Artículo especial
Ensayos clínicos. Una asignatura pendiente
Clinical trials. A pending subject
B. Gil-Extremera
, P. Jiménez-López, J.D. Mediavilla-García
Autor para correspondencia
Departamento de Medicina, Universidad de Granada, Granada, España
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El cirujano escocés de la Marina Británica James Lind (1716-1794), descubridor de la cura del escorbuto –afección de curso lento por deficiencia de vitamina C y las malas condiciones higiénicas– verosímilmente fue el primer «autor» de un EC. Aunque no sería hasta 1948 cuando el epidemiólogo británico Sir Austin Bradford Hill (1897-1991) estableciera la relación causal entre tabaquismo y cáncer de pulmón. Desde entonces, se han realizado más de 150.000 EC en los países avanzados, relacionados, entre otras áreas, con la cardiología, oncología, pediatría, endocrinología, y factores de riesgo vascular como la hipertensión y dislipidemias. Según la Ley General de Sanidad, los EC son necesarios para la autorización de medicamentos. Asimismo, la Ley de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios dedica el título tercero a los EC, según Real Decreto 1090/2015. En la Unión Europea rige el Reglamento 536/2014. Los objetivos de este artículo son: a) manifestar la decisiva importancia de los EC, b) llevar al ánimo de los médicos el valor clínico y formativo de participar en estos estudios, c) exponer sucintamente la aportación de nuestro grupo y d) reseñar algunos de los EC que actualmente se están realizando.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Concepto y nomenclatura</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se entiende por EC todo estudio prospectivo en humanos de evaluación experimental para determinar la superioridad o no de un fármaco o una técnica diagnóstica –<span class="elsevierStyleItalic">propositum</span> o probando– en eficacia y seguridad frente a placebo u otro procedimiento alternativo conocido; la eficacia y la tolerancia se consideran conceptos útiles para mostrar la superioridad de una modalidad diagnóstica o terapéutica. El EC es la mejor evidencia científica disponible en la actualidad. Todos los EC se conocen por un título descriptivo sobre el objetivo u objetivos a cumplir. Con frecuencia estos suelen ser extensos, lo que dificulta la comunicación y difusión; sirva como ejemplo <span class="elsevierStyleItalic">«</span>A <span class="elsevierStyleItalic">multicenter, randomized, double</span>-<span class="elsevierStyleItalic">blind comparison of the efficacy and safety of irbesartan and enalapril in adults with mild to moderate essential hypertension</span>, <span class="elsevierStyleItalic">as assessed by ambulatory blood pressure monitoring»</span>, conocido por el acrónimo MAPAVEL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> (Monitorización Ambulatoria Presión Arterial APROVEL). Por tanto, para simplificar y facilitar la información entre investigadores y la difusión de los resultados se utilizan acrónimos. Es deseable que el acrónimo correspondiente a cada EC posea eufonía–«sonoridad agradable que resulta de la acertada combinación de los elementos acústicos de las palabras», y un mensaje positivo y fácil de recordar. En suma, la búsqueda del título y del acrónimo correspondiente no es tarea fácil; hay especialistas y entidades comerciales dedicadas a ofertar pertinentes propuestas para cada caso. Cuando el acrónimo es atractivo y fácil de evocar goza de mayor aceptación; de no ser así, los resultados son inferiores.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Fases del desarrollo de los fármacos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La puesta en marcha de todo EC implica una larga y azarosa génesis: dilatados y complejos estudios experimentales y de laboratorio para valorar parámetros farmacológicos cinéticos y toxicológicos. Este proceso, de no menos de 20 años de duración, es condición <span class="elsevierStyleItalic">sine qua non</span> previa a la investigación en humanos –voluntarios sanos y pacientes–, título y diseño del estudio, aprobación oficial, inclusión de los centros participantes, objetivos a cumplir, regulación legal por los organismos pertinentes, respaldo jurídico, seguros de cobertura económica, visitas periódicas, hallazgos alcanzados, auditorías externas, conclusiones, publicación de los dato de información a la comunicad científica. La investigación, al llevarse a cabo en pacientes, debe contar con la colaboración de estos y reunir todos requisitos orientados a su máxima protección, evitando en lo posible cualquier efecto deletéreo. Para los investigadores, el EC constituye un reto constante que obliga a la cuidadosa atención de los pacientes, visitas médicas frecuentes y protocolizadas, y facilidades de toda naturaleza para alcanzar el objetivo planteado.