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          "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estructura qu&#237;mica de migalastat&#46; F&#243;rmula&#58; C<span class="elsevierStyleInf">6</span>H<span class="elsevierStyleInf">14</span>ClNO<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; Peso molecular&#58; 199&#44;63<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;mol&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad de Fabry &#40;EF&#41; es un trastorno de dep&#243;sito lisosomal raro ligado al cromosoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>X&#44; causado por mutaciones en el gen que codifica por la enzima &#945;-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#40;gen GLA&#44; localizado en el brazo largo del cromosoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>X &#40;Xq22&#46;1&#41;&#41;&#46; Se produce la acumulaci&#243;n de un glicoesfingol&#237;pido neutro&#44; la globotriaosilceramida &#40;Gb3 o GL3&#41; en los lisosomas de las c&#233;lulas fundamentalmente del epitelio renal&#44; miocardio&#44; neuronas de los ganglios raqu&#237;deos&#44; sistema nervioso aut&#243;nomo y endotelio&#46; La enzima &#945;-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en condiciones normales degrada la Gb3 para dar galactosa y lactosilceramida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su incidencia oscila entre uno por cada 117&#46;000 y uno por cada 476&#46;000 reci&#233;n nacidos vivos&#46; Es posible que esta cifra sea mayor&#44; ya sea por diagn&#243;sticos tard&#237;os o err&#243;neos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; En trabajos m&#225;s recientes&#44; se estima que aproximadamente una de cada 64&#46;000 personas podr&#237;a presentar la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; la amplia distribuci&#243;n de Gb3 involucra a m&#250;ltiples &#243;rganos y sistemas&#46; Por tanto&#44; existe una afectaci&#243;n multisist&#233;mica&#46; Sus manifestaciones cl&#237;nicas habituales cambian seg&#250;n la edad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n reciente de expertos en EF&#44; los autores establecen un patr&#243;n cl&#237;nico cl&#225;sico de la enfermedad consistente en la presencia de angioqueratomas&#44; dolor neurop&#225;tico &#40;agudo o cr&#243;nico&#41; y afectaci&#243;n ocular &#40;c&#243;rnea verticillata&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; con otras manifestaciones acompa&#241;antes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe considerar EF como sospecha diagn&#243;stica en las siguientes situaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia familiar de EF&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#243;rnea verticillata&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anhidrosis o hipohidrosis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Angioqueratomas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acroparestesias&#46; Polineuropat&#237;a perif&#233;rica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica no explicada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia personal o familiar de insuficiencia renal sin factores de riesgo cardiovascular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ictus en pacientes &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 a&#241;os sin factores de riesgo cardiovascular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia personal o familiar de intolerancia al ejercicio&#44; al calor o al fr&#237;o&#46;</p></li></ul></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de confirmaci&#243;n se realiza con la demostraci&#243;n bioqu&#237;mica de la deficiencia de &#945;-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; cuya actividad se puede medir en leucocitos&#44; suero o fibroblastos mediante radioinmunoan&#225;lisis&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es caracter&#237;stica una actividad enzim&#225;tica inferior a 0&#44;06<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;g en leucocitos &#40;6&#44;0-13&#44;9&#41;&#44; 0&#44;06<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;l en suero &#40;1&#44;7-7&#44;9&#41; y 0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;g en fibroblastos &#40;20&#44;9-39&#44;7&#41;&#46; En mujeres heterocigotas es necesario el estudio gen&#233;tico-molecular&#44; ya que los valores enzim&#225;ticos pueden ser normales&#46; Los niveles de Gb3 en plasma y orina se encuentran habitualmente aumentados&#44; pero su utilidad en el diagn&#243;stico y seguimiento de la enfermedad es limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La liso-Gb3 parece ser un biomarcador m&#225;s &#250;til<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> para el diagn&#243;stico de enfermedad&#44; no tanto para el seguimiento y pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el cribado&#44; se debe ofrecer la realizaci&#243;n de un estudio cl&#237;nico&#44; bioqu&#237;mico y gen&#233;tico a los familiares de todo caso nuevo diagnosticado&#44; as&#237; como la posibilidad de efectuar un diagn&#243;stico prenatal&#44; si procediese<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Este diagn&#243;stico prenatal se realiza mediante la medici&#243;n de la actividad de &#945;-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en c&#233;lulas fetales&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Tratamiento no espec&#237;fico</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crisis de dolor neurop&#225;tico y las acroparestesias se tratan con f&#225;rmacos estabilizadores de membrana &#40;carbamacepina&#44; fenito&#237;na&#41;&#46; Los angioqueratomas pueden beneficiarse de la terapia l&#225;ser&#46; Respecto a las manifestaciones card&#237;acas&#44; las recomendaciones para la EF son las habituales en la pr&#225;ctica cl&#237;nica general&#46; La enfermedad card&#237;aca sigue representando la mayor&#237;a de las muertes en pacientes con EF de ambos sexos y fenotipos&#46; As&#237;&#44; se aconseja anticoagular a los pacientes con EF y fibrilaci&#243;n auricular &#40;FA&#41; de acuerdo con las recomendaciones actuales de las gu&#237;as AHA&#47;ACC sobre FA en pacientes con miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; En cuanto a las arritmias&#44; algunos trabajos aconsejan la implantaci&#243;n de desfibrilador autom&#225;tico implantable &#40;DAI&#41; como prevenci&#243;n primaria en pacientes con arritmias ventriculares y presencia de fibrosis mioc&#225;rdica significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En cuanto a las indicaciones de marcapasos&#44; estas se rigen por las gu&#237;as actuales de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; En la afectaci&#243;n renal&#44; su similitud con la nefropat&#237;a diab&#233;tica se traslada tambi&#233;n al manejo terap&#233;utico&#59; as&#237;&#44; es necesario un control estricto de la presi&#243;n arterial con inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41; o ARA-II&#44; que parecen ser m&#225;s eficaces en el enlentecimiento de la progresi&#243;n de insuficiencia renal cuanto antes se empleen&#59; aunque es dif&#237;cil definir su eficacia de manera aislada&#44; puesto que la mayor&#237;a de trabajos publicados lo eval&#250;an como tratamiento coadyuvante a la terapia de sustituci&#243;n enzim&#225;tica &#40;TSE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Si