierStyleItalic">(third-party donor)</span>, la obtención de linfocitos antivirales a partir de donantes seronegativos o la creación de bancos de linfocitos antivirales listos para su uso <span class="elsevierStyleItalic">(off-the shelf virus-specific T cells)</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">22-24</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de linfocitos T antivirales puede tener también aplicación en el tratamiento de tumores asociados a la propia infección vírica. En este contexto, CMD-003 (baltaleucle-T o Cytorex EBV) desarrollado por CellMedica ha sido designado <span class="elsevierStyleItalic">«orfan drug»</span> por la FDA y la EMA, y está basado en el desarrollo de linfocitos autólogos anti-EBV estimulados con células dendríticas. Actualmente existen varios ensayos clínicos donde se ha evaluado su eficacia en el tratamiento de linfomas derivados de la infección de EBV (NCT01948180, NCT0276325).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al igual que con el CliniMACs de primera generación, otras aplicaciones del CliniMACs PRODIGY incluyen la selección positiva de precursores hematopoyéticos CD34+ y la depleción de linfocitos alorreactivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>, pero probablemente su mayor ventaja respecto a la versión anterior sea la posibilidad de producir células CAR-T de manera totalmente automatizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Las CAR-T, también consideradas terapias avanzadas, consisten en la manipulación genética de linfocitos de manera que presenten receptores con mayor afinidad y capacidad de respuesta frente a antígenos tumorales. Todas las fases desde el aislamiento de linfocitos, su modificación usando un vector viral para expresar los nuevos receptores o la expansión in vitro para tener mayores cantidades se realiza en el sistema cerrado del CliniMACs PRODIGY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya hemos mencionado, el desarrollo, la producción y el uso de las terapias avanzadas es un proceso altamente regulado que requiere la participación de un equipo multidisciplinar, desde investigadores a unidades de producción y especialistas clínicos. En España estamos regidos por la normativa europea de la EMA, que, entre otros, establece unos requisitos específicos en cuanto a instalaciones y especialización de los operadores, obligatorios para la acreditación de una unidad en la producción de terapias avanzadas en condiciones GMP (Eudralex / The rules governing Medicinal Products in the European Union / Volume 4: Good Manufacturing Practices / Guidelines in the manufacturing practice of advanced therapy medicinal products).</p></li></ul></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1321516" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1219038" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1321517" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1219039" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Producción manual de linfocitos T específicos para virus" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Producción semiautomatizada de linfocitos T específicos para virus" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Producción automatizada de linfocitos T específicos para virus" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Comentarios adicionales" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-02-21" "fechaAceptado" => "2019-04-01" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1219038" "palabras" => array:4 [ 0 => "Terapias avanzadas" 1 => "Inmunoterapia" 2 => "Linfocitos antivirales" 3 => "PRODIGY" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1219039" "palabras" => array:4 [ 0 => "Advanced therapies" 1 => "Immunotherapy" 2 => "Antiviral cells" 3 => "PRODIGY" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las infecciones y reactivaciones virales siguen siendo una de las principales causas de morbimortalidad en pacientes sometidos a un trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos. La inmunoterapia adoptiva de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T específicos de virus, del donante al paciente, ha demostrado su eficacia en el tratamiento antiviral en pacientes trasplantados que aún no tienen reconstituido su propio sistema inmune. Actualmente, y de acuerdo a los requerimientos de las correspondientes agencias que regulan la producción de estas terapias avanzadas personalizadas, se están optimizando la producción y la aplicación de estos productos celulares, de manera que cumplan con las normas de correcta fabricación (GMP) y sean seguros y efectivos en el tratamiento del paciente. Para facilitar su implementación es necesario entender los fundamentos de la producción y uso de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T específicos de virus. En este trabajo hacemos una revisión de la evolución de la metodología en la producción linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T antivirales y los trabajos que avalan su eficacia terapéutica, hasta llegar a las plataformas de producción actuales, cuya comercialización se está iniciando en España y que permiten, entre otros, la obtención de linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T específicos para virus y células CAR-T de manera totalmente automatizada y en condiciones GMP. La implementación de estas nuevas metodologías en el sistema sanitario español sin duda facilitará la accesibilidad de los pacientes a todo un nuevo repertorio de terapias avanzadas.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Viral infections and reactivations are one of the main causes of morbidity and mortality in patients who undergo allogeneic haematopoietic progenitor cell transplantation. Adoptive immunotherapy with virus-specific T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cells (from donor to patient) has shown efficacy in the antiviral treatment of patients who have undergone transplantation and whose immune system has not yet been reconstituted. Currently, and according to the requirements of the corresponding agencies that regulate the production of these advanced personalised therapies, the production and application of these cell products are being optimised in such a way that they comply with good manufacturing practice standards and are safe and effective for treating patients. To facilitate their implementation, we need to understand the foundations of producing and using virus-specific T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cells. This study reviews the evolution of the methodology for producing antiviral T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cells and the studies that support their therapeutic efficacy. The study covers up to the current production platforms, whose commercialisation has begun in Spain. These platforms will help obtain virus-specific T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cells and chimeric antigen receptor T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cells, among others, in a completely automated manner and under good manufacturing practice conditions. The implementation of these new methodologies in the Spanish healthcare system will undoubtedly facilitate patients’ access to a new repertoire of advanced therapies.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">EICH: enfermedad injerto contra huésped.</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Profilaxis: en pacientes de riesgo aun en ausencia de sospecha clínica y datos microbiológicos negativos; el objetivo es evitar la reactivación.</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Anticipado: en pacientes que presentan replicación asintomática de CMV, detectada por la monitorización regular en sangre de la amplificación de ácidos nucleicos o antigenemia viral; el objetivo es evitar la progresión de la infección.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pacientes, n \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Respuesta anti-CMV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Complicaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 sin reactivación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 EICH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anticipado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 sin progresión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 EICH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis/Anticipado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 sin reactivación o progresión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 EICH, 7 requieren antivirales, 5 desarrollan enfermedad (2 fallecimientos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 sin reactivación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 EICH, 2 reactivación (2 fallecimientos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 sin reactivación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 EICH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 sin reactivación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 EICH, 2 requieren antivirales (después de 6 meses) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anticipado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 sin progresión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 EICH, 9 requieren antivirales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Profilaxis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24 sin reactivación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 requieren antivirales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anticipado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">21 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 sin progresión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 requieren antivirales (1 fallecimiento) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2264970.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudios clínicos usando linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T anti-CMV como tratamiento profiláctico o anticipado</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:27 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Restoration of viral immunity in immunodeficient humans by the adoptive transfer of T cell clones" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "S.R. 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