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El EC consta de una fase preclínica (laboratorio) y de 4 modalidades o etapas clínicas (en humanos): fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> (sujetos sanos; objetivos: seguridad y farmacocinética); fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> (pacientes; objetivo: hallazgo de dosis); fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> (pacientes; objetivos: eficacia, posología); y fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> (pacientes; objetivos: eficacia terapéutica, comparación frente a un control «histórico»). La importancia de los EC comprende: a) valor científico; b) valor terapéutico, referido a la búsqueda de dosis apropiadas y eficaces con los menores efectos secundarios; c) seguridad farmacológica; y d) interés curricular, ya que los resultados suelen publicarse en prestigiosas revistas del ámbito científico. Obviamente, antes de iniciarse el largo proceso que la investigación requiere es condición inexcusable la aprobación del EC por las autoridades correspondientes<span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un EC aborda aspectos desconocidos del uso de fármacos o técnicas y emplea métodos diversos de uso no habitual en la actividad cotidiana. A grandes rasgos, estudia la farmacología clínica y farmacocinética, absorción y distribución del fármaco en el organismo, metabolismo y excreción; aspectos de seguridad como tolerancia y efectos secundarios, interacción con alimentos u otros fármacos; y pautas de dosificación (dosis únicas o múltiples). El EC analiza las respuestas cardiovasculares, de función pulmonar, estudios de coagulación, de marcadores biológicos, valoración funcional del sistema nervioso central, o métodos psicométricos. El desarrollo del protocolo comprende su presentación a los Comités Éticos, consentimiento informado y examen previo de los posibles candidatos para valorar si el paciente reúne los requisitos de inclusión en el estudio, fase clínica (en el centro u hospital), seguimiento, controles y examen postestudio. En resumen, según la legislación vigente, los EC se llevarán a cabo únicamente con el cumplimiento de 2 requisitos principales: a) evaluación positiva por un Comité Ético independiente, y b) presentación al Ministerio de Sanidad con aportación de la adecuada documentación.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Experiencia personal del grupo</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra contribución al mundo de los EC viene desarrollándose a lo largo de unas 3 décadas, sobre enfermedades relacionadas con el riesgo cardiovascular como la hipertensión arterial, diabetes, dislipidemias y cardiopatía isquémica. La tarea la iniciamos en1990 con el estudio internacional, multicéntrico, doble ciego <span class="elsevierStyleItalic">Systolic Hypertension in Europe</span>, conocido por el acrónimo SYST-EUR; investigación ideada por el prematuramente malogrado clínico e investigador Antoon K.P.C. Amery (1933-1994)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. El objetivo era demostrar que los pacientes mayores de 60 años con hipertensión sistólica aislada deberían recibir tratamiento medicamentoso como aquellos de menor edad. Para ello se incluyeron 4.695 pacientes atendidos a lo largo de un período de18 años (1989 a 2007). Como fármacos se utilizaron, indistintamente o en combinación, los pertenecientes a 3 familias: diuréticos (hidroclorotiazida), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (enalapril) y calcioantagonistas (nitrendipino). En la investigación participaron 23 países europeos, entre ellos España y nuestra Unidad de Hipertensión del Hospital Clínico «San Cecilio» de Granada. A la vista de los resultados alcanzados y dados a conocer a la comunidad científica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3–6</span></a>, el profesor Christopher Bulpitt del <span class="elsevierStyleItalic">Imperial College de Londres</span>, planteó una nueva investigación como continuación y complemento de la anterior, <span class="elsevierStyleItalic">Hypertension in the Very Elderly Trial</span>, conocida por HYVET, en pacientes mayores de 80 años. La hipótesis parecía pertinente: si a los mayores de 60 años se les ofrecían posibilidades terapéuticas positivas, era de esperar que estas fueran extrapolables a los enfermos de más edad. El HYVET se realizó en 2 etapas; en la primera se efectuó un <span class="elsevierStyleItalic">estudio piloto</span>, abierto, que incluyó a 1.283 pacientes con amplia presencia de nuestra casuística<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Tras los prometedores resultados se estableció ratificarlos de manera concluyente con el <span class="elsevierStyleItalic">estudio principal</span>, doble ciego, para tratar de evitar todo posible sesgo. Esta segunda etapa se inició el año 2004 y contó con un total de 2.247 pacientes atendidos a lo largo de 5 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a> Al igual que en el SYST-EUR los hallazgos clínicos fueron altamente positivos, de manera que los pacientes en