la enfermedad progresa a insuficiencia renal terminal se recurrir&#225; a di&#225;lisis o trasplante renal&#46; Para la prevenci&#243;n de accidentes cerebrovasculares&#44; no hay indicaci&#243;n de anticoagulaci&#243;n &#40;salvo en presencia de FA&#41;&#44; aunque s&#237; parece aceptado el uso de antiagregantes&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Terapia de sustituci&#243;n enzim&#225;tica &#40;TSE&#41;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A comienzos de los a&#241;os setenta&#44; Brady et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> demostraron que se pod&#237;an obtener formas activas de &#945;-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#46; Pero el problema durante casi 20 a&#241;os fue c&#243;mo disponer de cantidades de enzima suficientes para asegurar una continuidad en el tratamiento sustitutivo&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dispone en la actualidad de dos formas &#40;&#945; y &#946;&#41; de la enzima sustitutiva&#46; Ambas tienen estructura y eficacia parecidas&#44; con algunas diferencias en farmacocin&#233;tica y posolog&#237;a&#46; Su precio es elevado&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los trabajos publicados en tratamiento a largo plazo con &#945; y &#946;&#44; ambas mol&#233;culas se han mostrado eficaces en la estabilizaci&#243;n de la EF&#44; sobre todo si se inician en fases precoces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#59; si bien algunos aspectos de la TSE est&#225;n a&#250;n por resolver&#44; principalmente porque se necesitar&#237;an trabajos bien dise&#241;ados y con mayor tama&#241;o muestral que comparasen ambas mol&#233;culas entre s&#237;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con las dosis de ambos f&#225;rmacos&#44; en pacientes tratados con agalsidasa-&#946; se recomienda utilizar la dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 2 semanas y se sugiere que dosis de agalsidasa-&#946; menores pueden ser insuficientes para reducir la hipertrofia ventricular izquierda y para prevenir la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En cuanto a agalsidasa-&#945;&#44; hay un estudio que valora la farmacocin&#233;tica de esta mol&#233;cula&#44; con distintos patrones de dosis&#59; y encuentran que la dosis est&#225;ndar de 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 2 semanas es igual de eficaz que dosis m&#225;s altas o de frecuencia semanal para reducir la Gb3&#44; efecto de eliminaci&#243;n que se mantiene por 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es complejo hablar de eficacia de la TSE por muchos factores&#59; entre ellos&#44; la escasez de ensayos cl&#237;nicos controlados&#44; cuya duraci&#243;n es corta y cuyos tama&#241;os muestrales son muy reducidos&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes incluidos en estos ensayos cl&#237;nicos tienen gran heterogeneidad cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; no existe ning&#250;n trabajo bien dise&#241;ado que compare ambas TSE &#40;&#945; y &#946;&#41;&#46; De hecho&#44; la comparaci&#243;n directa entre las dos presentaciones de agalsidasa es escasa o indirecta&#46; Un grupo de investigaci&#243;n cl&#237;nica canadiense ha dise&#241;ado un estudio aleatorizado prospectivo de comparaci&#243;n directa entre la dosis est&#225;ndar de agalsidasa-&#945; &#40;0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; y agalsidasa-&#946; &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; en adultos&#46; En 117 pacientes analizados&#44; el seguimiento a 5 y 8 a&#241;os concluye que no hay diferencias significativas entre los dos f&#225;rmacos en el intervalo libre de eventos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Una reciente revisi&#243;n publicada en Cochrane ha evaluado 9 ensayos cl&#237;nicos&#44; con un total de 351 pacientes tratados con agalsidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Los autores concluyen que los ensayos que comparan ambas TSE frente a placebo muestran mejor&#237;a con TSE en los dep&#243;sitos en el endotelio microvascular de Gb3 y en la calidad de vida relacionada con el dolor&#46; Sin embargo&#44; no encuentran evidencia en si la forma &#945; o &#946; es superior&#44; o la dosis &#243;ptima de una u otra&#46; Con respecto a la seguridad&#44; los eventos adversos fueron m&#225;s significativos con agalsidasa-&#946; comparada con placebo&#46; Los autores afirman que la influencia de la TSE en el riesgo de morbimortalidad en la EF a&#250;n est&#225; por definirse&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra cuesti&#243;n relevante en la TSE es cu&#225;ndo es el momento &#243;ptimo para iniciar este tratamiento&#46; A este respecto&#44; se recomienda iniciar la TSE ante los primeros s&#237;ntomas de EF o signos incipientes de afectaci&#243;n visceral &#40;fundamentalmente albuminuria patol&#243;gica&#41;&#44; seg&#250;n las circunstancias individuales de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;22</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evaluaci&#243;n de la respuesta al tratamiento enzim&#225;tico es cl&#237;nica&#59; se analiza la respuesta en los s&#237;ntomas m&#225;s debilitantes para la calidad de vida de estos pacientes &#40;dolor neurop&#225;tico&#41;&#44; en la progresi&#243;n de la insuficiencia renal &#40;tanto m&#225;s lenta cuanto m&#225;s precoz es la instauraci&#243;n del tratamiento&#41; y en la estabilizaci&#243;n de la afectaci&#243;n renal&#44; incluso con la regresi&#243;n de la hipertrofia ventricular izquierda&#46; Esta respuesta no se puede medir por par&#225;metros objetivos&#44; ya que tanto la Gb3 como la liso-Gb3 no han mostrado utilidad en el seguimiento ni en la respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de interrupci&#243;n de la TSE ser&#237;an&#58; dificultades o incumplimiento en la administraci&#243;n&#44; reacciones persistentes o graves a la infusi&#243;n &#8212;incluso a pesar de profilaxis espec&#237;fica&#8212; y en situaciones con esperanza de vida menor de un a&#241;o &#40;ya sea por la propia EF u otras enfermedades intercurrentes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Migalastat&#58; nueva era terap&#233;utica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras m&#225;s de una d&#233;cada desde la primera autorizaci&#243;n de los TSE &#40;2001&#41;&#44; la Agencia Europea del Medicamento autoriz&#243; la comercializaci&#243;n de un nuevo tratamiento para la EF&#58; migalastat&#44; una chaperona farmacol&#243;gica que se une a ciertas formas mutantes de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; cuyos genotipos se denominan &#171;mutaciones susceptibles&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estas mutaciones son de tipo <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en el gen GLA&#44; y provocan un plegamiento an&#243;malo de la prote&#237;na &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A que impide su desplazamiento desde el ret&#237;culo endopl&#225;smico hasta el lisosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat est&#225; indicado para el tratamiento a largo plazo en pacientes &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16 a&#241;os con manifestaciones cl&#237;nicas de EF&#44; con mutaci&#243;n susceptible&#46; La dosis recomendada es de una