Feocromocitomas y paragangliomas: Una oportunidad para aplicar los nuevos avances para optimizar el manejo clínico

Curras-Freixes, M.; Salvador, J.

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Por este motivo su diagnóstico temprano es de especial interés, ya que aumenta las posibilidades de curación. Sin embargo, los FPGL pueden ser erróneamente diagnosticados dado que se pueden confundir con otras enfermedades, y de ahí que se los conozca como «los grandes simuladores».La mayoría de los progresos realizados en el manejo de los FPGL proceden del esclarecimiento de su origen genético. En 1990 se identifica el primer gen regulador relacionado con el desarrollo de FPGL: el gen de la neurofibromina 1 (NF1). Hasta la fecha, se han involucrado al menos 10 genes más como causantes de FPGL a través de mutaciones germinales, consolidando los FPGL como la neoplasia humana con mayor grado de heredabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">2</a>.Aproximadamente el 40% de los FPGL se desarrolla en el contexto de tres síndromes familiares:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), causada por mutaciones en el gen VHL.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.La neoplasia endocrina múltiple tipo 2, provocada por mutaciones en el gen RET.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.El FPGL familiar, que incluye:3a. Los PGL hereditarios causados por mutaciones en los genes de la succinato deshidrogenasa (SDH), de la fumarato hidratasa y de la malato deshidrogenasa tipo 2.3b. El feocromocitoma familiar, desencadenado por mutaciones en los genes de la proteína transmembrana 127 o del factor MAX (Myc-associated factor X).</li></ul>En 2011 cambió el escenario genético de los FPGL cuando se reportó que el 14% de los FPGL podrían estar causados por mutaciones somáticas en los genes RET y VHL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">3</a>. Actualmente ha quedado claro que las mutaciones somáticas desempeñan un papel importante en los FPGL, ya que se han descrito en más del 40% de los tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">4</a>. También se ha informado de otros mecanismos implicados en los FPGL, como es el mosaicismo somático.Hoy en día, algunos autores todavía desestiman el cribado genético de los FPGL alegando que es un tumor infrecuente, de comportamiento mayoritariamente benigno y que el estudio genético puede resultar costoso, lento y con un alto impacto psicológico en los pacientes y sus familiares. Entre 2002 y 2009 varios estudios genéticos han determinado que el 11-17% de los casos aparentemente esporádicos (tumores únicos, no metastásicos sin antecedentes familiares) eran portadores de mutaciones germinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100">6</a>. Es por este motivo que la última Guía de Práctica Clínica de la Sociedad Endocrina recomienda que se considere realizar el estudio genético a todos los pacientes con FPGL, mediante un algoritmo de diagnóstico basado en las características de presentación, con el objetivo de priorizar el orden y qué genes estudiar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">5,7</a>.A pesar de esta la aparente heterogeneidad genética, los estudios integrativos genómicos muestran una fuerte concordancia entre el gen mutado y los datos derivados de distintas plataformas ómicas (expresión génica transcriptómica, alteraciones en el número de copias, firma metabolómica, perfiles de miARN y metilación del ADN). Esta concordancia permite la clasificación de los FPGL en dos grandes grupos y cinco subgrupos moleculares, cada uno de los cuales exhibe un conjunto de alteraciones genómicas y de características clínicas (secreción bioquímica predominante, pruebas de inmunohistoquímica y de imagen útiles, riesgo de metástasis o características sindrómicas asociadas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110">8</a>.Conocer el tipo de mutación (somática, germinal o mosaicismo) y el gen mutado ayuda al endocrinólogo no sólo a orientar el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de los pacientes FPGL y sus familiares, sino también a diagnosticar de forma precoz otros tumores que pueden aparecer asociados a los genes mutados. Este es el caso, por ejemplo, del carcinoma renal de células claras y el carcinoma medular de tiroides, en las mutaciones en el gen SDHB y RET, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">5,7</a>.En el manejo clínico, actualmente ya se sabe que la regla clásica del 10% atribuido a los FPGL (como el porcentaje de casos familiares, sindrómicos o extraadrenales, así como los casos bilaterales, múltiples, pediátricos o metastáticos) está obsoleta y que el