Infección por el VIH/sida: ¿El principio del fin de la primera gran pandemia contemporánea?

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De todos los virus conocidos, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es de los que tiene una de las tasas de letalidad más elevada: desde su aparición en 1981ha causado la muerte a más de 30 millones de personas. Las últimas estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/sida (ONUSIDA) indican que en la actualidad hay 37 millones de personas infectadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a>. Cada año se producen 2 millones de nuevas infecciones y fallece más de un millón de personas en todo el mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a>.En estos 35 años de lucha contra el sida se han producido grandes avances científicos que se han trasladado de una forma ejemplar a la vida real y han permitido que la infección por el VIH sea ahora una enfermedad crónica controlable. Un hito científico importante fue la identificación del VIH en 1983, solo 2años después de declararse los primeros casos de sida en EE.UU. Poco después pudo conocerse con detalle la organización genética del virus y se demostró que la principal diana del VIH son los linfocitos T y el receptor celular más importante era la proteína CD-4 (CD4), si bien para que se produzca la entrada del virus en la célula se requiere también la unión a otras proteínas de la membrana celular, denominadas correceptores, cuyos ligandos naturales son distintas quimiocinas. Los 2principales correceptores del VIH son el CCR5 y el CXCR4, y la mayoría de las nuevas infecciones son causadas por virus que utilizan el CCR5 para entrar en la célula (virus con tropismo R5)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">2</a>.Se sabe que se suelen infectar los linfocitos T-CD4(+) activados: en ellos se inicia la transcripción del genoma del VIH y en pocas horas se produce una replicación viral masiva con destrucción de la célula infectada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a>. Con el paso del tiempo, la destrucción celular progresiva conduce a una linfopenia T-CD4(+), con daño de la arquitectura de los ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides, inmunoactivación y desregulación general de la función inmune. En una mediana de aproximadamente 10 años se desarrolla una inmunodeficiencia grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">3</a>. Existe, sin embargo, una considerable heterogeneidad en la evolución de los pacientes infectados, que va desde aquellos que progresan rápidamente hasta los denominados controladores de élite: un raro grupo de personas que mantienen durante años un control espontáneo de la replicación viral sin tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">4</a>. Se han descrito también variantes en el genoma humano que confieren a algunas personas una resistencia natural a la infección por este virus. La mejor caracterizada es una deleción de un segmento del gen del correceptor CCR5 (CCR5-Δ32) que impide la penetración de virus con tropismo R5 en los linfocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">5</a>. Las personas con esta variante CCR5-Δ32 homocigota (menos del 1% de la población caucásica) son muy resistentes a la infección por el VIH, aun tras exposiciones repetidas al virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">6</a>.Logros y limitaciones de la terapia antirretroviralEn las 2últimas décadas se han desarrollado fármacos antirretrovirales cada vez más eficaces y se ha documentado un descenso continuado de la mortalidad global por sida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">7</a>. Con las pautas actuales de tratamiento antirretroviral (TAR) puede lograrse la supresión virológica (definida por la incapacidad para detectar virus en la sangre mediante técnicas moleculares muy sensibles) en casi el 90% de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">8</a>, lo que se ha traducido en una proporción creciente de pacientes que están controlados virológicamente. Además, gracias al uso generalizado de profilaxis con antirretrovirales durante el embarazo, se ha logrado la virtual eliminación de la transmisión vertical de la infección en los países de renta alta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">9</a>.Desde la primera década del siglo XXI se han puesto en marcha iniciativas internacionales con fondos públicos y privados que, alineadas con las directrices de la OMS, han logrado implantar programas de TAR en los países de renta media y baja. Así, en 2009 más del 30% de los pacientes infectados en África tenían acceso al tratamiento. De este modo, después de un aumento incesante de la mortalidad mundial por sida