Historia breve contada sin nostalgia y abierta todavía al futuro

Serrano Rios, M.

doi:10.1016/j.rce.2010.04.016

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La de investigador biomédico, una necesaria especificación o enfoque selectivo de su interés científico en el estudio de un problema biomédico concreto».¿Cómo surge y se desarrolla ese binomio vocacional en el recién graduado; o aún en el clínico ya experto? Es muy difícil de saber y en todo caso es una situación multifactorial para cada individuo. Es innegable, la enorme trascendencia que en esa decisión juega la calidad del ambiente profesional hospitalario (o no) en el que el individuo desarrolla su vocación de internista. Inmediatamente, debo subrayar que el emergente investigador clínico se encuentra ante alguna de estas opciones:<ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010">a)Los ensayos clínicos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015">b)Estudios selectivos sobre grupos de pacientes representativos de la enfermedad o proceso.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020">c)La epidemiología general o especificada en áreas diferentes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025">d)La investigación básica «de laboratorio».</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0030">e)La investigación traslacional.</li></ul>De todas ellas, la que se ofrece con mayor frecuencia y flexibilidad para el clínico internista es la de los ensayos clínicos, que está «muy determinada por su interacción con la industria farmacéutica promotora del desarrollo y evaluación de nuevos (y no tan nuevos) fármacos». En muchas ocasiones, sin embargo, el azar atrae la atención del clínico general hacia una determinada enfermedad en el campo de la patología médica sea por su prevalencia elevada, el crecimiento de su incidencia, la complejidad de sus manifestaciones clínicas y sus complicaciones y/o las dificultades terapéuticas De una manera panorámica señalaré las distintas fases de nuestra aventura o periplo de internista-investigador clínico.<ul class="elsevierStyleList" id="li0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0035">1.El origen de una ilusión (1960–1975)En la década de los sesenta el «desiderátum» de todo joven graduado en medicina en nuestro país, con vocación académica, era conjuntar el cuidado de los pacientes con el trabajo en el laboratorio. En 1960, cuando iniciamos nuestra andadura en la Fundación Jiménez Díaz, C. Jiménez Diaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3">3</a>, la visión del clínico-investigador respondía a la definición consagrada por JA Shannon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4">4</a>, el ilustre fundador del moderno National Institute of Health (NIH) en EE.UU., «la de un médico clínico de amplia base científica capaz de descubrir o de trasladar los hallazgos biopatológicos básicos a la curación de la enfermedad y al lecho del paciente». Era, pues, una investigación centrada en el enfermo y sus problemas más que en la enfermedad misma. En la práctica, se traducía en «las mañanas en las salas, con los pacientes; las tardes en el laboratorio». En el estilo de la época, el clínico científico centraba su interés en la descripción del «caso único»; o en el análisis fisiopatológico de grupos de pacientes con problemas diagnósticos muy específicos (asma bronquial, reumatismos crónicos…). Según mi propia experiencia, es decisiva y hasta obligada una estancia en el extranjero tan larga como sea posible en centros de investigación biomédica de reconocida excelencia. En mi caso, lo fue la estancia en el laboratorio de diabetes del hospital New York Hospital Medical College, de EE.UU., dirigido por 2 de los más brillantes endocrinólogos americanos de la época: Prof. R Levine (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig. 2</a>) y RA Camerinni Davalos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5">5,6</a>. En este laboratorio y «en régimen de inmersión completa de muchas horas y muchos días» aprendí a trabajar en un ambiente muy distinto al de la clínica, conocí habilidades y actitudes intelectuales, y hasta un lenguaje también muy diferentes. Así me convencí de que «quien quiera aprender medicina interna que se interese por el estudio de la diabetes dellitus»<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7">7,8a,8b</a>. En cuyo estudio tanto me ayudaron el Dr. J.L. Rodríguez-Miñón y su grupo.<elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0040">2.Los retos y el riesgo del desencantoEn aquella época (década de los sesenta, setenta del siglo xx) y en España, el esfuerzo individual, más que la labor de grupo, era el escenario dominante, la tecnología primaria, la financiación escasa o nula, y ausente una política de investigación clínica. La tradicional separación entre la Universidad y el supremo organismo oficial de la investigación científica, —el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)—, acentuaba la soledad y el desamparo del investigador clínico; no del todo resuelta en estos años 2008–2010. En contraste, en EE.UU., la investigación clínica en esa misma década de los 60 del siglo pasado experimentó un crecimiento espectacular en calidad de recursos y productividad científica; y en crear focos de resonancia para la producción científica de los investigadores clínicos, la The American Society for Clinical Investigation (ASCI), y la Association of American Physicians (AAP), cuyas reuniones anuales era, –—según los Premios Nobel J. Goldstein y M.S. Brown<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9">9</a>— (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig. 4</a>) «una celebración de los descubrimientos logrados en el extenso panorama de la enfermedad».</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0045">3.El declinar de una «ensoñación» (1975–1990)Gradualmente, en los setenta, del pasado siglo, la transición de aquella investigación «al viejo estilo, descriptiva y limitada en sus métodos» es transformada por el incesante flujo de nuevas ideas, de avances técnicos extraordinarios en las ciencias fundamentales desde la bioquímica a la inmunología; y por la incorporación de investigadores básicos a la investigación biomédica. Así como por una progresiva concienciación de los organismos públicos e instituciones universitarias de la imperiosa necesidad de una investigación biomédica como garantía indispensable de una práctica clínica de calidad y una mejor asistencia a los pacientes. Esto fue así en EE.UU., Gran Bretaña, y en algunos países europeos; España permaneció aún fuera de esta transición histórica. No obstante, en nuestro país un índice claro de ese cambio sucede en 1967 con la creación del Fondo de Descuento Complementario, de la Seguridad Social (FIS), creado por el impulso creativo del Prof. J.M. Segovia de Arana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>. Algunas iniciativas privadas (Fundación March, Fundación Areces) se incorporarían a este despertar del interés por la investigación biomédica en ciertos sectores de nuestra sociedad. Más tarde, en los noventa, la creación del Instituto Carlos III añade otro elemento del progreso, —lento, pero seguro—, hacia