porcentaje de cada una de las características depende principalmente del gen mutado. Por ejemplo, la tasa de metástasis varía entre el 10 y el 60% de los casos, según el gen mutado. Conocer este dato es importante, ya que en los casos metastásicos la supervivencia a cinco años es sólo del 50%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">5,7,9</a>.El diagnóstico bioquímico es crucial, no sólo para determinar si el tumor es silente o no, sino también para aclarar su secreción bioquímica predominante (adrenérgica, dopaminérgica o noradrenérgica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">10</a>. En los últimos años la medición de catecolaminas y ácido vanililmandélico se ha sustituido por la determinación de las metanefrinas plasmáticas y/o urinarias de 24 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">5</a>. El conocimiento de la secreción predominante ayuda a orientar el estudio genético y las pruebas de imagen funcional más apropiadas para determinar la posibilidad de tumores múltiples y/o metastáticos. La medición de la dopamina y de su metabolito, 3-metoxitiramina, ha demostrado ser de especial importancia, ya que se han asociado altas concentraciones plasmáticas con la presencia de metástasis y de un peor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105">7,11</a>.A pesar de que se sabe que hay casos raros de FPGL silentes (no secretores), se recomienda llevar a cabo las pruebas de imagen, una vez que exista evidencia bioquímica, siendo la tomografía computarizada abdominal y la resonancia magnética las pruebas de imagen más utilizadas para localizar el tumor. Se recomienda el uso de las técnicas de imagen funcionales para descartar tumores múltiples y metastáticos en aquellos FPGL que presentan las siguientes características: mayores de 5 cm, localización extraadrenal, niveles de 3-metoxitiramina aumentados, síndromes hereditarios, portadores de mutaciones en el gen SDHB, y tumores multifocales, recurrentes y/o silentes. En la actualidad la gammagrafía con 123I-metayodobencilguanidina está disponible en la mayoría de los centros si bien tiene una sensibilidad menor que la de las nuevas técnicas de tomografía por emisión de positrones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095">5</a>.Las principales técnicas recomendadas, después de la gammagrafía con 123I-metayodobencilguanidina, son la tomografía por emisión de positrones con 18F-DOPA y con análogos de somatostatina marcados con Gallium-68<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">5,7</a>. Se han empleado otras técnicas, como la espectroscopía de resonancia magnética de hidrógeno 1 in vivo, en los casos de con mutaciones del SDH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">12</a>.Los hallazgos patológicos confirman el diagnóstico de FPGL. 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Desde el punto de vista del estudio bioquímico, se debe determinar la secreción bioquímica predominante con el fin de orientar qué técnicas de imagen funcional y qué estudios genéticos utilizar. Por último, es importante que el informe de anatomía patológica incluya el ki67 y datos sobre la inmunohistoquímica de SDHB, este último para descartar la participación de mutaciones SDH que están asociadas a un aumento del riesgo de multiplicidad y metástasis." "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Feocromocitoma: una experiencia clínica de 3 décadas en un estudio multicéntrico" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. 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pueden causar una significativa morbilidad y mortalidad cardiovascular&#46; Por este motivo su diagn&#243;stico temprano es de especial inter&#233;s&#44; ya que aumenta las posibilidades de curaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; los FPGL pueden ser err&#243;neamente diagnosticados dado que se pueden confundir con otras enfermedades&#44; y de ah&#237; que se los conozca como &#171;los grandes simuladores&#187;&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los progresos realizados en el manejo de los FPGL proceden del esclarecimiento de su origen gen&#233;tico&#46; En 1990 se identifica el primer gen regulador relacionado con el desarrollo de FPGL&#58; el gen de la neurofibromina 1 &#40;NF1&#41;&#46; Hasta la fecha&#44; se han involucrado al menos 10 genes m&#225;s como causantes de FPGL a trav&#233;s de mutaciones germinales&#44; consolidando los FPGL como la neoplasia humana con mayor grado de heredabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente el 40&#37; de los FPGL se desarrolla en el contexto de tres s&#237;ndromes familiares&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de von