que superaba los 2,5 millones de muertes anuales, a partir de 2005 se ha documentado un descenso de la mortalidad por esta causa, que se mantiene en la actualidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a>.Sin duda, los logros del TAR han sido importantes. Sin embargo, la administración crónica de los fármacos antirretrovirales tiene también muchos inconvenientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">10-13</a> y no erradica la infección: se sabe que en pacientes que se mantienen en una situación de supresión virológica con el TAR existe ADN proviral con capacidad replicativa. Se ha demostrado que la suspensión del TAR en estos pacientes se sigue ineludiblemente de un repunte de la viremia debido a la existencia de reservorios celulares del virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">14</a>. Estos reservorios se establecen muy rápidamente tras la infección y están constituidos sobre todo por linfocitos infectados con virus ya integrado que entran en estado de reposo/latencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">15</a>. Estos linfocitos con infección latente y sin replicación detectable representan una pequeña proporción del total de los linfocitos infectados (menos de uno por millón), pero tienen una vida media muy larga (meses-años). Estas células no expresan en su superficie ningún marcador ni proteínas víricas, por lo que no son reconocidas por el sistema inmunológico y, por la ausencia de replicación, son «invisibles» también a los fármacos antirretrovirales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">16</a>. El TAR, por tanto, previene la progresión, pero no cura la infección.Los primeros pasos hacia la curaciónEn 2009 se tuvo noticia del que actualmente es el único caso documentado de curación del VIH: el denominado «paciente de Berlín»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">17</a>. Este paciente estaba infectado por el VIH y desarrolló una leucemia mieloblástica aguda. Se trató con quimioterapia intensiva para curar la leucemia y recibió un trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos de un donante homocigoto para la deleción CCR5-Δ32. Antes del trasplante se interrumpió el TAR. La sorpresa fue que después del trasplante el paciente siguió manteniendo cargas virales plasmáticas indetectables sin TAR y, aunque se ha buscado exhaustivamente el VIH en la sangre y en los tejidos, no hay rastro del virus 10años después. Este caso constituye una prueba del concepto de que una terapia hematológica ablativa seguida de un trasplante con células resistentes al VIH podría curar la infección. Desgraciadamente, el trasplante de médula ósea es un procedimiento complejo y costoso. Además, requiere el uso concomitante de medicamentos inmunosupresores que pueden provocar efectos secundarios, entre ellos un mayor riesgo de infecciones oportunistas, por lo que no es una estrategia viable para tratar de forma general a los pacientes infectados por el VIH. Por otra parte, encontrar donantes que sean homocigotos para el CCR5-Δ32 es difícil, ya que esta variante genética está presente en menos del 1% de la población caucásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">6</a>.La experiencia del «paciente de Berlín» ha abierto la puerta a estrategias de curación basadas en la terapia génica. Una de las iniciativas más esperanzadoras se basa en la posibilidad de conseguir en el laboratorio linfocitos CD4+ resistentes al VIH mediante técnicas de ingeniería genética. Para ello, se usan endonucleasas en dedos de zinc (ZFN, por sus siglas en inglés) diseñadas para modificar el gen del correceptor CCR-5, eliminando los 32 pares de bases ausentes en la deleción CCR5-Δ32. Tebas et al. evaluaron los resultados de la infusión de estos linfocitos CD4+ modificados genéticamente en un ensayo clínico realizado en pacientes con infección crónica por el VIH y buen control virológico con TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">18</a>. El procedimiento consistió en la extracción de linfocitos de los pacientes mediante aféresis, que fueron luego modificados genéticamente en el laboratorio y reinfundidos a los pacientes. Tras la reinfusión se comprobó un aumento significativo del número de linfocitos CD4+ circulantes, así como del número de linfocitos CD4+ modificados genéticamente. Con posterioridad, a un subgrupo de los pacientes se les interrumpió el TAR, con la intención de permitir la replicación del VIH, y se observó que los linfocitos genéticamente modificados sobrevivían mejor a la replicación del virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">18</a>. Los buenos resultados de este trabajo hacen concebir esperanzas sobre el futuro de la terapia génica con esta y otras