la modernización de la Investigación biomédica en España. También en la década de los ochenta, del siglo pasado, se introduce o se importa de EE.UU. el concepto de evaluación de la producción científica, Los antiguos «solitarios sin dirección ni control» de la investigación clínica perciben ya el incentivo y la angustia (familiares para el investigador en ciencias básicas) del aforismo «publica o perece»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11">11</a>. Había nacido en España la década (los ochenta) del factor impacto y la «impactomanía», como ha analizado magistralmente Jordi Camí<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12">12</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0050">4.El impacto de las innovaciones metodológicas y su influencia en la investigación clínicaUna revolución metodológica, de influencia capital en el desarrollo de la investigación clínica tradicional, fue la introducción entre otros avances del llamado radioinmunoanálisis (RIA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13">13</a>, originalmente aplicado a la determinación de insulina (1960)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2">2</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig. 3</a>) y otras hormonas circulantes en la sangre en concentraciones (picomolar, micromolar), hasta entonces indetectables por los precedentes métodos biológicos. El RIA transformó radicalmente ciertas áreas de la medicina clínica desde una concepción «iconográfica» a otra más rigurosamente objetiva, y científica. La fisiopatología de enfermedades conocidas como la diabetes mellitus, la acromegalia, o los trastornos del crecimiento, pudieron ser analizados y clasificados con mayor objetividad científica. También la incorporación de técnicas de aislamiento y purificación de membranas y de otros componentes de células endocrinas y no endocrinas, acopladas al método de radioanálisis competitivo, proporcionó instrumentos desconocidos para trabajar «in vitro» con receptores purificados capaces de identificar e interaccionar con sus ligandos específicos. Las barreras entre «glándulas» postuladas en la endocrinología clásica, se atenuaron, a favor de una concepción de órganos multicelulares con especificación funcional estricta y diseñados para recibir, interpretar y enviar señales (endocrino, metabólicas, neuro transmitidos) de manera integrada (neuroendocrinología); para mantener la homeostasis global del organismo frente a la inmensa cantidad de «disturbios» posibles causados por agentes externos e internos. Hoy (2010) en la época posgenómica, estos avances nos parecen ya de una «ingenuidad» y simplicidad extraordinarias.<elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0055">5.La revolución de la biotecnología molecular y su impacto sobre la investigación clínicaEl cambio radical de la genética: el Proyecto Genoma y la era de las «omicas» (posgenoma). El advenimiento de la biología molecular supuso, desde luego un revulsivo impresionante, conceptual y técnico, no solo para la investigación básica sino también, realmente histórico, para la investigación biomédica. La biotecnología molecular permitió escudriñar con impensable precisión y profundidad tanto en individuos o como en grupos de poblaciones las bases moleculares de enfermedades comunes, multifactoriales o monogénicas; y estudiar las interacciones genes-factores ambientales con estrategias novedosas como las de la genética inversa y otras variantes metodologicas (rastreo genómico total, análisis de genes candidatos) y muchos otros ejemplos en el campo de la imagen, de las neurociencias, la inmunología, el mundo de los oncogenes, o de los virus u otros campos que harían interminables los argumentos sobre el fantástico progreso científico derivado de «la era de la biología/patología molecular».Sobre estas premisas novedosas de tipo conceptual, la búsqueda de genes fué facilitada por la revolución siguiente a la secuenciación del genoma humano (2001) y en fecha más reciente la publicación detallada de las variantes genéticas humanas compiladas por el Proyecto Internacional HapMap en sus sucesivas versiones. Y desde luego por los progresos en bioinformática y bioestadísticas, que han refinado, hasta límites inconcebibles, las posibilidades de escrutinio del genoma, antes inaccesible. En una primera fase (1998–2006) y sobre la base poblacional de nuestro estudio del síndrome metabólico de Segovia (Segovia, SEADI), realizamos una extensa serie de estudios genéticos de asociación caso-control, en búsqueda de asociaciones significativas entre Single Nucleotide Polymorphisms (SNIPS) de genes candidatos (reguladores del metabolismo energético, adipogenesis, o moduladores de sensibilidad a la insulina) en individuos con síndrome metabólico, obesidad y diabetes mellitus de tipo 2. En este y en muchos otros estudios en la literatura de los muy numerosos genes candidatos previos han pasado «el filtro» solo muy pocos como: el gen PPARgama, el gen KCNJ11, el llamado gen WS1, y el más consistente, el gen TCF7L2. En fechas muy recientes (2006- ), con la estrategia de estudios de asociación con rastreo genómico extenso (en inglés: GenomeWide Association Studies o GWAS), se han identificado ya más de 20 nuevos loci relacionados con funciones relevantes al crecimiento y proliferación de la célula beta o a las vías reguladoras de insulina o de la acción de esta hormona. Esta fascinante serie de nuevos datos es solo un preludio y revelan una interesante situación a nivel genético con predominio de genes que regulan la función de la célula beta sobre los que afectan a la resistencia a la acción hipoglucemiante de la insulina, lo que resulta paradójico en la fisiopatología de la DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14">14</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0060">6.El final de un sueñoA finales de la década de los ochenta (s. xx), el viejo sueño del médico clínico distribuyendo su tiempo entre «pacientes y laboratorio» se evapora definitivamente. La necesidad de equipos multidisciplinarios se impone como indispensable. Y como epifenómeno de este cambio se percibe en todo el mundo (y España no fue ya la excepción), una crisis de la investigación clínica tradicional afrontada por los centros y por los investigadores de modo variable pero con dos patrones básicos de reacción: 1) la de los que abandonan la mentalidad investigadora y retornan a la práctica clínica como dedicación exclusiva, y 2) la de los que atraviesan «el Rubicón»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fna">a</a> retirándose total o parcialmente del cuidado de los pacientes para elegir una inmersión exclusiva en la investigación fundamental, más o menos conectada con problemas clínicos específicos.Esta crisis queda reflejada, tal como describieron minuciosamente Goldstein y Brown en su célebre artículo «The Clinical Investigador: Bewitched, Bothered, and Bewilldered-But Still Beloved»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>: «Muchos investigadores abandonaron —o lo que fue peor— fueron afectados por lo que llamamos el síndrome del investigador clínico paralizado» cuyo epónimo, gráficamente, describe al investigador improductivo aferrado a viejos modelos, «contra corriente de los avances científicos».