Hippel-Lindau &#40;VHL&#41;&#44; causada por mutaciones en el gen VHL&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neoplasia endocrina m&#250;ltiple tipo 2&#44; provocada por mutaciones en el gen RET&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FPGL familiar&#44; que incluye&#58;3a&#46; Los PGL hereditarios causados por mutaciones en los genes de la succinato deshidrogenasa &#40;SDH&#41;&#44; de la fumarato hidratasa y de la malato deshidrogenasa tipo 2&#46;3b&#46; El feocromocitoma familiar&#44; desencadenado por mutaciones en los genes de la prote&#237;na transmembrana 127 o del factor MAX &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Myc-associated factor X</span>&#41;&#46;</p></li></ul></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011 cambi&#243; el escenario gen&#233;tico de los FPGL cuando se report&#243; que el 14&#37; de los FPGL podr&#237;an estar causados por mutaciones som&#225;ticas en los genes RET y VHL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Actualmente ha quedado claro que las mutaciones som&#225;ticas desempe&#241;an un papel importante en los FPGL&#44; ya que se han descrito en m&#225;s del 40&#37; de los tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha informado de otros mecanismos implicados en los FPGL&#44; como es el mosaicismo som&#225;tico&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a&#44; algunos autores todav&#237;a desestiman el cribado gen&#233;tico de los FPGL alegando que es un tumor infrecuente&#44; de comportamiento mayoritariamente benigno y que el estudio gen&#233;tico puede resultar costoso&#44; lento y con un alto impacto psicol&#243;gico en los pacientes y sus familiares&#46; Entre 2002 y 2009 varios estudios gen&#233;ticos han determinado que el 11-17&#37; de los casos aparentemente espor&#225;dicos &#40;tumores &#250;nicos&#44; no metast&#225;sicos sin antecedentes familiares&#41; eran portadores de mutaciones germinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Es por este motivo que la &#250;ltima Gu&#237;a de Pr&#225;ctica Cl&#237;nica de la Sociedad Endocrina recomienda que se considere realizar el estudio gen&#233;tico a todos los pacientes con FPGL&#44; mediante un algoritmo de diagn&#243;stico basado en las caracter&#237;sticas de presentaci&#243;n&#44; con el objetivo de priorizar el orden y qu&#233; genes estudiar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de esta la aparente heterogeneidad gen&#233;tica&#44; los estudios integrativos gen&#243;micos muestran una fuerte concordancia entre el gen mutado y los datos derivados de distintas plataformas &#243;micas &#40;expresi&#243;n g&#233;nica transcript&#243;mica&#44; alteraciones en el n&#250;mero de copias&#44; firma metabol&#243;mica&#44; perfiles de miARN y metilaci&#243;n del ADN&#41;&#46; Esta concordancia permite la clasificaci&#243;n de los FPGL en dos grandes grupos y cinco subgrupos moleculares&#44; cada uno de los cuales exhibe un conjunto de alteraciones gen&#243;micas y de caracter&#237;sticas cl&#237;nicas &#40;secreci&#243;n bioqu&#237;mica predominante&#44; pruebas de inmunohistoqu&#237;mica y de imagen &#250;tiles&#44; riesgo de met&#225;stasis o caracter&#237;sticas sindr&#243;micas asociadas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conocer el tipo de mutaci&#243;n &#40;som&#225;tica&#44; germinal o mosaicismo&#41; y el gen mutado ayuda al endocrin&#243;logo no s&#243;lo a orientar el diagn&#243;stico&#44; el tratamiento y el seguimiento de los pacientes FPGL y sus familiares&#44; sino tambi&#233;n a diagnosticar de forma precoz otros tumores que pueden aparecer asociados a los genes mutados&#46; Este es el caso&#44; por ejemplo&#44; del carcinoma renal de c&#233;lulas claras y el carcinoma medular de tiroides&#44; en las mutaciones en el gen SDHB y RET&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el manejo cl&#237;nico&#44; actualmente ya se sabe que la regla cl&#225;sica del 10&#37; atribuido a los FPGL &#40;como el porcentaje de casos familiares&#44; sindr&#243;micos o extraadrenales&#44; as&#237; como los casos bilaterales&#44; m&#250;ltiples&#44; pedi&#225;tricos o metast&#225;ticos&#41; est&#225; obsoleta y que el porcentaje de cada una de las caracter&#237;sticas depende principalmente del gen mutado&#46; Por ejemplo&#44; la tasa de met&#225;stasis var&#237;a entre el 10 y el 60&#37; de los casos&#44; seg&#250;n el gen mutado&#46; Conocer este dato es importante&#44; ya que en los casos metast&#225;sicos la supervivencia a cinco a&#241;os es s&#243;lo del 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico bioqu&#237;mico es crucial&#44; no s&#243;lo para determinar si el tumor es silente o no&#44; sino