estrategias encaminadas a inducir resistencia celular a la infección mediante la eliminación de genes que codifican el correceptor CCR5 y otras proteínas clave en el proceso de entrada, como el péptido de fusión, una estructura fundamental para que se produzca la fusión entre las membranas del VIH y la célula diana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">19</a>.Otra de las estrategias sobre la que se está investigando para la curación de la infección por el VIH es la denominada shock and kill, que busca eliminar los reservorios virales activando y destruyendo los linfocitos en reposo que contienen virus integrado. Hay varias moléculas que pueden reactivar las células infectadas de forma latente e inducir la producción de proteínas víricas, entre ellas, los denominados inhibidores de histonas desacetilasas (HDAC), como el vorinostat, romidepsina o panobinostat<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">20,21</a>. Las HDAC regulan el mecanismo de latencia del VIH de manera directa induciendo la desacetilación de las histonas en los lugares de integración del virus. La acetilación de las histonas se traduce en una activación de la transcripción. Aunque el mecanismo mediante el que los inhibidores de la HDAC inducen la reactivación del VIH en los linfocitos en reposo no es conocido en su totalidad, se considera que activan la secuencia promotora del VIH, inducen la hiperacetilación de los nucleosomas de la secuencia promotora y suprimen la unión de las HDAC a la secuencia promotora del VIH.Los fármacos antilatencia estudiados hasta ahora han tenido individualmente un efecto modesto sobre el reservorio celular latente. En la actualidad se considera que para reducir el reservorio celular puede ser necesario combinar 2o más fármacos revertidores de la latencia y, quizá, se precisará además potenciar el sistema inmunológico para que reconozca de manera más eficaz a las células infectadas y las destruya. Esta potenciación inmunológica podría hipotéticamente llevarse a cabo «espoleando» a los linfocitos citotóxicos para que eliminen las células del reservorio donde se reactiva el VIH mediante vacunas terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">22</a> o con anticuerpos neutralizantes. El uso de anticuerpos neutralizantes de amplio espectro frente a proteínas virales para aclarar virus que se están replicando y células infectadas es una de las estrategias que ha despertado más expectativas en los últimos años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325">23-25</a>.El tratamiento como prevención: la esperanza para el control de la pandemiaEn espera de nuevos hitos científicos que aceleren la curación de la infección, en los últimos años se han producido progresos relevantes en la investigación epidemiológica y clínica que hacen concebir esperanzas sobre el control futuro de la pandemia. Uno de estos avances ha sido el reconocimiento de que el TAR es una poderosa herramienta preventiva: un hallazgo que fue considerado avance científico del año por la revista Science en 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">26</a>. En los años previos se habían publicado estudios observacionales en parejas serodiferentes para el VIH (un miembro de la pareja infectado y el otro no infectado) que señalaban que la transmisión del VIH era menos probable si el infectado estaba recibiendo TAR. En el estudio HPTN (HIV Prevention Trials Network) 052, se incluyeron 1.763 parejas serodiferentes, mayoritariamente heterosexuales, con una cifra de linfocitos T-CD4 en sangre periférica de 350 a 550 células/μL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">27</a>. Las parejas se aleatorizaron a 2brazos: TAR del caso índice de forma inmediata o bien tratamiento diferido, esperando en este último caso a que los linfocitos T-CD4 bajaran por debajo de 250 células/μL. En los pacientes que empezaron el TAR de forma inmediata se redujo el riesgo de transmitir la infección a la pareja en un 96%: se infectaron 27 personas en el grupo de tratamiento diferido y solo una en el grupo de tratamiento inmediato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">27</a>. Tras conocerse estos resultados, se ofreció TAR a todos los pacientes infectados que participaron en el ensayo (casos índices). El estudio incorporó el seguimiento de las parejas durante más de 5 años con el fin de evaluar la duración del efecto del TAR para prevenir la transmisión. La eficacia se mantuvo en el tiempo y, de hecho, no se documentaron transmisiones filogenéticamente relacionadas cuando el caso índice mantenía la carga viral plasmática del VIH indetectable de forma estable con el TAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">28</a>.En estudios poblacionales se ha