</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0065">7.Investigador clínico como «especie amenazada»Nuevos escenarios: el modelo de las enfermedades crónicas no transmisibles. De lo anterior se deduce que para el investigador clínico como «especie amenazada» la protección era/es imperativa. Una vía es la búsqueda de nuevas avenidas de investigación como la epidemiología y la biología molecular o la genética. La interfase llamada hoy epidemiología genética puede ser una de esas nuevas ventanas abiertas al investigador clínico que no quiere abandonar; y desde luego, sí renuncia al imposible cajalismo «del investigador solo o paralizado». Una situación paradigmática es la representada por enfermedades nuevas como el sida, la más devastadora epidemia de la historia de la humanidad, y en cuyo estudio se imbrican ineludiblemente clínicos, virólogos, inmunólogos, y epidemiólogos.Otros escenarios son: la cardiopatía isquémica, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, o la obesidad, cuyas prevalencias aisladas, —sobre todo cuando se combinan (hecho frecuente)—, han venido ya a constituir los más peligrosos «asesinos», y a menudo, «silenciosos» por la alta mobimortalidad inherente a sus complicaciones. Por tanto, la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, y la subyacente insulina resistencia traducen el tributo que la «modernización» nos hace pagar por las ventajas genéticas (thrifty genotype) conferidas por esos genes «ahorradores», oportunos solo en tiempos de restricción de alimentos pero no en las épocas de abundancia.En este contexto, la «diabesidad» (diabetes tipo 2 – obesidad) representa una pareja peligrosa por ser incitadora o primera causa de muerte en el mundo: la enfermedad (aterosclerótica) cardiovascular.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0070">8.¿Réquiem por el investigador clínico?El viejo «desiderátum» de que un solo individuo (o un grupo reducido de ellos) entrenado/s primordialmente como clínico/s realice/n con igual eficacia y dedicación investigación y asistencia es hoy imposible y no deseable. Esta preocupación alcanzó incluso a EE.UU. el líder en investigación biomédica, y donde «el sostenido descenso del número de clínicos involucrados en la investigación biomédica es preocupante»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15">15</a>, hecho este atribuible a las demandas asistenciales crecientes que hacen escaso el tiempo a compartir entre hospital y banco del laboratorio. Sin embargo hay vías para la renovación de la esperanza también en nuestro país, como se ha sugerido en el apartado anterior.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0075">9.Una mirada optimista hacia el futuro (2000-)Como ha señalado el Prof. Rozman (comunicación personal) en el discurso de contestación al ingreso del Prof. Ángel Sánchez en la prestigiosa Real Academia de Medicina de Salamanca, en el año 2008: «La Medicina Interna, constituye básicamente un modo de realizar la asistencia clínica y no un ámbito de investigación… El internista se convierte en experto de un área especifica de la medicina; y puede mantener dentro de su capacitación general, la especificación investigadora lo que no es equivalente, a la especialización exclusiva».¿Es esto posible? Sí, hay ejemplos sobrados en España<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10">10,12,16</a> (i.e. Hospital Clínic de Barcelona, Fundación Jiménez Díaz de Madrid, diversos hospitales de la Seguridad Social, etc.) que demuestran la eficacia de una estrategia institucional dirigida a fomentar la investigación por médicos clínicos (i.e. en el departamento de medicina interna), con la implantación de «tiempos específicos» para ese propósito, bien apoyados, financiados, y con otros incentivos (económicos, de promoción…). Por otra parte, es imprescindible que el clínico que decide involucrarse en la investigación reconozca, pronto, las muy frecuentes y cambiantes dificultades o presiones de todo tipo, que encontrará a lo largo de su propia vocación. Las presiones, son múltiples: el ambiente científico favorable o no que le rodee; la disponibilidad de infraestructuras y técnicas en el hospital o en otros escenarios de su actividad. Para vencer esa presión no hay formulas mágicas. Sin embargo, nuestra experiencia nos ha enseñado, que sí hay algunas actitudes y estrategias que pueden ayudarnos. Por ejemplo, resistir la negligencia o la minusvaloración e incluso la hostilidad ocasional hacia el generalista desde ciertas especialidades, y con más frecuencia desde los investigadores de ciencias básicas. Y desde luego intentar salvar el más común de los obstáculos: la sobrecarga asistencial excesiva, rutinaria y mal organizada, a menudo, unida a la no infrecuente indiferencia de sus colegas o la explícita falta de apoyo por las responsables de las instituciones.En general, cualquiera de esas circunstancias exige que el clínico no sea, por utópico, «un francotirador». En nuestros comienzos (1965–1975) el soporte de financiación era prácticamente nulo. Es justo reconocer, que, desde la creación del FIS y el desarrollo progresivo de los proyectos colaborativos y de las redes impulsadas desde el Instituto Carlos III las posibilidades de realizar proyectos de investigación competitivos con fondos públicos son relativamente accesibles para los grupos de investigación clínica. En los últimos 20 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10">10</a>, sin duda, el esfuerzo de la industria farmacéutica ha sido importante para el desarrollo de la investigación biomédica. Esta interacción con las compañías farmacéuticas debe estar basada en una reciproca lealtad e independencia intelectual del investigador clínico, sin «tutelas» limitantes.Por fin, en los últimos 10–21 años, se han generado ciertas iniciativas como la creación de unidades y fundaciones para la investigación biomédica en la red hospitalaria, y las relacionadas con el Centro Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y entre ciertas instituciones hospitalarias. La creación muy reciente de plataformas especificas de colaboración interdisciplinar entre diversos grupos de investigación, entre ellos los orientados a la obesidad y diabetes llamados Centros de Investigación Biomédica en Red (CIBER), han abierto un horizonte más estimulante y esperanzado al que debería incorporarse el clínico general incluso desde el periodo MIR. Creo que es muy necesario establecer como objetivo prioritario fomentar el espíritu investigador, en los jóvenes MIR. Una asignatura todavía pendiente. Esta iniciativa, si está bien programada, y se dota de estabilidad y financiación será fundamental para estimular y preparar a los clínicos generales que sean sensibles a la integración de la asistencia con la investigación para un futuro científico-profesional más acorde con la medicina interna del siglo xxi, en España.Epílogo: es cierto que el clínico científico de los viejos tiempos es una especie extinta que ha cedido el paso a los «cartógrafos del genoma, a los clonadores de genes, a los epigenetistas y a los biólogos del desarrollo», declara enfáticamente