tambi&#233;n para aclarar su secreci&#243;n bioqu&#237;mica predominante &#40;adren&#233;rgica&#44; dopamin&#233;rgica o noradren&#233;rgica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os la medici&#243;n de catecolaminas y &#225;cido vanililmand&#233;lico se ha sustituido por la determinaci&#243;n de las metanefrinas plasm&#225;ticas y&#47;o urinarias de 24 horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El conocimiento de la secreci&#243;n predominante ayuda a orientar el estudio gen&#233;tico y las pruebas de imagen funcional m&#225;s apropiadas para determinar la posibilidad de tumores m&#250;ltiples y&#47;o metast&#225;ticos&#46; La medici&#243;n de la dopamina y de su metabolito&#44; 3-metoxitiramina&#44; ha demostrado ser de especial importancia&#44; ya que se han asociado altas concentraciones plasm&#225;ticas con la presencia de met&#225;stasis y de un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que se sabe que hay casos raros de FPGL silentes &#40;no secretores&#41;&#44; se recomienda llevar a cabo las pruebas de imagen&#44; una vez que exista evidencia bioqu&#237;mica&#44; siendo la tomograf&#237;a computarizada abdominal y la resonancia magn&#233;tica las pruebas de imagen m&#225;s utilizadas para localizar el tumor&#46; Se recomienda el uso de las t&#233;cnicas de imagen funcionales para descartar tumores m&#250;ltiples y metast&#225;ticos en aquellos FPGL que presentan las siguientes caracter&#237;sticas&#58; mayores de 5 cm&#44; localizaci&#243;n extraadrenal&#44; niveles de 3-metoxitiramina aumentados&#44; s&#237;ndromes hereditarios&#44; portadores de mutaciones en el gen SDHB&#44; y tumores multifocales&#44; recurrentes y&#47;o silentes&#46; En la actualidad la gammagraf&#237;a con 123I-metayodobencilguanidina est&#225; disponible en la mayor&#237;a de los centros si bien tiene una sensibilidad menor que la de las nuevas t&#233;cnicas de tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las principales t&#233;cnicas recomendadas&#44; despu&#233;s de la gammagraf&#237;a con 123I-metayodobencilguanidina&#44; son la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones con <span class="elsevierStyleSup">18</span>F-DOPA y con an&#225;logos de somatostatina marcados con Gallium-68<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;7</span></a>&#46; Se han empleado otras t&#233;cnicas&#44; como la espectroscop&#237;a de resonancia magn&#233;tica de hidr&#243;geno 1 <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#44; en los casos de con mutaciones del SDH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos patol&#243;gicos confirman el diagn&#243;stico de FPGL&#46; En el informe&#44; adem&#225;s del uso de las principales escalas de los tumores adrenales&#44; como son el sistema <span class="elsevierStyleItalic">Pheochromocytoma of the Adrenal Gland Scaled Score</span> &#40;PASS&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">Grading of Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma</span> &#40;GAPP&#41;&#44; es importante incluir el &#237;ndice mit&#243;tico&#44; el &#237;ndice Ki-67 y si se detecta la prote&#237;na S-100&#46; La inmunoqu&#237;mica del SDHB y de otros marcadores &#40;SDHA&#44; MAX&#44; 2 SC&#41; puede ayudar a orientar los estudios gen&#233;ticos y a predecir la probabilidad de met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como lo demuestran Iglesias et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; actualmente se desconoce el manejo m&#233;dico preoperatorio ideal de los pacientes con FPGL y no hay acuerdo sobre si la fenoxibenzamina o la doxazosina es el antagonista alfa-adrenorreceptor de elecci&#243;n para ser administrado previamente a la resecci&#243;n quir&#250;rgica de los FPGL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;14</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; para un manejo adecuado de los FPGL son esenciales una buena historia cl&#237;nica personal y familiar&#44; as&#237; como un examen f&#237;sico completo &#40;que detecte caracter&#237;sticas sindr&#243;micas&#41;&#46; Desde el punto de vista del estudio bioqu&#237;mico&#44; se debe determinar la secreci&#243;n bioqu&#237;mica predominante con el fin de orientar qu&#233; t&#233;cnicas de imagen funcional y qu&#233; estudios gen&#233;ticos utilizar&#46; Por &#250;ltimo&#44; es importante que el informe de anatom&#237;a patol&#243;gica incluya el ki67 y datos sobre la inmunohistoqu&#237;mica de SDHB&#44; este &#250;ltimo para descartar la participaci&#243;n de mutaciones SDH que est&#225;n asociadas a un aumento del riesgo de multiplicidad y met&#225;stasis&#46;</p></span>"
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