confirmado que, aumentando el número de personas tratadas en una determinada población, pueden reducirse las transmisiones del VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">29,30</a>. Así, en la Columbia Británica de Canadá se vio que a medida que la carga viral poblacional disminuía como consecuencia de un aumento en el número de pacientes infectados con carga viral suprimida, como reflejo de una mejor cobertura antirretroviral de la población, el número de nuevos diagnósticos de infección por el VIH también disminuía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">29</a>. Resultados similares se han observado también en estudios sobre el terreno en África. Así, en un estudio en Kuazulu Natal (Sudáfrica) se comprobó que una elevada cobertura terapéutica entre la población infectada por VIH en una zona geográfica concreta estaba estrechamente asociada con la incidencia de nuevas infecciones en esa misma zona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">30</a>. La eficacia del TAR para prevenir la transmisión del VIH se ha confirmado también en un estudio europeo con cientos de parejas serodiferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">31</a>.Estos resultados han llevado a muchos expertos a proponer en los últimos años la estrategia denominada universal test and treat; es decir, hacer la prueba de detección de la infección por el VIH a toda la población y tratar a todos los infectados. Esta propuesta se basa en que si tenemos en cuenta la evidencia científica de que el TAR reduce drásticamente el riesgo de transmisión, cuantas más personas estén tratadas menos virus circulante habrá en la población y menos contagios. En diferentes modelos matemáticos se ha estimado que el cribado universal voluntario para el VIH, seguido del TAR inmediato de los casos detectados, sería una estrategia eficaz para eliminar la transmisión del VIH, que aceleraría la transición desde la presente fase endémica a una fase de eliminación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370">32,33</a>.El reconocimiento de la eficacia del TAR como arma de prevención ha impulsado su extensión a los países de renta media y baja, de manera que desde 2010 a 2015 la cobertura terapéutica se ha duplicado: del 23 al 46% de las personas infectadas a escala mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a>. En su último informe, ONUSIDA ha difundido datos muy optimistas sobre la evolución de la pandemia: en los últimos años han descendido un 50% las nuevas infecciones en niños y se ha reducido en más de un 45% la mortalidad global. Todo ello ha coincidido con un gran incremento en el acceso al TAR: de 7,5 millones de personas en 2010 a más de 18 millones de personas en 2015<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">1</a>. Con el reto de detener y revertir definitivamente la diseminación del VIH y de que la epidemia acelere su declive, se han planteado unos objetivos ambiciosos para 2020: lograr diagnosticar al 90% de los infectados, tratar al 90% de los diagnosticados y conseguir que el 90% de los tratados mantengan la carga viral plasmática del VIH indetectable de forma estable.Perspectivas futurasPara controlar la pandemia del sida, los avances científicos en el campo del tratamiento de los pacientes infectados deben complementarse con la investigación de nuevas estrategias preventivas y la generalización de aquellas cuya eficacia ha sido bien documentada, como la utilización de los métodos de barrera. Una de las áreas de mayor interés en los últimos años ha sido la denominada profilaxis preexposición con fármacos antirretrovirales en personas con riesgo elevado de infectarse mediante relaciones sexuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">34-39</a>. Los estudios realizados hasta ahora habían demostrado que la profilaxis preexposición en hombres y mujeres heterosexuales es segura y reduce la transmisión de la infección, si bien los resultados habían sido heterogéneos, dependiendo de la adherencia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">36-39</a>. En fechas recientes se han publicado los resultados de 2grandes ensayos clínicos realizados en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, en los que la profilaxis preexposición redujo el riesgo de contagio en un 86%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">34,35</a>. La eficacia de la profilaxis preexposición se ha confirmado en estudios observacionales tras la puesta en marcha de programas específicos en diferentes entornos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">40-42</a> y su previsible extensión en el futuro puede ser una estrategia adicional que contribuya significativamente al control de la pandemia.Las predicciones de la OMS indican