c&#225;psula &#40;123<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de migalastat&#41; en d&#237;as alternos&#44; a la misma hora del d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Migalastat supone un nuevo paradigma en el tratamiento de la EF&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismo de acci&#243;n y datos precl&#237;nicos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La chaperona migalastat es un iminoaz&#250;car de bajo peso molecular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; an&#225;logo estructural del grupo galactosa terminal de Gb-3&#44; que normalmente es escindido por la &#945;-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Migalastat se fija de forma selectiva&#44; reversible y con gran afinidad al foco activo de determinadas formas mutantes de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#40;mutaciones susceptibles&#41;&#46; La fijaci&#243;n de migalastat estabiliza &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A mutante&#44; lo que facilita su transporte desde el ret&#237;culo endopl&#225;smico hasta el lisosoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; La fijaci&#243;n depende del pH&#58; migalastat presenta mayor fijaci&#243;n en condiciones menos &#225;cidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Dado que el pH en el ret&#237;culo endopl&#225;smico es menos &#225;cido que en el lisosoma&#44; migalastat se fija a &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en el ret&#237;culo endopl&#225;smico y libera &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en el lisosoma&#44; para que realice su funci&#243;n enzim&#225;tica libremente&#46; Adem&#225;s&#44; la fijaci&#243;n de migalastat a &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A es competitiva&#44; es decir&#44; una vez que el complejo migalastat&#47;&#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A llega al lisosoma&#44; los sustratos normales &#40;Gb3&#41; de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A compiten con migalastat&#46; Esto favorece que migalastat libere &#945;-Gal&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n precl&#237;nica se realiz&#243; en un modelo murino transg&#233;nico &#40;Tg&#41; con rat&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> &#40;Tg&#47;KO&#41; para la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Tras 24 semanas de tratamiento con migalastat&#44; se observ&#243; un aumento dosis-dependiente significativo de la actividad de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A con reducciones de Gb3 en piel&#44; coraz&#243;n&#44; ri&#241;&#243;n&#44; cerebro y plasma&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es particularmente interesante el an&#225;lisis de los resultados obtenidos en cerebro por Khanna et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; que indican que migalastat es capaz de atravesar la barrera hematoencef&#225;lica y reducir el sustrato de la enfermedad &#40;Gb3&#41; en el sistema nervioso central en ratones&#59; esto nunca se hab&#237;a observado en estudios similares con TSE&#44; por su elevado peso molecular &#40;&#8764;110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#41;&#46; Estos datos sugieren que migalastat podr&#237;a ofrecer una ventaja sobre los TSE para el tratamiento de las manifestaciones del sistema nervioso central en la EF&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat se absorbe mejor en ayunas &#40;al menos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h entre comidas&#41; y su eliminaci&#243;n es m&#225;s lenta en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Eficacia en ensayos cl&#237;nicos controlados</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay varios ensayos cl&#237;nicos en fase 2 en los que migalastat fue evaluado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Se combinaron 2 ensayos cl&#237;nicos en 9 varones con EF&#46; Migalastat&#44; a dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en d&#237;as alternos&#44; aument&#243; la actividad de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en al menos un 50&#37; en sangre&#44; piel y ri&#241;&#243;n en 6&#47;9 pacientes&#46; Los 3 pacientes que no mostraron respuesta ten&#237;an mutaciones en &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A consideradas como &#171;no respondedoras&#187;&#46; En 9 mujeres con EF&#44; migalastat disminuy&#243; los niveles de Gb3 en orina&#46; Los niveles de Gb3 eran elevados en 7&#47;9 pacientes a nivel basal y disminuyeron entre un 28 y un 66&#37; en pacientes con mutaciones susceptibles &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; despu&#233;s del tratamiento con migalastat durante 48 semanas&#46; Las inclusiones de Gb3 en c&#233;lulas endoteliales de los capilares peri-tubulares disminuyeron en 4 pacientes con mutaciones susceptibles y en 2 con mutaciones no susceptibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Germain et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> publicaron los resultados del primer ensayo cl&#237;nico fase 3 de migalastat&#44; el estudio FACETS&#46; Un total de 67 pacientes con EF &#40;36&#37; hombres&#59; 94&#37; con afectaci&#243;n multiorg&#225;nica&#41;&#44; no tratados previamente con TSE o no tratados con TSE durante al menos 6 meses antes del estudio&#44; fueron aleatorizados a 6 meses de tratamiento doble ciego con migalastat o placebo &#40;etapa 1&#41;&#44; seguido de una extensi&#243;n abierta de migalastat desde el mes 6 hasta el mes 12 &#40;etapa 2&#41; m&#225;s un a&#241;o adicional hasta el mes 24 &#40;etapa 3&#41;&#59; en ese momento&#44; los pacientes pod&#237;an optar seguir el tratamiento en un estudio de extensi&#243;n abierta aparte&#46; El test inicial utilizado para determinar las formas mutantes de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A susceptibles a migalastat &#40;&#171;HEK-<span class="elsevierStyleItalic">assay</span>&#187;&#41; fue mejorado antes del desenmascaramiento de la etapa 1 por el test de susceptibilidad a migalastat validado seg&#250;n BPL &#40;buenas pr&#225;cticas de laboratorio&#41; o &#171;&#40;GLP&#41;-<span class="elsevierStyleItalic">validated</span> HEK <span class="elsevierStyleItalic">assay</span>&#187;&#44; que mostr&#243; que 50 de los 67 participantes inicialmente aleatorizados presentaban mutaciones en &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A susceptibles a migalastat&#46; El an&#225;lisis de la variable principal no mostr&#243; un efecto terap&#233;utico significativo&#44; probablemente debido a que se incluyeron mutaciones de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A susceptibles y no susceptibles&#46; Cuando se consideraron exclusivamente los pacientes con mutaciones susceptibles a migalastat a los 6 meses &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45&#41;&#44; s&#237; se alcanz&#243; una reducci&#243;n significativa en el n&#250;mero de inclusiones de Gb3 por capilar intersticial de ri&#241;&#243;n en el grupo migalastat vs&#46; placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;008&#41;&#44; y se mantuvo estable a los 12 meses de tratamiento con migalastat&#46; Los pacientes que cambiaron de placebo a migalastat tambi&#233;n presentaron una reducci&#243;n significativa de inclusiones Gb-3 a los 6 meses de tratamiento &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; una reducci&#243;n significativa de los niveles plasm&#225;ticos de liso-Gb3 tras los 6 primeros meses de migalastat vs&#46; placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; Los pacientes que cambiaron de placebo a migalastat a los 6 meses tambi&#233;n experimentaron una reducci&#243;n significativa de los niveles plasm&#225;ticos de liso-Gb3 entre el mes 6 y el mes 12 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; En los pacientes con mutaciones susceptibles que recibieron migalastat la funci&#243;n renal se mantuvo estable durante los 24 meses del estudio&#46; El &#237;ndice de masa ventricular izquierda &#40;IMVI&#41; disminuy&#243; significativamente desde el inicio hasta los 18-24 meses de tratamiento &#40;&#8211;7&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; IC95&#37;&#58; &#8211;15&#44;4 a &#8211;0&#44;01&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con los s&#237;ntomas gastrointestinales&#44; a los 6 meses de doble ciego en el estudio FACETS&#44; migalastat mejor&#243; de forma significativa la diarrea y el reflujo&#46; En cuanto a calidad de vida&#44; medida con el cuestionario <span class="elsevierStyleItalic">Short-Form 36-item</span> &#40;SF-36&#41; y el componente de severidad <span class="elsevierStyleItalic">&#40;pain at its worst&#41;</span> del <span class="elsevierStyleItalic">Brief Pain Inventory</span> &#40;BPI&#41;&#44; no se observ&#243; empeoramiento en los 24 meses de estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mauer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> publicaron que migalastat demostr&#243;&#44; en solo 6 meses&#44; reducir el contenido de Gb3 de los podocitos&#44; un tipo de c&#233;lulas glomerulares relativamente resistentes a los TSE&#44; en biopsias renales de 8 varones procedentes del ensayo cl&#237;nico FACETS&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hughes et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> publicaron los resultados del segundo ensayo cl&#237;nico fase 3 de migalastat &#40;ATTRACT&#41;&#44; para evaluar los efectos de migalastat en la funci&#243;n renal en pacientes con EF previamente tratados con TSE durante m&#225;s de 12 meses&#46; Se aleatorizaron 60 pacientes con EF &#40;44&#37; hombres&#59; 88&#37; con afectaci&#243;n multiorg&#225;nica&#41; a recibir migalastat 18 meses o a permanecer con TSE&#46; Migalastat y TSE tuvieron efectos similares en la funci&#243;n renal&#46; Los niveles de liso-Gb3 plasm&#225;ticos se mantuvieron bajos y estables en ambas cohortes&#46; Un 29&#37; de los pacientes que recibieron migalastat y un 44&#37; de los que recibieron TSE presentaron eventos renales&#44; card&#237;acos o cerebrovasculares predefinidos&#46; El IMVI se vio significativamente reducido en migalastat a los 18 meses &#40;&#8211;6&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; IC 95&#37;&#58; &#8211;11&#44;0 a &#8211;2&#44;2&#41; con respecto a la situaci&#243;n basal&#44; mientras que no hubo ning&#250;n cambio significativo con TSE&#46; Los resultados de calidad de vida se mantuvieron estables y similares entre ambos grupos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Seguridad</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat fue generalmente seguro y bien tolerado&#46; Los acontecimientos adversos emergentes tras el inicio del tratamiento &#40;AAET&#41; fueron comparables en pacientes tratados con migalastat vs&#46; TSE&#46; En los tratados con TSE&#44; las reacciones asociadas con la perfusi&#243;n fueron las m&#225;s frecuentes &#40;13&#44;7&#37; con agalsidasa-&#945; y 67&#37; con agalsidasa-&#946;&#41;&#46; La mayor&#237;a de AAET fue de severidad leve o moderada&#44; sin ninguna muerte&#46; La reacci&#243;n adversa notificada m&#225;s frecuentemente con migalastat fue la cefalea &#40;10&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Necesidades no cubiertas</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TSE presenta diversas limitaciones&#58; la administraci&#243;n cada 2 semanas expone a los pacientes a niveles progresivamente m&#225;s bajos de la enzima entre una infusi&#243;n y otra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#59; la administraci&#243;n intravenosa supone unos costes sanitarios directos &#40;desecho de viales parcialmente utilizados debido al reducido n&#250;mero de pacientes&#47;hospital&#44; medicaci&#243;n previa a la infusi&#243;n y manejo de reacciones asociadas a la infusi&#243;n y de posibles infecciones&#41;&#44; indirectos &#40;transporte al hospital y tiempo de productividad perdido&#41; e intangibles &#40;p&#233;rdida de bienestar de pacientes y familiares&#41;&#59; el elevado peso molecular de las enzimas recombinantes limita su capacidad de penetraci&#243;n en tejidos clave&#44; como miocitos o tejido cerebral&#44; y genera anticuerpos neutralizantes&#47;reacciones de inmunogenicidad&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Terapia g&#233;nica</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se est&#225;n ensayando diversos m&#233;todos&#44; como el uso de vectores &#40;lentivirus&#44; retrovirus&#44; adenovirus&#41; e incluso el trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#46; Sin embargo&#44; en la EF a&#250;n queda mucho camino por recorrer&#44; ya que la mayor&#237;a de los estudios se encuentran en fase de experimentaci&#243;n animal&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Consejo gen&#233;tico</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como en cualquier enfermedad gen&#233;tica&#44; cuando se detecta un caso de EF es obligado el estudio familiar&#44; la informaci&#243;n acerca del tipo de herencia y ofrecer la posibilidad de diagn&#243;stico prenatal&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EF es el paradigma de enfermedad multisist&#233;mica compleja&#44; cuyos &#243;rganos diana predominantes son&#58; sistema nervioso perif&#233;rico&#44; ri&#241;&#243;n&#44; coraz&#243;n&#44; aparato digestivo&#44; ojo&#44; o&#237;do&#44; piel y sistema nervioso central&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las dos &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; hemos asistido a un cambio en su manejo con los TSE&#44; lo que parece haber modificado el curso de la enfermedad&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat es la primera y &#250;nica terapia oral y personalizada &#40;centrada en el perfil gen&#233;tico del paciente&#41;&#44; con un nuevo mecanismo de acci&#243;n&#44; que ha demostrado ser eficaz&#44; segura y bien tolerada en el tratamiento de pacientes con EF con mutaciones susceptibles independientemente del fenotipo de la enfermedad o de la severidad de los s&#237;ntomas&#46; Se abren&#44; pues&#44; apasionantes l&#237;neas de investigaci&#243;n con migalastat&#44; como la relevancia cl&#237;nica que se presume al atravesar la barrera hematoencef&#225;lica&#46; Adem&#225;s&#44; ya hay algunos trabajos que apuntan el efecto potenciador de migalastat en su uso concomitante con TSE&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y de una manera m&#225;s general&#44; para los m&#233;dicos internistas y de otras especialidades m&#233;dicas&#44; migalastat permite conocer el mecanismo de acci&#243;n novedoso y eficaz de las mol&#233;culas chaperonas&#44; que se est&#225;n investigando en otras enfermedades&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46; L&#243;pez ha recibido financiaci&#243;n por parte de Amicus Therapeutics para la realizaci&#243;n de este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46; L&#243;pez ha participado en actividades de asesor&#237;a&#44; como ponente en reuniones y ha asistido a congresos con la financiaci&#243;n de Shire&#44; Sanofi-Genzyme y Amicus&#46;</p></span></span>"