Bell<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17">17</a>. Probablemente existe una dramatización excesiva en dicha afirmación. El propio Bell reconoce inequívocamente la necesidad de recuperar un nuevo tipo de investigador clínico «capaz de transferir la investigación básica al lecho del paciente y de comprender la enfermedad, traducible en generar estudios a nivel molecular en órganos de animales y en el hombre». «La investigación clínica tiene», —prosigue Bell—, «un enorme potencial y/o excitante perspectivas», y concluye con esta afirmación paradójica: «¡La investigación clínica ha muerto, viva la investigación clínica!».Para resumir: la perseverancia y la creencia en lo que se hace y cómo se hace es la única formula eficaz que conozco para lograr el objetivo de aunar clínica e investigación. De nuestro periplo como internista e investigador clínico puedo transmitir que se trata de una experiencia apasionante, nada fácil, y no siempre retribuida emocionalmente (nunca en términos económicos). A este respecto quiero compartir con los lectores de Revista Clínica Española una anécdota personal. El Prof. Alberto Sols, doctor en medicina y figura clave en la historia de la bioquímica Española, me preguntó al concluir un seminario al que me había invitado para hablar sobre la fisiopatología de la secreción de insulina: «¿Cómo se hace para ser clínico e investigador tal y como acabas de demostrarnos?». Algo desconcertado contesté: «empeñándose». Y es que creo, que ningún internista general, sobre todo ejerciendo en hospitales de tercer nivel (universitario o no) y desde su privilegiada visión general debería quedar indiferente ante esta extraordinaria era de la investigación en biomedicina que debiera ser impulsada desde el pregrado en la Facultad de Medicina y, desde luego, «inoculada» en el periodo MIR. 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          "es" => "<p id="sp0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La Dra&#46; Rosaly Yalow &#40;nacida en 1921 y el Prof&#46; Salom&#243;n Berson &#40;1918&#8211;1972&#41;&#44; descubridores del radioinmunoan&#225;lisis &#40;RIA&#41;&#44; originalmente aplicado a la determinaci&#243;n de las concentraciones de insulina&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="p0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleInlineFigure"><elsevierMultimedia class="elsevierStyleLink" ident="fx1"></elsevierMultimedia></span></p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es esta una historia breve&#44; contada sin nostalgia y abierta&#44; todav&#237;a&#44; al futuro &#40;1960- &#41; que dedico a mi maestro el Prof&#46; Carlos Jim&#233;nez D&#237;az<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una cuesti&#243;n previa&#58; la faceta de internista generalista y la de incipiente investigador biom&#233;dico reclaman dos premisas diferentes&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;La de internista&#44; una visi&#243;n global de la persona enferma&#46; La de investigador biom&#233;dico&#44; una necesaria especificaci&#243;n o enfoque selectivo de su inter&#233;s cient&#237;fico en el estudio de un problema biom&#233;dico concreto&#187;</span>&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;C&#243;mo surge y se desarrolla ese binomio vocacional en el reci&#233;n graduado&#59; o a&#250;n en el cl&#237;nico ya experto&#63; Es muy dif&#237;cil de saber y en todo caso es una situaci&#243;n multifactorial para cada individuo&#46; Es innegable&#44; la enorme trascendencia que en esa decisi&#243;n juega la calidad del ambiente profesional hospitalario &#40;o no&#41; en el que el individuo desarrolla su vocaci&#243;n de internista&#46; Inmediatamente&#44; debo subrayar que el emergente investigador cl&#237;nico se encuentra ante alguna de estas opciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="li0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0010"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0015"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios selectivos sobre grupos de pacientes representativos de la enfermedad o proceso&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0020"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La epidemiolog&#237;a general o especificada en &#225;reas diferentes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0025"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n b&#225;sica &#171;de laboratorio&#187;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0030"><span class="elsevierStyleLabel">e&#41;</span><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n traslacional&#46;</p></li></ul></p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todas ellas&#44; la que se ofrece con mayor frecuencia y flexibilidad para el cl&#237;nico internista es la de los ensayos cl&#237;nicos&#44; que est&#225; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;muy determinada por su interacci&#243;n con la industria farmac&#233;utica promotora del desarrollo y evaluaci&#243;n de nuevos &#40;y no tan nuevos&#41; f&#225;rmacos&#187;</span>&#46; En muchas ocasiones&#44; sin embargo&#44; el azar atrae la atenci&#243;n del cl&#237;nico general hacia una determinada enfermedad en el campo de la patolog&#237;a m&#233;dica sea por su prevalencia elevada&#44; el crecimiento de su incidencia&#44; la complejidad de sus manifestaciones cl&#237;nicas y sus complicaciones y&#47;o las dificultades terap&#233;uticas De una manera panor&#225;mica se&#241;alar&#233; las distintas fases de nuestra aventura o periplo de internista-investigador cl&#237;nico&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="li0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="u0035"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">El origen de una ilusi&#243;n &#40;1960&#8211;1975&#41;</span></p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la d&#233;cada de los sesenta el <span class="elsevierStyleItalic">&#171;desider&#225;tum&#187;</span> de todo joven graduado en medicina en nuestro pa&#237;s&#44; con vocaci&#243;n acad&#233;mica&#44; era conjuntar el cuidado de los pacientes con el trabajo en el laboratorio&#46; En 1960&#44; cuando iniciamos nuestra andadura en la Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#44; C&#46; Jim&#233;nez Diaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib3"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; la visi&#243;n del cl&#237;nico-investigador respond&#237;a a la definici&#243;n consagrada por JA Shannon<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib4"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; el ilustre fundador del moderno National Institute of Health &#40;NIH&#41; en EE&#46;UU&#46;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;la de un m&#233;dico cl&#237;nico de amplia base cient&#237;fica capaz de descubrir o de trasladar los hallazgos biopatol&#243;gicos b&#225;sicos a la curaci&#243;n de la enfermedad y al lecho del paciente&#187;&#46;</span> Era&#44; pues&#44; una investigaci&#243;n centrada en el enfermo y sus problemas m&#225;s que en la enfermedad misma&#46; En la pr&#225;ctica&#44; se traduc&#237;a en <span class="elsevierStyleItalic">&#171;las ma&#241;anas en las salas&#44; con