tratamiento activo frente al grupo placebo presentaron menor número de complicaciones cardiovasculares (infarto de miocardio, ictus cerebral, arteriopatía periférica) y mortalidad. De esta manera, quedó definitivamente descartada la idea pretérita, nihilista, de no tratar con medicación a los pacientes en razón de la edad, y hacer justo lo contrario, puesto que no resulta ético el apoyarse en el falaz argumento de la senescencia para no prescribir el fármaco necesario en cada caso. Las ulteriores participaciones de nuestro grupo superan la cifra de 160 EC, cuyos resultados han sido objeto de numerosas publicaciones. Debemos señalar que el alcanzar estas metas ha requerido esfuerzo continuado, entusiasmo y dedicación, al tiempo que superar diversos obstáculos: escasa sensibilidad de la dirección del Centro, precariedad de personal, minúsculo espacio físico para desarrollar el trabajo y demora, en muchos casos, de la aprobación de los respectivos EC, que nos obligaba con frecuencia a una «carrera contrarreloj» para alcanzar a los investigadores y centros que habían iniciado el reclutamiento de pacientes mucho antes que nosotros. Sin embargo, y a pesar de estas adversidades, nos sentimos satisfechos por la alícuota parte que hemos aportado a una investigación clínica de alto nivel y que nos ha ayudado a comprender, por ejemplo, la compleja patogenia de la hipertensión y el ictus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a> y otros aspectos de los factores de riesgo cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">13–18</span></a>. Hemos participado en otros EC relevantes como VALUE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>, CONVINCE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, ONTARGET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>, STABILITY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, DISTINCT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>, TRANSCEND<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>, que se mencionan en el siguiente apartado.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Ensayos clínicos en realización</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera sucinta se citan algunos EC que actualmente se están desarrollando. En el campo de la diabetes, se vienen registrando estudios en la búsqueda de nuevas moléculas que aporten mejor calidad de vida a los numerosos pacientes inexorablemente unidos a la insulina parenteral. En diabéticos tipo 1 tratados con insulina, y no controlados, está en realización un ensayo clínico orientado al estudio de la eficacia, seguridad y tolerancia de sotagliflozina como complemento a la hormona pancreática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Los anticuerpos monoclonales representan una nueva posibilidad terapéutica. En el ensayo clínico en realización COMMANDER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> se analiza la eficacia y seguridad de rivaroxaban en la disminución de la mortalidad, infarto de miocardio o ictus, en pacientes con enfermedad coronaria tras los episodios de insuficiencia cardiaca descompensada. El ensayo THEMIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> es un EC multinacional doble ciego aleatorizado, controlado con placebo, en realización, para evaluar el efecto de ticagrelor sobre la incidencia de muerte cardiovascular o ictus cerebral en diabéticos tipo 2.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios con alirocumab (ODYSSEY OUTCOMES y ODYSSEY CHOICE II)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a> están diseñados para evaluar complicaciones cardiovasculares (muerte por coronariopatía, infarto de miocardio no fatal, ictus isquémico fatal y no fatal, y angina inestable) tras un síndrome coronario agudo. Finalmente, el EC de Ridker et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> de características similares al anterior está orientado a evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de bococizumab en la reducción de complicaciones cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Características de una unidad de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span></span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En fechas no lejanas, el primer firmante recibió una invitación de BAYER –creada en1863 por Friedrich Bayer (1825-1880)– para visitar las instalaciones de su Unidad especial de Fase I<span class="elsevierStyleBold">–</span>para voluntarios sanos–. La plantilla profesional y la estructura física y funcional de la unidad se exponen brevemente a continuación. Esta y el inmueble que la acoge se encuentran en la ciudad de Wuppertal (Renania del Norte-Westfalia, Alemania). Los componentes de este centro evalúan en voluntarios sanos aspectos de: <span class="elsevierStyleItalic">Farmacología clínica y farmacocinética</span> constituida por elementos de seguridad, tolerancia/efectos secundarios, mediciones farmacocinéticas y marcadores biológicos. El centro dispone de 36 