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Tratamiento en la enfermedad de Fabry
Treatment in Fabry disease
M. López Rodríguez
Grupo de Trabajo de Enfermedades Minoritarias, Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI)
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Es posible que esta cifra sea mayor&#44; ya sea por diagn&#243;sticos tard&#237;os o err&#243;neos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; En trabajos m&#225;s recientes&#44; se estima que aproximadamente una de cada 64&#46;000 personas podr&#237;a presentar la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; la amplia distribuci&#243;n de Gb3 involucra a m&#250;ltiples &#243;rganos y sistemas&#46; Por tanto&#44; existe una afectaci&#243;n multisist&#233;mica&#46; Sus manifestaciones cl&#237;nicas habituales cambian seg&#250;n la edad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisi&#243;n reciente de expertos en EF&#44; los autores establecen un patr&#243;n cl&#237;nico cl&#225;sico de la enfermedad consistente en la presencia de angioqueratomas&#44; dolor neurop&#225;tico &#40;agudo o cr&#243;nico&#41; y afectaci&#243;n ocular &#40;c&#243;rnea verticillata&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; con otras manifestaciones acompa&#241;antes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe considerar EF como sospecha diagn&#243;stica en las siguientes situaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia familiar de EF&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#243;rnea verticillata&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anhidrosis o hipohidrosis&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Angioqueratomas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acroparestesias&#46; Polineuropat&#237;a perif&#233;rica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica no explicada&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia personal o familiar de insuficiencia renal sin factores de riesgo cardiovascular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ictus en pacientes &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 a&#241;os sin factores de riesgo cardiovascular&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia personal o familiar de intolerancia al ejercicio&#44; al calor o al fr&#237;o&#46;</p></li></ul></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de confirmaci&#243;n se realiza con la demostraci&#243;n bioqu&#237;mica de la deficiencia de &#945;-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; cuya actividad se puede medir en leucocitos&#44; suero o fibroblastos mediante radioinmunoan&#225;lisis&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es caracter&#237;stica una actividad enzim&#225;tica inferior a 0&#44;06<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;g en leucocitos &#40;6&#44;0-13&#44;9&#41;&#44; 0&#44;06<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;l en suero &#40;1&#44;7-7&#44;9&#41; y 0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;g en fibroblastos &#40;20&#44;9-39&#44;7&#41;&#46; En mujeres heterocigotas es necesario el estudio gen&#233;tico-molecular&#44; ya que los valores enzim&#225;ticos pueden ser normales&#46; Los niveles de Gb3 en plasma y orina se encuentran habitualmente aumentados&#44; pero su utilidad en el diagn&#243;stico y seguimiento de la enfermedad es limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La liso-Gb3 parece ser un biomarcador m&#225;s &#250;til<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> para el diagn&#243;stico de enfermedad&#44; no tanto para el seguimiento y pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el cribado&#44; se debe ofrecer la realizaci&#243;n de un estudio cl&#237;nico&#44; bioqu&#237;mico y gen&#233;tico a los familiares de todo caso nuevo diagnosticado&#44; as&#237; como la posibilidad de efectuar un diagn&#243;stico prenatal&#44; si procediese<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Este diagn&#243;stico prenatal se realiza mediante la medici&#243;n de la actividad de &#945;-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en c&#233;lulas fetales&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Tratamiento no espec&#237;fico</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crisis de dolor neurop&#225;tico y las acroparestesias se tratan con f&#225;rmacos estabilizadores de membrana &#40;carbamacepina&#44; fenito&#237;na&#41;&#46; Los angioqueratomas pueden beneficiarse de la terapia l&#225;ser&#46; Respecto a las manifestaciones card&#237;acas&#44; las recomendaciones para la EF son las habituales en la pr&#225;ctica cl&#237;nica general&#46; La enfermedad card&#237;aca sigue representando la mayor&#237;a de las muertes en pacientes con EF de ambos sexos y fenotipos&#46; As&#237;&#44; se aconseja anticoagular a los pacientes con EF y fibrilaci&#243;n auricular &#40;FA&#41; de acuerdo con las recomendaciones actuales de las gu&#237;as AHA&#47;ACC sobre FA en pacientes con miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; En cuanto a las arritmias&#44; algunos trabajos aconsejan la implantaci&#243;n de desfibrilador autom&#225;tico implantable &#40;DAI&#41; como prevenci&#243;n primaria en pacientes con arritmias ventriculares y presencia de fibrosis mioc&#225;rdica significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En cuanto a las indicaciones de marcapasos&#44; estas se rigen por las gu&#237;as actuales de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; En la afectaci&#243;n renal&#44; su similitud con la nefropat&#237;a diab&#233;tica se traslada tambi&#233;n al manejo terap&#233;utico&#59; as&#237;&#44; es necesario un control estricto de la presi&#243;n arterial con inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41; o ARA-II&#44; que parecen ser m&#225;s eficaces en el enlentecimiento de la progresi&#243;n de insuficiencia renal cuanto antes se empleen&#59; aunque es dif&#237;cil definir su eficacia de manera aislada&#44; puesto que la mayor&#237;a de trabajos publicados lo eval&#250;an como tratamiento coadyuvante a la terapia de sustituci&#243;n enzim&#225;tica &#40;TSE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Si la enfermedad progresa a insuficiencia renal terminal se recurrir&#225; a di&#225;lisis o trasplante renal&#46; Para la prevenci&#243;n de accidentes cerebrovasculares&#44; no hay indicaci&#243;n de anticoagulaci&#243;n &#40;salvo en presencia de FA&#41;&#44; aunque s&#237; parece aceptado el uso de antiagregantes&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Terapia de sustituci&#243;n enzim&#225;tica &#40;TSE&#41;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A comienzos de los a&#241;os setenta&#44; Brady et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> demostraron que se pod&#237;an obtener formas activas de &#945;-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#46; Pero el problema durante