los pacientes&#59; las tardes en el laboratorio&#187;&#46;</span> En el estilo de la &#233;poca&#44; el cl&#237;nico cient&#237;fico centraba su inter&#233;s en la descripci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">&#171;caso &#250;nico&#187;&#59;</span> o en el an&#225;lisis fisiopatol&#243;gico de grupos de pacientes con problemas diagn&#243;sticos muy espec&#237;ficos &#40;asma bronquial&#44; reumatismos cr&#243;nicos&#8230;&#41;&#46; Seg&#250;n mi propia experiencia&#44; es decisiva y hasta obligada una estancia en el extranjero tan larga como sea posible en centros de investigaci&#243;n biom&#233;dica de reconocida excelencia&#46; En mi caso&#44; lo fue la estancia en el laboratorio de diabetes del hospital New York Hospital Medical College&#44; de EE&#46;UU&#46;&#44; dirigido por 2 de los m&#225;s brillantes endocrin&#243;logos americanos de la &#233;poca&#58; Prof&#46; R Levine &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0010">fig&#46; 2</a>&#41; y RA Camerinni Davalos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib5"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46; En este laboratorio y <span class="elsevierStyleItalic">&#171;en r&#233;gimen de inmersi&#243;n completa de muchas horas y muchos d&#237;as&#187;</span> aprend&#237; a trabajar en un ambiente muy distinto al de la cl&#237;nica&#44; conoc&#237; habilidades y actitudes intelectuales&#44; y hasta un lenguaje tambi&#233;n muy diferentes&#46; As&#237; me convenc&#237; de que <span class="elsevierStyleItalic">&#171;quien quiera aprender medicina interna que se interese por el estudio de la diabetes dellitus&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib7"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8a&#44;8b</span></a>&#46; En cuyo estudio tanto me ayudaron el Dr&#46; J&#46;L&#46; Rodr&#237;guez-Mi&#241;&#243;n y su grupo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0040"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Los retos y el riesgo del desencanto</span></p><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquella &#233;poca &#40;d&#233;cada de los sesenta&#44; setenta del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span>&#41; y en Espa&#241;a&#44; el esfuerzo individual&#44; m&#225;s que la labor de grupo&#44; era el escenario dominante&#44; la tecnolog&#237;a primaria&#44; la financiaci&#243;n escasa o nula&#44; y ausente una pol&#237;tica de investigaci&#243;n cl&#237;nica&#46; La tradicional separaci&#243;n entre la Universidad y el supremo organismo oficial de la investigaci&#243;n cient&#237;fica&#44; &#8212;el Consejo Superior de Investigaciones Cient&#237;ficas &#40;CSIC&#41;&#8212;&#44; acentuaba la soledad y el desamparo del investigador cl&#237;nico&#59; no del todo resuelta en estos a&#241;os 2008&#8211;2010&#46; En contraste&#44; en EE&#46;UU&#46;&#44; la investigaci&#243;n cl&#237;nica en esa misma d&#233;cada de los 60 del siglo pasado experiment&#243; un crecimiento espectacular en calidad de recursos y productividad cient&#237;fica&#59; y en crear focos de resonancia para la producci&#243;n cient&#237;fica de los investigadores cl&#237;nicos&#44; la The American Society for Clinical Investigation &#40;ASCI&#41;&#44; y la Association of American Physicians &#40;AAP&#41;&#44; cuyas reuniones anuales era&#44; &#8211;&#8212;seg&#250;n los Premios Nobel J&#46; Goldstein y M&#46;S&#46; Brown<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib9"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#8212; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0020">fig&#46; 4</a>&#41; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;una celebraci&#243;n de los descubrimientos logrados en el extenso panorama de la enfermedad&#187;</span>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0045"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">El declinar de una <span class="elsevierStyleItalic">&#171;enso&#241;aci&#243;n&#187;</span> &#40;1975&#8211;1990&#41;</span></p><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gradualmente&#44; en los setenta&#44; del pasado siglo&#44; la transici&#243;n de aquella investigaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#171;al viejo estilo&#44; descriptiva y limitada en sus m&#233;todos&#187;</span> es transformada por el incesante flujo de nuevas ideas&#44; de avances t&#233;cnicos extraordinarios en las ciencias fundamentales desde la bioqu&#237;mica a la inmunolog&#237;a&#59; y por la incorporaci&#243;n de investigadores b&#225;sicos a la investigaci&#243;n biom&#233;dica&#46; As&#237; como por una progresiva concienciaci&#243;n de los organismos p&#250;blicos e instituciones universitarias de la imperiosa necesidad de una investigaci&#243;n biom&#233;dica como garant&#237;a indispensable de una pr&#225;ctica cl&#237;nica de calidad y una mejor asistencia a los pacientes&#46; Esto fue as&#237; en EE&#46;UU&#46;&#44; Gran Breta&#241;a&#44; y en algunos pa&#237;ses europeos&#59; Espa&#241;a permaneci&#243; a&#250;n fuera de esta transici&#243;n hist&#243;rica&#46; No obstante&#44; en nuestro pa&#237;s un &#237;ndice claro de ese cambio sucede en 1967 con la creaci&#243;n del Fondo de Descuento Complementario&#44; de la Seguridad Social &#40;FIS&#41;&#44; creado por el impulso creativo del Prof&#46; J&#46;M&#46; Segovia de Arana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Algunas iniciativas privadas &#40;Fundaci&#243;n March&#44; Fundaci&#243;n Areces&#41; se incorporar&#237;an a este despertar del inter&#233;s por la investigaci&#243;n biom&#233;dica en ciertos sectores de nuestra sociedad&#46; M&#225;s tarde&#44; en los noventa&#44; la creaci&#243;n del Instituto Carlos III a&#241;ade otro elemento del progreso&#44; &#8212;lento&#44; pero seguro&#8212;&#44; hacia la modernizaci&#243;n de la Investigaci&#243;n biom&#233;dica en Espa&#241;a&#46; Tambi&#233;n en la d&#233;cada de los ochenta&#44; del siglo pasado&#44; se introduce o se importa de EE&#46;UU&#46; el concepto de evaluaci&#243;n de la producci&#243;n cient&#237;fica&#44; Los <span class="elsevierStyleItalic">antiguos &#171;solitarios sin direcci&#243;n ni control&#187;</span> de la investigaci&#243;n cl&#237;nica perciben ya el incentivo y la angustia &#40;familiares para el investigador en ciencias b&#225;sicas&#41; del aforismo &#171;publica o perece&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib11"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Hab&#237;a nacido en Espa&#241;a la d&#233;cada &#40;los ochenta&#41; del factor impacto y la <span class="elsevierStyleItalic">&#171;impactoman&#237;a&#187;&#44;</span> como ha analizado magistralmente Jordi Cam&#237;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib12"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0050"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">El impacto de las innovaciones metodol&#243;gicas y su influencia en la investigaci&#243;n cl&#237;nica</span></p><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una revoluci&#243;n metodol&#243;gica&#44; de influencia capital en el desarrollo de la investigaci&#243;n cl&#237;nica tradicional&#44; fue la introducci&#243;n entre otros avances del llamado radioinmunoan&#225;lisis &#40;RIA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib13"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; originalmente aplicado a la determinaci&#243;n de insulina &#40;1960&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#f0015">fig&#46; 3</a>&#41; y otras hormonas circulantes en la sangre en concentraciones &#40;picomolar&#44; micromolar&#41;&#44; hasta entonces indetectables por los precedentes m&#233;todos biol&#243;gicos&#46; El RIA transform&#243; radicalmente ciertas &#225;reas de la medicina cl&#237;nica desde una concepci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#171;iconogr&#225;fica&#187;</span> a otra m&#225;s rigurosamente objetiva&#44; y cient&#237;fica&#46; La fisiopatolog&#237;a de enfermedades conocidas como la diabetes mellitus&#44; la acromegalia&#44; o los trastornos del crecimiento&#44; pudieron ser analizados y clasificados con mayor objetividad cient&#237;fica&#46; Tambi&#233;n la incorporaci&#243;n de t&#233;cnicas de aislamiento y purificaci&#243;n de membranas y de otros componentes de c&#233;lulas endocrinas y no endocrinas&#44; acopladas al m&#233;todo de radioan&#225;lisis competitivo&#44; proporcion&#243; instrumentos desconocidos para trabajar <span class="elsevierStyleItalic">&#171;in vitro&#187;</span> con receptores purificados capaces de identificar e interaccionar con sus ligandos espec&#237;ficos&#46; Las barreras entre <span class="elsevierStyleItalic">&#171;gl&#225;ndulas&#187;</span> postuladas en la endocrinolog&#237;a cl&#225;sica&#44; se atenuaron&#44; a favor de una concepci&#243;n de &#243;rganos multicelulares con especificaci&#243;n funcional estricta y dise&#241;ados para recibir&#44; interpretar y enviar se&#241;ales &#40;endocrino&#44; metab&#243;licas&#44; neuro transmitidos&#41; de manera integrada &#40;neuroendocrinolog&#237;a&#41;&#59; para mantener la homeostasis global del organismo frente a la inmensa cantidad de &#171;disturbios&#187; posibles causados por agentes externos e internos&#46; Hoy &#40;2010&#41; en la &#233;poca posgen&#243;mica&#44; estos avances nos parecen ya de una <span class="elsevierStyleItalic">&#171;ingenuidad&#187;</span> y simplicidad extraordinarias&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0055"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">La revoluci&#243;n de la biotecnolog&#237;a molecular y su impacto sobre la investigaci&#243;n cl&#237;nica</span></p><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El cambio radical de la gen&#233;tica&#58; el Proyecto Genoma y la era de las <span class="elsevierStyleItalic">&#171;omicas&#187;</span> &#40;posgenoma&#41;&#46; El advenimiento de la biolog&#237;a molecular supuso&#44; desde luego un revulsivo impresionante&#44; conceptual y t&#233;cnico&#44; no solo para la investigaci&#243;n b&#225;sica sino tambi&#233;n&#44; realmente hist&#243;rico&#44; para la investigaci&#243;n biom&#233;dica&#46; La biotecnolog&#237;a molecular permiti&#243; escudri&#241;ar con impensable precisi&#243;n y profundidad tanto en individuos o como en grupos de poblaciones las bases moleculares de enfermedades comunes&#44; multifactoriales o monog&#233;nicas&#59; y estudiar las interacciones genes-factores ambientales con estrategias novedosas como las de la gen&#233;tica inversa y otras variantes metodologicas &#40;rastreo gen&#243;mico total&#44; an&#225;lisis de genes candidatos&#41; y muchos otros ejemplos en el campo de la imagen&#44; de las neurociencias&#44; la inmunolog&#237;a&#44; el mundo de los oncogenes&#44; o de los virus u otros campos que har&#237;an interminables los argumentos sobre el fant&#225;stico progreso cient&#237;fico derivado de <span class="elsevierStyleItalic">&#171;la era de la biolog&#237;a&#47;patolog&#237;a molecular&#187;&#46;</span></p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sobre estas premisas novedosas de tipo conceptual&#44; la b&#250;squeda de genes fu&#233; facilitada por la revoluci&#243;n siguiente a la secuenciaci&#243;n del genoma humano &#40;2001&#41; y en fecha m&#225;s reciente la publicaci&#243;n detallada de las variantes gen&#233;ticas humanas compiladas por el Proyecto Internacional HapMap en sus sucesivas versiones&#46; Y desde luego por los progresos en bioinform&#225;tica y bioestad&#237;sticas&#44; que han refinado&#44; hasta l&#237;mites inconcebibles&#44; las posibilidades de escrutinio del genoma&#44; antes inaccesible&#46; En una primera fase &#40;1998&#8211;2006&#41; y sobre la base poblacional de nuestro estudio del s&#237;ndrome metab&#243;lico de Segovia &#40;Segovia&#44; SEADI&#41;&#44; realizamos una extensa serie de estudios gen&#233;ticos de asociaci&#243;n caso-control&#44; en b&#250;squeda de asociaciones significativas entre Single Nucleotide Polymorphisms &#40;SNIPS&#41; de genes candidatos &#40;reguladores del metabolismo energ&#233;tico&#44; adipogenesis&#44; o moduladores de sensibilidad a la insulina&#41; en individuos con s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; obesidad y diabetes mellitus de tipo 2&#46; En este y en muchos otros estudios en la literatura de los muy numerosos genes candidatos previos han pasado &#171;el filtro&#187; solo muy pocos como&#58; el gen PPARgama&#44; el gen KCNJ11&#44; el llamado gen WS1&#44; y el m&#225;s consistente&#44; el gen TCF7L2&#46; En fechas muy recientes &#40;2006- &#41;&#44; con la estrategia de estudios de asociaci&#243;n con rastreo gen&#243;mico extenso &#40;en ingl&#233;s&#58; GenomeWide Association Studies o GWAS&#41;&#44; se han identificado ya m&#225;s de 20 nuevos loci relacionados con funciones relevantes al crecimiento y proliferaci&#243;n de la c&#233;lula beta o a las v&#237;as reguladoras de insulina o de la acci&#243;n de esta hormona&#46; Esta fascinante serie de nuevos datos es solo un preludio y revelan una interesante situaci&#243;n a nivel gen&#233;tico con predominio de genes que regulan la funci&#243;n de la c&#233;lula beta sobre los que afectan a la resistencia a la acci&#243;n hipoglucemiante de la insulina&#44; lo que resulta parad&#243;jico en la fisiopatolog&#237;a de la DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib14"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0060"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">El final de un sue&#241;o</span></p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A finales de la d&#233;cada de los ochenta &#40;s&#46; <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span>&#41;&#44; el viejo sue&#241;o del m&#233;dico cl&#237;nico distribuyendo su tiempo entre <span class="elsevierStyleItalic">&#171;pacientes y laboratorio&#187;</span> se evapora definitivamente&#46; La necesidad de equipos multidisciplinarios se impone como indispensable&#46; Y como epifen&#243;meno de este cambio se percibe en todo el mundo &#40;y Espa&#241;a no fue ya la excepci&#243;n&#41;&#44; una crisis de la investigaci&#243;n cl&#237;nica tradicional afrontada por los centros y por los investigadores de modo variable pero con dos patrones b&#225;sicos de reacci&#243;n&#58; 1&#41; la de los que abandonan la mentalidad investigadora y retornan a la pr&#225;ctica cl&#237;nica como dedicaci&#243;n exclusiva&#44; y 2&#41; la de los que