que, si se logran alcanzar en 2020 los objetivos 90-90-90, podría invertirse la tendencia de la epidemia de VIH/sida. Se estima un descenso del 70% en la incidencia de nuevas infecciones entre 2010 y 2030 y una reducción del 65% en la mortalidad, que podría ser menor de 500.000 muertes anuales en 2030.Aunque las expectativas de lograr un control de la pandemia en las próximas décadas son altas, debe reconocerse que queda todavía tiempo para llegar a los objetivos deseables: conocer cómo se cura la infección y poder erradicarla definitivamente. Si bien algunas de las estrategias de curación comentadas están siendo ya evaluadas en ensayos clínicos, es previsible que pase tiempo hasta que puedan aplicarse en la práctica clínica. Mientras tanto, la extensión y globalización de las estrategias de prevención, diagnóstico precoz y tratamiento actuales pueden acercarnos cada vez más al principio del fin de una de las pandemias contemporáneas más importantes.Conflicto de interesesEl autor declara no tener ningún conflicto de intereses" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres933385" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec907733" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres933386" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec907732" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Logros y limitaciones de la terapia antirretroviral" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Los primeros pasos hacia la curación" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "El tratamiento como prevención: la esperanza para el control de la pandemia" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Perspectivas futuras" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-02-02" "fechaAceptado" => "2017-04-18" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec907733" "palabras" => array:5 [ 0 => "VIH" 1 => "Epidemia de sida" 2 => "Terapia antirretroviral" 3 => "Erradicación del VIH" 4 => "Curación del VIH" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec907732" "palabras" => array:5 [ 0 => "HIV" 1 => "AIDS epidemic" 2 => "Antiretroviral therapy" 3 => "HIV eradication" 4 => "HIV cure" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "En los últimos años se han producido avances importantes en la lucha contra el virus de la inmunodeficiencia humana que hacen concebir esperanzas de que pueda detenerse definitivamente su diseminación y de que la epidemia que ha provocado entre en fase de declive. Se ha demostrado que el tratamiento antirretroviral de los pacientes infectados reduce drásticamente la transmisión de la infección, lo que ha impulsado la extensión de los tratamientos a los países de renta media y baja. La cobertura terapéutica a escala mundial se ha duplicado en los últimos años y de forma paralela se ha reducido la incidencia de nuevas infecciones. Al mismo tiempo se están investigando activamente diferentes estrategias para la curación, entre ellas las encaminadas a inducir resistencia celular a la infección mediante terapia génica y la eliminación de los reservorios de virus latente. En este artículo se revisa la situación actual y las perspectivas futuras para controlar la pandemia y, quizá, curar la infección." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Recently, there have been significant advances in the fight against human immunodeficiency virus, which have increased the hopes of definitively halting its dissemination and of starting the decline of the epidemic it has caused. Transmission of the infection was drastically reduced when infected patients were given antiretroviral treatments, which boosted the diffusion of treatments to middle- and low-income countries. Global therapy coverage has doubled in recent years; meanwhile the incidence of new infections has decreased. Various curative strategies are also actively being investigated, including those aiming to induce cell resistance to the infection through gene therapy and the elimination of latent virus reservoirs. This article reviews the current situation and future developments in terms of controlling the pandemic and, eventually, curing the infection." ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:42 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "UNAIDS. Fact sheet 2016 [consultado 30 dic 2016]. Disponible en: http://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet." ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The C.C.R5 and CXCR4 coreceptors--central to understanding the transmission and pathogenesis of human immunodeficiency virus type 1 infection" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J.P. Moore" 1 => "S.G. Kitchen" 2 => "P. 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