casi 20 a&#241;os fue c&#243;mo disponer de cantidades de enzima suficientes para asegurar una continuidad en el tratamiento sustitutivo&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dispone en la actualidad de dos formas &#40;&#945; y &#946;&#41; de la enzima sustitutiva&#46; Ambas tienen estructura y eficacia parecidas&#44; con algunas diferencias en farmacocin&#233;tica y posolog&#237;a&#46; Su precio es elevado&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los trabajos publicados en tratamiento a largo plazo con &#945; y &#946;&#44; ambas mol&#233;culas se han mostrado eficaces en la estabilizaci&#243;n de la EF&#44; sobre todo si se inician en fases precoces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#59; si bien algunos aspectos de la TSE est&#225;n a&#250;n por resolver&#44; principalmente porque se necesitar&#237;an trabajos bien dise&#241;ados y con mayor tama&#241;o muestral que comparasen ambas mol&#233;culas entre s&#237;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con las dosis de ambos f&#225;rmacos&#44; en pacientes tratados con agalsidasa-&#946; se recomienda utilizar la dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 2 semanas y se sugiere que dosis de agalsidasa-&#946; menores pueden ser insuficientes para reducir la hipertrofia ventricular izquierda y para prevenir la progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; En cuanto a agalsidasa-&#945;&#44; hay un estudio que valora la farmacocin&#233;tica de esta mol&#233;cula&#44; con distintos patrones de dosis&#59; y encuentran que la dosis est&#225;ndar de 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 2 semanas es igual de eficaz que dosis m&#225;s altas o de frecuencia semanal para reducir la Gb3&#44; efecto de eliminaci&#243;n que se mantiene por 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es complejo hablar de eficacia de la TSE por muchos factores&#59; entre ellos&#44; la escasez de ensayos cl&#237;nicos controlados&#44; cuya duraci&#243;n es corta y cuyos tama&#241;os muestrales son muy reducidos&#46; Adem&#225;s&#44; los pacientes incluidos en estos ensayos cl&#237;nicos tienen gran heterogeneidad cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora&#44; no existe ning&#250;n trabajo bien dise&#241;ado que compare ambas TSE &#40;&#945; y &#946;&#41;&#46; De hecho&#44; la comparaci&#243;n directa entre las dos presentaciones de agalsidasa es escasa o indirecta&#46; Un grupo de investigaci&#243;n cl&#237;nica canadiense ha dise&#241;ado un estudio aleatorizado prospectivo de comparaci&#243;n directa entre la dosis est&#225;ndar de agalsidasa-&#945; &#40;0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; y agalsidasa-&#946; &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; en adultos&#46; En 117 pacientes analizados&#44; el seguimiento a 5 y 8 a&#241;os concluye que no hay diferencias significativas entre los dos f&#225;rmacos en el intervalo libre de eventos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Una reciente revisi&#243;n publicada en Cochrane ha evaluado 9 ensayos cl&#237;nicos&#44; con un total de 351 pacientes tratados con agalsidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Los autores concluyen que los ensayos que comparan ambas TSE frente a placebo muestran mejor&#237;a con TSE en los dep&#243;sitos en el endotelio microvascular de Gb3 y en la calidad de vida relacionada con el dolor&#46; Sin embargo&#44; no encuentran evidencia en si la forma &#945; o &#946; es superior&#44; o la dosis &#243;ptima de una u otra&#46; Con respecto a la seguridad&#44; los eventos adversos fueron m&#225;s significativos con agalsidasa-&#946; comparada con placebo&#46; Los autores afirman que la influencia de la TSE en el riesgo de morbimortalidad en la EF a&#250;n est&#225; por definirse&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra cuesti&#243;n relevante en la TSE es cu&#225;ndo es el momento &#243;ptimo para iniciar este tratamiento&#46; A este respecto&#44; se recomienda iniciar la TSE ante los primeros s&#237;ntomas de EF o signos incipientes de afectaci&#243;n visceral &#40;fundamentalmente albuminuria patol&#243;gica&#41;&#44; seg&#250;n las circunstancias individuales de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;22</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evaluaci&#243;n de la respuesta al tratamiento enzim&#225;tico es cl&#237;nica&#59; se analiza la respuesta en los s&#237;ntomas m&#225;s debilitantes para la calidad de vida de estos pacientes &#40;dolor neurop&#225;tico&#41;&#44; en la progresi&#243;n de la insuficiencia renal &#40;tanto m&#225;s lenta cuanto m&#225;s precoz es la instauraci&#243;n del tratamiento&#41; y en la estabilizaci&#243;n de la afectaci&#243;n renal&#44; incluso con la regresi&#243;n de la hipertrofia ventricular izquierda&#46; Esta respuesta no se puede medir por par&#225;metros objetivos&#44; ya que tanto la Gb3 como la liso-Gb3 no han mostrado utilidad en el seguimiento ni en la respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;9&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de interrupci&#243;n de la TSE ser&#237;an&#58; dificultades o incumplimiento en la administraci&#243;n&#44; reacciones persistentes o graves a la infusi&#243;n &#8212;incluso a pesar de profilaxis espec&#237;fica&#8212; y en situaciones con esperanza de vida menor de un a&#241;o &#40;ya sea por la propia EF u otras enfermedades intercurrentes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Migalastat&#58; nueva era terap&#233;utica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras m&#225;s de una d&#233;cada desde la primera autorizaci&#243;n de los TSE &#40;2001&#41;&#44; la Agencia Europea del Medicamento autoriz&#243; la comercializaci&#243;n de un nuevo tratamiento para la EF&#58; migalastat&#44; una chaperona farmacol&#243;gica que se une a ciertas formas mutantes de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#44; cuyos genotipos se denominan &#171;mutaciones susceptibles&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La mayor&#237;a de estas mutaciones son de tipo <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en el gen GLA&#44; y provocan un plegamiento an&#243;malo de la prote&#237;na &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A que impide su desplazamiento desde el ret&#237;culo endopl&#225;smico hasta el lisosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat est&#225; indicado para el tratamiento a largo plazo en pacientes &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16 a&#241;os con manifestaciones cl&#237;nicas de EF&#44; con mutaci&#243;n susceptible&#46; La dosis recomendada es de una c&#225;psula &#40;123<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de migalastat&#41; en d&#237;as alternos&#44; a la misma hora del d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Migalastat supone un nuevo paradigma en el tratamiento de la EF&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismo de acci&#243;n y datos precl&#237;nicos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La chaperona migalastat es un iminoaz&#250;car de bajo peso molecular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; an&#225;logo estructural del grupo galactosa terminal de Gb-3&#44; que normalmente es escindido por la &#945;-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Migalastat