Editorial
Nuevas terapias en las vasculitis asociadas a ANCA
Newer therapies in ANCA associated vasculitis
D. Jayne
Departamento de Medicina, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido
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Las definiciones de las enfermedades fueron elaboradas por la Conferencia de Consenso de Chapel Hill en 1993, y actualizadas posteriormente en una declaración en el 2012<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Las estimaciones más recientes de la incidencia y la prevalencia de las vasculitis asociadas a ANCA en Norteamérica son de 3/100.000/año y 42/100.000, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Este aparente crecimiento de los casos ha sido atribuido más a un mejor diagnóstico que a un aumento real de los mismos. Las pruebas ANCA, además de permitir su clasificación, han favorecido los estudios genéticos, patogénicos y terapéuticos. La depleción de las células B con rituximab ha revolucionado el manejo de la enfermedad refractaria y en recaída, y está reemplazando a la ciclofosfamida en la inducción de la remisión. La preocupación por la toxicidad de los glucocorticoides y el tiempo necesario para inducir la remisión han impulsado los estudios de las anticitoquinas, los anticomplementos, así como de otras estrategias terapéuticas.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Genética y patofisiología</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han realizado 2 estudios de asociación de genoma amplio (GWAS) que han demostrado que las asociaciones genéticas están más fuertemente vinculadas con el serotipo ANCA (PR3-ANCA o MPO-ANCA) que con el fenotipo de la enfermedad (GPA o MPA)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La asociación más fuerte se establece con el complejo mayor de histocompatibilidad (el HLA DP con la GPA y los DQ con la MPA), el gen que codifica proteinasa 3 (PRTN) está asociado con los pacientes PR3-ANCA y ambos serotipos se relacionan con el SERPINA1 (que codifica para la alfa-1-antitripsina) y el PTPN22. Las 2 últimas asociaciones también se relacionan con la patogenia de la enfermedad, ya que la alfa-1-antitripsina es un inhibidor clave de la proteasa de serina PR3 y PTPN22 se asocia con la activación de las células T, que se observa en la vasculitis por ANCA.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La definición de la enfermedad asociada con ANCA como 174pauciinmune», en comparación con la enfermedad del complejo inmune, como sucede en la vasculitis asociada al LES y la IgA, sugiere que el sistema del complemento no tiene un papel importante en la patogenia. Actualmente este hecho ha sido cuestionado por la evidencia procedente de modelos animales en los que la prevención de las vasculitis se logra por la depleción del complemento, o por la inhibición específica del receptor de C5a del sistema del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Los estudios clínicos con pacientes han encontrado asociaciones de bajos niveles del complemento C3 total con la enfermedad más grave, de niveles C5a más altos en la enfermedad activa y de deposición de componentes del complemento, incluidos el factor B, los fragmentos C3 y el complejo de ataque terminal, en los glomérulos afectados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Ya que el C5a es un quimioatrayente potente y un iniciador de la activación de neutrófilos, y debido a que los NET pueden formar un sustrato para la ruta alternativa de la C5 convertasa, se ha propuesto un circuito de retroalimentación positiva de activación de los neutrófilos y una ruta alternativa de la activación del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Tratamiento; inducción de la remisión</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2 ensayos aleatorizados (RAVE y RITUXVAS) se ha mostrado la depleción de las células B con rituximab como una alternativa eficaz a la ciclofosfamida, aunque el verdadero valor del rituximab se encuentra en el control de la enfermedad en recaída y refractaria, así como en la minimización de la exposición a las ciclofosfamidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Los análisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> del ensayo RAVE han demostrado que el rituximab es un ahorrador de glucocorticoides y es más eficaz que la ciclofosfamida en la enfermedad PR3-ANCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. El rituximab presenta 2 problemas significativos, la existencia de un alto riesgo de recaída si después del rituximab se emplea un inmunosupresor oral y la especial susceptibilidad de los pacientes con vasculitis asociadas a ANCA a padecer hipogammaglobulinemia inducida por rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. En cuanto el uso de rituximab y glucocorticoides en pacientes con insuficiencia renal o con hemorragia alveolar, sigue habiendo una brecha de evidencia, ya que estos pacientes fueron excluidos del ensayo RAVE. El ensayo RITUXVAS combinó, en estos pacientes, rituximab con dosis reducidas de ciclofosfamida, y se han explorado combinaciones parecidas en estudios no controlados, si bien es necesario disponer de estudios más detallados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El avacopan, inhibidor oral del receptor C5aR del complemento (ChemoCentryx), ha sido probado en 2 ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> en GPA/MPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. El ensayo CLEAR evaluó la eficacia del avacopan en 3 etapas como reemplazo de la prednisolona frente a un tratamiento con ciclofosfamida o rituximab. El informe publicado, que agrupa los datos de las 3 etapas, demuestra que el avacopan, con o sin bajas dosis de prednisolona, no era inferior a la prednisolona a altas dosis, de hecho era numéricamente superior, en términos de remisión a las 12 semanas.