camas distribuidas en 3 plantas del inmueble con monitorización completa en todas ellas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), laboratorio cardiovascular con ecocardiógrafo, espirometría, estudio de vasos retinianos, ECG y ultrasonidos transcraneal. El centro consta del siguiente aparataje y apoyo logístico: monitorización central (un equipo por cada planta), equipo para emergencias (uno por cada planta), 2 habitaciones para examen físico general de los participantes, 4 laboratorios, habitación para almacenaje de la medicación, laboratorio para preparación de las muestras biológicas, almacenaje de dispositivos y aparataje(<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Además, la institución dispone de: 5 áreas de descanso (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>) dotadas de televisión, <span class="elsevierStyleItalic">Internet</span>, cafetería y sala de juego, 3 cocinas con personal especializado, área para reclutamiento de participantes y otra para enfermería. Los métodos farmacodinámicos de la unidad son los adecuados a la investigación y los recursos humanos los necesarios: un médico, 12 enfermeras a jornada completa, un ayudante para reclutamiento de participantes voluntarios, personal «staff» al cuidado de las instalaciones, y equipo administrativo. La oficina de reclutamiento posee amplio espacio físico para atender a los candidatos de los estudios, anuncios en los medios de comunicación programa de citas, invitaciones, preparación de documentos, y <span class="elsevierStyleItalic">catering</span> (Bayer Gastronomie).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1009112" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec968750" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1009113" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec968751" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Concepto y nomenclatura" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Fases del desarrollo de los fármacos" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Experiencia personal del grupo" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Ensayos clínicos en realización" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Características de una unidad de fase i" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "xack340425" "titulo" => "Agradecimientos" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-03-30" "fechaAceptado" => "2017-06-29" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec968750" "palabras" => array:4 [ 0 => "Ensayo clínico" 1 => "Hipertensión" 2 => "Diabetes" 3 => "Dislipidemias" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec968751" "palabras" => array:4 [ 0 => "Clinical trial" 1 => "Hypertension" 2 => "Diabetes" 3 => "Dyslipidaemia" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los ensayos clínicos son una herramienta fundamental para el avance de la medicina clínica en sus vertientes diagnóstica y terapéutica. Desde la aparición del primer ensayo en 1948, que relacionaba el tabaco con el cáncer de pulmón, se han realizado hasta la fecha más de 150.000 en diversas áreas (pediatría, cardiología, oncología, endocrinología, etc.). Este artículo resalta la importancia para todo facultativo de participar, a lo largo de su trayectoria profesional, en algún ensayo clínico por los beneficios inherentes al paciente, al progreso de la medicina, así como al prestigio curricular. Los autores hacen una síntesis de su experiencia sobre ensayos clínicos en hipertensión, diabetes, dislipidemias y cardiopatía isquémica a lo largo de casi 3 décadas. Asimismo, se hace una breve referencia a las características de una unidad en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, así como a algunas investigaciones que actualmente se están realizando.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clinical trials are essential tools for the progress of clinical medicine in its diagnostic and therapeutic aspects. Since the first trial in 1948, which related tobacco use with lung cancer, there have been more than 150,000 clinical trials to date in various areas (paediatrics, cardiology, oncology, endocrinology, etc.). This article highlights the importance for all physicians to participate, over the course of their professional career, in a clinical trial, due to the inherent benefits for patients, the progress of medicine and for curricular prestige. The authors have created a synthesis of their experience with clinical trials on hypertension, diabetes, dyslipidaemia and ischaemic heart disease over the course of almost 3 decades. Furthermore, a brief reference has been made to the characteristics of a phase I unit, as well as to a number of research studies currently underway.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1237 "Ancho" => 1650 "Tamanyo" => 273430 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Camas con monitorización completa. 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