se fija de forma selectiva&#44; reversible y con gran afinidad al foco activo de determinadas formas mutantes de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A &#40;mutaciones susceptibles&#41;&#46; La fijaci&#243;n de migalastat estabiliza &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A mutante&#44; lo que facilita su transporte desde el ret&#237;culo endopl&#225;smico hasta el lisosoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; La fijaci&#243;n depende del pH&#58; migalastat presenta mayor fijaci&#243;n en condiciones menos &#225;cidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Dado que el pH en el ret&#237;culo endopl&#225;smico es menos &#225;cido que en el lisosoma&#44; migalastat se fija a &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en el ret&#237;culo endopl&#225;smico y libera &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en el lisosoma&#44; para que realice su funci&#243;n enzim&#225;tica libremente&#46; Adem&#225;s&#44; la fijaci&#243;n de migalastat a &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A es competitiva&#44; es decir&#44; una vez que el complejo migalastat&#47;&#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A llega al lisosoma&#44; los sustratos normales &#40;Gb3&#41; de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A compiten con migalastat&#46; Esto favorece que migalastat libere &#945;-Gal&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigaci&#243;n precl&#237;nica se realiz&#243; en un modelo murino transg&#233;nico &#40;Tg&#41; con rat&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> &#40;Tg&#47;KO&#41; para la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Tras 24 semanas de tratamiento con migalastat&#44; se observ&#243; un aumento dosis-dependiente significativo de la actividad de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A con reducciones de Gb3 en piel&#44; coraz&#243;n&#44; ri&#241;&#243;n&#44; cerebro y plasma&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es particularmente interesante el an&#225;lisis de los resultados obtenidos en cerebro por Khanna et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; que indican que migalastat es capaz de atravesar la barrera hematoencef&#225;lica y reducir el sustrato de la enfermedad &#40;Gb3&#41; en el sistema nervioso central en ratones&#59; esto nunca se hab&#237;a observado en estudios similares con TSE&#44; por su elevado peso molecular &#40;&#8764;110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa&#41;&#46; Estos datos sugieren que migalastat podr&#237;a ofrecer una ventaja sobre los TSE para el tratamiento de las manifestaciones del sistema nervioso central en la EF&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat se absorbe mejor en ayunas &#40;al menos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h entre comidas&#41; y su eliminaci&#243;n es m&#225;s lenta en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Eficacia en ensayos cl&#237;nicos controlados</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay varios ensayos cl&#237;nicos en fase 2 en los que migalastat fue evaluado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Se combinaron 2 ensayos cl&#237;nicos en 9 varones con EF&#46; Migalastat&#44; a dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en d&#237;as alternos&#44; aument&#243; la actividad de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en al menos un 50&#37; en sangre&#44; piel y ri&#241;&#243;n en 6&#47;9 pacientes&#46; Los 3 pacientes que no mostraron respuesta ten&#237;an mutaciones en &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A consideradas como &#171;no respondedoras&#187;&#46; En 9 mujeres con EF&#44; migalastat disminuy&#243; los niveles de Gb3 en orina&#46; Los niveles de Gb3 eran elevados en 7&#47;9 pacientes a nivel basal y disminuyeron entre un 28 y un 66&#37; en pacientes con mutaciones susceptibles &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; despu&#233;s del tratamiento con migalastat durante 48 semanas&#46; Las inclusiones de Gb3 en c&#233;lulas endoteliales de los capilares peri-tubulares disminuyeron en 4 pacientes con mutaciones susceptibles y en 2 con mutaciones no susceptibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Germain et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> publicaron los resultados del primer ensayo cl&#237;nico fase 3 de migalastat&#44; el estudio FACETS&#46; Un total de 67 pacientes con EF &#40;36&#37; hombres&#59; 94&#37; con afectaci&#243;n multiorg&#225;nica&#41;&#44; no tratados previamente con TSE o no tratados con TSE durante al menos 6 meses antes del estudio&#44; fueron aleatorizados a 6 meses de tratamiento doble ciego con migalastat o placebo &#40;etapa 1&#41;&#44; seguido de una extensi&#243;n abierta de migalastat desde el mes 6 hasta el mes 12 &#40;etapa 2&#41; m&#225;s un a&#241;o adicional hasta el mes 24 &#40;etapa 3&#41;&#59; en ese momento&#44; los pacientes pod&#237;an optar seguir el tratamiento en un estudio de extensi&#243;n abierta aparte&#46; El test inicial utilizado para determinar las formas mutantes de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A susceptibles a migalastat &#40;&#171;HEK-<span class="elsevierStyleItalic">assay</span>&#187;&#41; fue mejorado antes del desenmascaramiento de la etapa 1 por el test de susceptibilidad a migalastat validado seg&#250;n BPL &#40;buenas pr&#225;cticas de laboratorio&#41; o &#171;&#40;GLP&#41;-<span class="elsevierStyleItalic">validated</span> HEK <span class="elsevierStyleItalic">assay</span>&#187;&#44; que mostr&#243; que 50 de los 67 participantes inicialmente aleatorizados presentaban mutaciones en &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A susceptibles a migalastat&#46; El an&#225;lisis de la variable principal no mostr&#243; un efecto terap&#233;utico significativo&#44; probablemente debido a que se incluyeron mutaciones de &#945;-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A susceptibles y no susceptibles&#46; Cuando se consideraron exclusivamente los pacientes con mutaciones susceptibles a migalastat a los 6 meses &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45&#41;&#44; s&#237; se alcanz&#243; una reducci&#243;n significativa en el n&#250;mero de inclusiones de Gb3 por capilar intersticial de ri&#241;&#243;n en el grupo migalastat vs&#46; placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;008&#41;&#44; y se mantuvo estable a los 12 meses de tratamiento con migalastat&#46; Los pacientes que cambiaron de placebo a migalastat tambi&#233;n presentaron una reducci&#243;n significativa de inclusiones Gb-3 a los 6 meses de tratamiento &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; una reducci&#243;n significativa de los niveles plasm&#225;ticos de liso-Gb3 tras los 6 primeros meses de migalastat vs&#46; placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;&#46; Los pacientes que cambiaron de placebo a migalastat a los 6 meses tambi&#233;n experimentaron una reducci&#243;n significativa de los niveles plasm&#225;ticos de liso-Gb3 entre el mes 6 y el mes 12 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; En los pacientes con mutaciones susceptibles que recibieron migalastat la funci&#243;n renal se mantuvo estable durante los 24 meses del estudio&#46; El &#237;ndice de masa ventricular