atraviesan <span class="elsevierStyleItalic">&#171;el Rubic&#243;n&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fna"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> retir&#225;ndose total o parcialmente del cuidado de los pacientes para elegir una inmersi&#243;n exclusiva en la investigaci&#243;n fundamental&#44; m&#225;s o menos conectada con problemas cl&#237;nicos espec&#237;ficos&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta crisis queda reflejada&#44; tal como describieron minuciosamente Goldstein y Brown en su c&#233;lebre art&#237;culo &#171;The Clinical Investigador&#58; Bewitched&#44; Bothered&#44; and Bewilldered-But Still Beloved&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#58; &#171;<span class="elsevierStyleItalic">Muchos investigadores abandonaron</span> &#8212;o lo que fue peor&#8212; <span class="elsevierStyleItalic">fueron afectados por lo que llamamos el s&#237;ndrome del investigador cl&#237;nico paralizado&#187;</span> cuyo ep&#243;nimo&#44; gr&#225;ficamente&#44; describe al investigador improductivo aferrado a viejos modelos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;contra corriente de los avances cient&#237;ficos&#187;&#46;</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0065"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Investigador cl&#237;nico como <span class="elsevierStyleItalic">&#171;especie amenazada&#187;</span></span></p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Nuevos escenarios&#58; el modelo de las enfermedades cr&#243;nicas no transmisibles</span>&#46; De lo anterior se deduce que para el investigador cl&#237;nico como <span class="elsevierStyleItalic">&#171;especie amenazada&#187;</span> la protecci&#243;n era&#47;es imperativa&#46; Una v&#237;a es la b&#250;squeda de nuevas avenidas de investigaci&#243;n como la epidemiolog&#237;a y la biolog&#237;a molecular o la gen&#233;tica&#46; La interfase llamada hoy epidemiolog&#237;a gen&#233;tica puede ser una de esas nuevas ventanas abiertas al investigador cl&#237;nico que no quiere abandonar&#59; y desde luego&#44; s&#237; renuncia al imposible cajalismo <span class="elsevierStyleItalic">&#171;del investigador solo o paralizado</span>&#187;&#46; Una situaci&#243;n paradigm&#225;tica es la representada por enfermedades nuevas como el sida&#44; la m&#225;s devastadora epidemia de la historia de la humanidad&#44; y en cuyo estudio se imbrican ineludiblemente cl&#237;nicos&#44; vir&#243;logos&#44; inmun&#243;logos&#44; y epidemi&#243;logos&#46;</p><p id="p0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros escenarios son&#58; la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; la hipertensi&#243;n arterial&#44; la diabetes mellitus&#44; o la obesidad&#44; cuyas prevalencias aisladas&#44; &#8212;sobre todo cuando se combinan &#40;hecho frecuente&#41;&#8212;&#44; han venido ya a constituir los m&#225;s peligrosos <span class="elsevierStyleItalic">&#171;asesinos&#187;&#44;</span> y a menudo&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;silenciosos&#187;</span> por la alta mobimortalidad inherente a sus complicaciones&#46; Por tanto&#44; la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2&#44; y la subyacente insulina resistencia traducen el tributo que la <span class="elsevierStyleItalic">&#171;modernizaci&#243;n&#187;</span> nos hace pagar por las ventajas gen&#233;ticas &#40;thrifty genotype&#41; conferidas por esos genes <span class="elsevierStyleItalic">&#171;ahorradores&#187;&#44;</span> oportunos solo en tiempos de restricci&#243;n de alimentos pero no en las &#233;pocas de abundancia&#46;</p><p id="p0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este contexto&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">&#171;diabesidad&#187;</span> &#40;diabetes tipo 2 &#8211; obesidad&#41; representa una pareja peligrosa por ser incitadora o primera causa de muerte en el mundo&#58; la enfermedad &#40;ateroscler&#243;tica&#41; cardiovascular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0070"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="p0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">&#191;R&#233;quiem por el investigador cl&#237;nico&#63;</span></p><p id="p0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El viejo <span class="elsevierStyleItalic">&#171;desider&#225;tum&#187;</span> de que un solo individuo &#40;o un grupo reducido de ellos&#41; entrenado&#47;s primordialmente como cl&#237;nico&#47;s realice&#47;n con igual eficacia y dedicaci&#243;n investigaci&#243;n y asistencia es hoy imposible y no deseable&#46; Esta preocupaci&#243;n alcanz&#243; incluso a EE&#46;UU&#46; el l&#237;der en investigaci&#243;n biom&#233;dica&#44; y donde <span class="elsevierStyleItalic">&#171;el sostenido descenso del n&#250;mero de cl&#237;nicos involucrados en la investigaci&#243;n biom&#233;dica es preocupante&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib15"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; hecho este atribuible a las demandas asistenciales crecientes que hacen escaso el tiempo a compartir entre hospital y banco del laboratorio&#46; Sin embargo hay v&#237;as para la renovaci&#243;n de la esperanza tambi&#233;n en nuestro pa&#237;s&#44; como se ha sugerido en el apartado anterior&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="u0075"><span class="elsevierStyleLabel">9&#46;</span><p id="p0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Una mirada optimista hacia el futuro &#40;2000-&#41;</span></p><p id="p0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ha se&#241;alado el Prof&#46; Rozman &#40;comunicaci&#243;n personal&#41; en el discurso de contestaci&#243;n al ingreso del Prof&#46; &#193;ngel S&#225;nchez en la prestigiosa Real Academia de Medicina de Salamanca&#44; en el a&#241;o 2008&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;La Medicina Interna&#44; constituye b&#225;sicamente un modo de realizar la asistencia cl&#237;nica y no un &#225;mbito de investigaci&#243;n&#8230; El internista se convierte en experto de un &#225;rea especifica de la medicina&#59; y puede mantener dentro de su capacitaci&#243;n general&#44; la especificaci&#243;n investigadora lo que no es equivalente&#44; a la especializaci&#243;n exclusiva&#187;</span>&#46;</p><p id="p0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Es esto posible&#63; S&#237;&#44; hay ejemplos sobrados en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;12&#44;16</span></a> &#40;i&#46;e&#46; Hospital Cl&#237;nic de Barcelona&#44; Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az de Madrid&#44; diversos hospitales de la Seguridad Social&#44; etc&#46;&#41; que demuestran la eficacia de una estrategia institucional dirigida a fomentar la investigaci&#243;n por m&#233;dicos cl&#237;nicos &#40;i&#46;e&#46; en el departamento de medicina interna&#41;&#44; con la implantaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">&#171;tiempos espec&#237;ficos&#187;</span> para ese prop&#243;sito&#44; bien apoyados&#44; financiados&#44; y con otros incentivos &#40;econ&#243;micos&#44; de promoci&#243;n<span class="elsevierStyleItalic">&#8230;</span>&#41;&#46; Por otra parte&#44; es imprescindible que el