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Tratamiento; mantenimiento de la remisión</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo MAINRITSA encontró que dosis de rituximab repetidas a intervalos fijos eran más eficaces que la azatioprina para la prevención de recaídas, como ha sido demostrado en grandes estudios observacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El seguimiento tras la retirada del rituximab, tanto en este como en otros estudios, ha demostrado una aceleración en la tasa de recaídas; a este respecto sigue siendo controvertida la duración óptima del rituximab y el papel de los biomarcadores ANCA o CD19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La frecuencia de los bajos niveles de la IgG tras el tratamiento con rituximab en la vasculitis asociada a ANCA se asocia con el nivel de la IgG en el momento del tratamiento y aumenta con la duración del período de seguimiento tras la exposición; sin embargo, no está fuertemente asociada con la exposición previa a la ciclofosfamida ni con la dosis de rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Alrededor del 5% de los pacientes con vasculitis asociada a ANCA tratados están desarrollando niveles bajos de IgG lo suficientemente graves como para justificar el reemplazo de inmunoglobulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones y directrices para el futuro</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años ha habido avances tanto en la comprensión de la etiología como de la patofisiología y del tratamiento de la vasculitis asociada a ANCA. Este hecho refleja, en parte, que la capacidad para categorizar y definir los síndromes inflamatorios de las vasculitis ha mejorado, lo que permite llevar a cabo grandes estudios a escala internacional. Los resultados genéticos se ajustan de forma precisa con el serotipo ANCA, lo que llevará a la reevaluación de la aproximación de clasificación que disponemos en la actualidad. Ya se habían identificado en la enfermedad autoinmune asociaciones similares entre los polimorfismos genéticos y los anticuerpos. Otra implicación es que los pacientes con PR3 y MPO-ANCA positivos se estudiarán como síndromes separados, lo que se refleja en los estudios clínicos y genéticos que se están llevando a cabo en la actualidad. Existen mayores evidencias entre los subgrupos PR3 y MPO-ANCA en cuanto a la histología basal, la respuesta al tratamiento, el riesgo de recaída, la muerte a largo plazo, el riesgo de insuficiencia renal en fase terminal y de riesgo cardiovascular. Se está a la espera de los resultados de un estudio GWAS sobre la EGPA que podría bien demostrar que el subgrupo ANCA positivo, normalmente MPO-ANCA, es genéticamente distinto del grupo ANCA negativo EGPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rituximab ha supuesto una revolución en la terapia de la vasculitis asociada a ANCA, sin embargo, la práctica clínica actual es muy variada debido a restricciones financieras o regulatorias y los retrasos en la difusión y de las mejores prácticas. Además, se desconoce la dosificación óptima y la duración del tratamiento, y por otro lado, se han de comprender mejor los riesgos de hipogammaglobulinemia e infección que se presentan durante el tratamiento. Se está investigando la inhibición del sistema del complemento como una alternativa a los glucocorticoides y, además del avacopan, se están desarrollando otros inhibidores del complemento para el tratamiento de la vasculitis asociada a ANCA. Se desconoce tanto si esta vía de tratamiento es útil para todos los pacientes con vasculitis asociadas a ANCA, así como su relevancia en el mantenimiento de la remisión y/o en la inducción de la remisión. A pesar de los resultados negativos del estudio con belimumab, sigue habiendo interés en su combinación con rituximab, al presentar una eficacia similar a la hallada en el síndrome de Sjogren y en el LES. El mayor compromiso de la mayor industria farmacéutica en la búsqueda de tratamientos para vasculitis asociadas a ANCA ha sido un factor determinante en el desarrollo de nuevos estudios. El estudio MIRRA es un buen ejemplo de un primer proyecto de tratamiento de una enfermedad rara que ha resultado con éxito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Otros agentes dirigidos a la vía IL-5, como son el benralizumab (que inhibe la cadena alfa receptor de la interleucina 5 [CD125]) y el reslizumab, pueden resultar más eficaces que el mepolizumab.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:6 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Genética y patofisiología" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Tratamiento; inducción de la remisión" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Tratamiento; mantenimiento de la remisión" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conclusiones y directrices para el futuro" ] 5 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:3 [ 0 => "J.C. 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