izquierda &#40;IMVI&#41; disminuy&#243; significativamente desde el inicio hasta los 18-24 meses de tratamiento &#40;&#8211;7&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; IC95&#37;&#58; &#8211;15&#44;4 a &#8211;0&#44;01&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27&#41;&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con los s&#237;ntomas gastrointestinales&#44; a los 6 meses de doble ciego en el estudio FACETS&#44; migalastat mejor&#243; de forma significativa la diarrea y el reflujo&#46; En cuanto a calidad de vida&#44; medida con el cuestionario <span class="elsevierStyleItalic">Short-Form 36-item</span> &#40;SF-36&#41; y el componente de severidad <span class="elsevierStyleItalic">&#40;pain at its worst&#41;</span> del <span class="elsevierStyleItalic">Brief Pain Inventory</span> &#40;BPI&#41;&#44; no se observ&#243; empeoramiento en los 24 meses de estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mauer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> publicaron que migalastat demostr&#243;&#44; en solo 6 meses&#44; reducir el contenido de Gb3 de los podocitos&#44; un tipo de c&#233;lulas glomerulares relativamente resistentes a los TSE&#44; en biopsias renales de 8 varones procedentes del ensayo cl&#237;nico FACETS&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hughes et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> publicaron los resultados del segundo ensayo cl&#237;nico fase 3 de migalastat &#40;ATTRACT&#41;&#44; para evaluar los efectos de migalastat en la funci&#243;n renal en pacientes con EF previamente tratados con TSE durante m&#225;s de 12 meses&#46; Se aleatorizaron 60 pacientes con EF &#40;44&#37; hombres&#59; 88&#37; con afectaci&#243;n multiorg&#225;nica&#41; a recibir migalastat 18 meses o a permanecer con TSE&#46; Migalastat y TSE tuvieron efectos similares en la funci&#243;n renal&#46; Los niveles de liso-Gb3 plasm&#225;ticos se mantuvieron bajos y estables en ambas cohortes&#46; Un 29&#37; de los pacientes que recibieron migalastat y un 44&#37; de los que recibieron TSE presentaron eventos renales&#44; card&#237;acos o cerebrovasculares predefinidos&#46; El IMVI se vio significativamente reducido en migalastat a los 18 meses &#40;&#8211;6&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; IC 95&#37;&#58; &#8211;11&#44;0 a &#8211;2&#44;2&#41; con respecto a la situaci&#243;n basal&#44; mientras que no hubo ning&#250;n cambio significativo con TSE&#46; Los resultados de calidad de vida se mantuvieron estables y similares entre ambos grupos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Seguridad</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat fue generalmente seguro y bien tolerado&#46; Los acontecimientos adversos emergentes tras el inicio del tratamiento &#40;AAET&#41; fueron comparables en pacientes tratados con migalastat vs&#46; TSE&#46; En los tratados con TSE&#44; las reacciones asociadas con la perfusi&#243;n fueron las m&#225;s frecuentes &#40;13&#44;7&#37; con agalsidasa-&#945; y 67&#37; con agalsidasa-&#946;&#41;&#46; La mayor&#237;a de AAET fue de severidad leve o moderada&#44; sin ninguna muerte&#46; La reacci&#243;n adversa notificada m&#225;s frecuentemente con migalastat fue la cefalea &#40;10&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Necesidades no cubiertas</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TSE presenta diversas limitaciones&#58; la administraci&#243;n cada 2 semanas expone a los pacientes a niveles progresivamente m&#225;s bajos de la enzima entre una infusi&#243;n y otra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#59; la administraci&#243;n intravenosa supone unos costes sanitarios directos &#40;desecho de viales parcialmente utilizados debido al reducido n&#250;mero de pacientes&#47;hospital&#44; medicaci&#243;n previa a la infusi&#243;n y manejo de reacciones asociadas a la infusi&#243;n y de posibles infecciones&#41;&#44; indirectos &#40;transporte al hospital y tiempo de productividad perdido&#41; e intangibles &#40;p&#233;rdida de bienestar de pacientes y familiares&#41;&#59; el elevado peso molecular de las enzimas recombinantes limita su capacidad de penetraci&#243;n en tejidos clave&#44; como miocitos o tejido cerebral&#44; y genera anticuerpos neutralizantes&#47;reacciones de inmunogenicidad&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Terapia g&#233;nica</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se est&#225;n ensayando diversos m&#233;todos&#44; como el uso de vectores &#40;lentivirus&#44; retrovirus&#44; adenovirus&#41; e incluso el trasplante de m&#233;dula &#243;sea&#46; Sin embargo&#44; en la EF a&#250;n queda mucho camino por recorrer&#44; ya que la mayor&#237;a de los estudios se encuentran en fase de experimentaci&#243;n animal&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Consejo gen&#233;tico</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como en cualquier enfermedad gen&#233;tica&#44; cuando se detecta un caso de EF es obligado el estudio familiar&#44; la informaci&#243;n acerca del tipo de herencia y ofrecer la posibilidad de diagn&#243;stico prenatal&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EF es el paradigma de enfermedad multisist&#233;mica compleja&#44; cuyos &#243;rganos diana predominantes son&#58; sistema nervioso perif&#233;rico&#44; ri&#241;&#243;n&#44; coraz&#243;n&#44; aparato digestivo&#44; ojo&#44; o&#237;do&#44; piel y sistema nervioso central&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las dos &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; hemos asistido a un cambio en su manejo con los TSE&#44; lo que parece haber modificado el curso de la enfermedad&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat es la primera y &#250;nica terapia oral y personalizada &#40;centrada en el perfil gen&#233;tico del paciente&#41;&#44; con un nuevo mecanismo de acci&#243;n&#44; que ha demostrado ser eficaz&#44; segura y bien tolerada en el tratamiento de pacientes con EF con mutaciones susceptibles independientemente del fenotipo de la enfermedad o de la severidad de los s&#237;ntomas&#46; Se abren&#44; pues&#44; apasionantes l&#237;neas de investigaci&#243;n con migalastat&#44; como la relevancia cl&#237;nica que se presume al atravesar la barrera hematoencef&#225;lica&#46; Adem&#225;s&#44; ya hay algunos trabajos que apuntan el efecto potenciador de migalastat en su uso concomitante con TSE&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y de una manera m&#225;s general&#44; para los m&#233;dicos internistas y de otras especialidades m&#233;dicas&#44; migalastat permite conocer el mecanismo de acci&#243;n novedoso y eficaz de las mol&#233;culas chaperonas&#44; que se est&#225;n investigando en otras enfermedades&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiaci&#243;n</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46; L&#243;pez ha recibido financiaci&#243;n por parte de Amicus Therapeutics para la realizaci&#243;n de este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#46; L&#243;pez ha participado en actividades de asesor&#237;a&#44; como ponente en reuniones y ha asistido a congresos con la financiaci&#243;n de Shire&#44; Sanofi-Genzyme y Amicus&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 00142565
Idioma original: Español
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