cl&#237;nico que decide involucrarse en la investigaci&#243;n reconozca&#44; pronto&#44; las muy frecuentes y cambiantes dificultades o presiones de todo tipo&#44; que encontrar&#225; a lo largo de su propia vocaci&#243;n&#46; Las presiones&#44; son m&#250;ltiples&#58; el ambiente cient&#237;fico favorable o no que le rodee&#59; la disponibilidad de infraestructuras y t&#233;cnicas en el hospital o en otros escenarios de su actividad&#46; Para vencer esa presi&#243;n no hay formulas m&#225;gicas&#46; Sin embargo&#44; nuestra experiencia nos ha ense&#241;ado&#44; que s&#237; hay algunas actitudes y estrategias que pueden ayudarnos&#46; Por ejemplo&#44; resistir la negligencia o la minusvaloraci&#243;n e incluso la hostilidad ocasional hacia el generalista desde ciertas especialidades&#44; y con m&#225;s frecuencia desde los investigadores de ciencias b&#225;sicas&#46; Y desde luego intentar salvar el m&#225;s com&#250;n de los obst&#225;culos&#58; la sobrecarga asistencial excesiva&#44; rutinaria y mal organizada&#44; a menudo&#44; unida a la no infrecuente indiferencia de sus colegas o la expl&#237;cita falta de apoyo por las responsables de las instituciones&#46;</p><p id="p0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; cualquiera de esas circunstancias exige que el cl&#237;nico no sea&#44; por ut&#243;pico&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;un francotirador&#187;&#46;</span> En nuestros comienzos &#40;1965&#8211;1975&#41; el soporte de financiaci&#243;n era pr&#225;cticamente nulo&#46; Es justo reconocer&#44; que&#44; desde la creaci&#243;n del FIS y el desarrollo progresivo de los proyectos colaborativos y de las redes impulsadas desde el Instituto Carlos III las posibilidades de realizar proyectos de investigaci&#243;n competitivos con fondos p&#250;blicos son relativamente accesibles para los grupos de investigaci&#243;n cl&#237;nica&#46; En los &#250;ltimos 20 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib10"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; sin duda&#44; el esfuerzo de la industria farmac&#233;utica ha sido importante para el desarrollo de la investigaci&#243;n biom&#233;dica&#46; Esta interacci&#243;n con las compa&#241;&#237;as farmac&#233;uticas debe estar basada en una reciproca lealtad e independencia intelectual del investigador cl&#237;nico&#44; sin <span class="elsevierStyleItalic">&#171;tutelas&#187;</span> limitantes&#46;</p><p id="p0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por fin&#44; en los &#250;ltimos 10&#8211;21 a&#241;os&#44; se han generado ciertas iniciativas como la creaci&#243;n de unidades y fundaciones para la investigaci&#243;n biom&#233;dica en la red hospitalaria&#44; y las relacionadas con el Centro Superior de Investigaciones Cient&#237;ficas &#40;CSIC&#41; y entre ciertas instituciones hospitalarias&#46; La creaci&#243;n muy reciente de plataformas especificas de colaboraci&#243;n interdisciplinar entre diversos grupos de investigaci&#243;n&#44; entre ellos los orientados a la obesidad y diabetes llamados Centros de Investigaci&#243;n Biom&#233;dica en Red &#40;CIBER&#41;&#44; han abierto un horizonte m&#225;s estimulante y esperanzado al que deber&#237;a incorporarse el cl&#237;nico general incluso desde el periodo MIR&#46; Creo que es muy necesario establecer como objetivo prioritario fomentar el esp&#237;ritu investigador&#44; en los j&#243;venes MIR&#46; Una asignatura todav&#237;a pendiente&#46; Esta iniciativa&#44; si est&#225; bien programada&#44; y se dota de estabilidad y financiaci&#243;n ser&#225; fundamental para estimular y preparar a los cl&#237;nicos generales que sean sensibles a la integraci&#243;n de la asistencia con la investigaci&#243;n para un futuro cient&#237;fico-profesional m&#225;s acorde con la medicina interna del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xxi</span>&#44; en Espa&#241;a&#46;</p><p id="p0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ep&#237;logo&#58;</span> es cierto que el cl&#237;nico cient&#237;fico de los viejos tiempos es una especie extinta que ha cedido el paso a los <span class="elsevierStyleItalic">&#171;cart&#243;grafos del genoma&#44; a los clonadores de genes&#44; a los epigenetistas y a los bi&#243;logos del desarrollo&#187;&#44;</span> declara enf&#225;ticamente Bell<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib17"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Probablemente existe una dramatizaci&#243;n excesiva en dicha afirmaci&#243;n&#46; El propio Bell reconoce inequ&#237;vocamente la necesidad de recuperar un nuevo tipo de investigador cl&#237;nico <span class="elsevierStyleItalic">&#171;capaz de transferir la investigaci&#243;n b&#225;sica al lecho del paciente y de comprender la enfermedad&#44; traducible en generar estudios a nivel molecular en &#243;rganos de animales y en el hombre&#187;&#46; &#171;La investigaci&#243;n cl&#237;nica tiene&#187;&#44;</span> &#8212;prosigue Bell&#8212;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;un enorme potencial y&#47;o excitante perspectivas&#187;</span>&#44; y concluye con esta afirmaci&#243;n parad&#243;jica&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;&#161;La investigaci&#243;n cl&#237;nica ha muerto&#44; viva la investigaci&#243;n cl&#237;nica&#33;&#187;&#46;</span></p><p id="p0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para resumir&#58; la perseverancia y la creencia en lo que se hace y c&#243;mo se hace es la &#250;nica formula eficaz que conozco para lograr el objetivo de aunar cl&#237;nica e investigaci&#243;n&#46; De nuestro periplo como internista e investigador cl&#237;nico puedo transmitir que se trata de una experiencia apasionante&#44; nada f&#225;cil&#44; y no siempre retribuida emocionalmente &#40;nunca en t&#233;rminos econ&#243;micos&#41;&#46; A este respecto quiero compartir con los lectores de <span class="elsevierStyleItalic">Revista Cl&#237;nica Espa&#241;ola</span> una an&#233;cdota personal&#46; El Prof&#46; Alberto Sols&#44; doctor en medicina y figura clave en la historia de la bioqu&#237;mica Espa&#241;ola&#44; me pregunt&#243; al concluir un seminario al que me hab&#237;a invitado para hablar sobre la fisiopatolog&#237;a de la secreci&#243;n de insulina&#58; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;&#191;C&#243;mo se hace para ser cl&#237;nico e investigador tal y como acabas de demostrarnos&#63;&#187;&#46;</span> Algo desconcertado contest&#233;&#58; &#171;empe&#241;&#225;ndose&#187;&#46; Y es que creo&#44; que ning&#250;n internista general&#44; sobre todo ejerciendo en hospitales de tercer nivel &#40;universitario o no&#41; y desde su privilegiada visi&#243;n general deber&#237;a quedar indiferente ante esta extraordinaria era de la investigaci&#243;n en biomedicina que debiera ser impulsada desde el pregrado en la Facultad de Medicina y&#44; desde luego&#44; &#171;inoculada&#187; en el periodo MIR&#46; Afirmo que es posible integrar esa actitud intelectual de un modo directo o indirecto en el quehacer cl&#237;nico para el mayor beneficio de quienes realmente justifican la existencia del medico&#58; los pacientes&#46;</p></li></ul></p></span>"
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