ARTÍCULO ESPECIAL
Diez años desde el descubrimiento de las células iPS: estado actual de su aplicación clínica
Ten years since the discovery of iPS cells: The current state of their clinical application
Instituto de Ciencias de la Vida, Universidad Católica de Valencia, Valencia, España
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Se obtienen células pluripotentes partiendo de células adultas de distintos tejidos que, tras ser reprogramadas genéticamente, pueden desdiferenciarse hasta un estado de pluripotencialidad semejante al de las células embrionarias, lo que permite la posterior diferenciación en distintas estirpes celulares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nuestro juicio, la relevancia de dicho descubrimiento no solo responde a razones biomédicas, sino también éticas, pues se presupone que las células iPS podrán sustituir en la experimentación biomédica, e incluso en la práctica clínica, a las células madre embrionarias humanas, cuyo empleo tantos problemas éticos suscita. Sin embargo, tras estos 10 años, su uso es todavía impreciso. Se han cumplido algunas expectativas, pero otras, principalmente las clínicas, están aún lejos de lograrse.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limitaciones actuales de la investigación con células iPS</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabría destacar la baja eficacia de las técnicas empleadas para obtener un porcentaje suficiente de células iPS, lo cual constituye una dificultad para su aplicación clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Otra limitación es la reprogramación incompleta, dependiente del tipo de células utilizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, y los problemas de la mutagénesis derivada de la inserción de genes exógenos codificantes de factores de transcripción, que pueden producir tumores en las células utilizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>; trabajos recientes persiguen mitigar este efecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Recientemente se ha paralizado un ensayo clínico para tratar la degeneración macular con células del epitelio pigmentario de la retina derivadas de células iPS obtenidas de manera autógena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Tras una primera experiencia exitosa con el primer paciente tratado, en el segundo la secuenciación genética de las células iPS obtenidas reveló mutaciones en 3 genes diferentes, uno de los cuales se clasifica como oncogén en el Catálogo de Mutaciones Somáticas en el Cáncer.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">¿Células iPS o troncales embrionarias humanas?</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un tema muy debatido en el ámbito científico es si las células iPS son o no similares a las troncales embrionarias humanas. En relación con ello, un trabajo reciente concluye que las células madre embrionarias humanas y las células iPS son molecular y funcionalmente equivalentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. El experimento consistió en comparar a nivel transcriptómico y epigenético células iPS humanas y células embrionarias humanas generadas a partir del mismo individuo, diferenciándose células embrionarias humanas en células de la piel y reprogramándolas a células iPS para poder establecer la comparación con las células embrionarias originales. Aunque en este trabajo se parte de células genéticamente idénticas, los autores no encontraron diferencias esenciales en los patrones de expresión génica, de metilación del genoma, ni en la capacidad de diferenciación de las células troncales embrionarias y las células iPS derivadas de ellas, por lo que concluyeron que son equivalentes molecular y funcionalmente.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Campos de aplicación de las células iPS</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de células iPS se ha centrado en 2 objetivos. El primero, la obtención de un tipo celular relevante para determinadas enfermedades que permita realizar estudios sobre sus mecanismos fisiopatológicos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, como alternativa a la realización de biopsias y derivación de cultivos primarios de tipos celulares diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. En este campo se han logrado objetivos concretos, pues se han obtenido células iPS procedentes de células somáticas de pacientes con más de 30 enfermedades distintas, especialmente neurológicas, cardiacas y hematológicas; sin duda, un material experimental de gran calidad.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo reto es la posibilidad de derivar a partir de las células iPS, células de diversos tejidos que permitan estudiar en profundidad la patogenia y el tratamiento de diversas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>, especialmente del área cardiológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En el área preclínica se han realizado experiencias en ratones para tratar la anemia falciforme, corrigiendo mediante terapia génica las células somáticas alteradas. A partir de las células modificadas se generaron células iPS en las que se había corregido el defecto causal, posibilitando la obtención de progenitores hematopoyéticos que se inyectaron en ratones con anemia falciforme, consiguiendo mejorar sensiblemente el cuadro clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. También se pueden producir células dopaminérgicas a partir de células iPS para tratar parkinsonismo en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>; o células endoteliales generadoras de factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">viii</span>, a partir de células iPS, para el tratamiento de la hemofilia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desafortunadamente, las aplicaciones clínicas de las células iPS están aún lejos de lo que se esperaba. En efecto, solamente se ha iniciado un ensayo clínico con células iPS dirigido a tratar una enfermedad ocular, la degeneración macular asociada a la edad, desarrollado en el Instituto RIKEN (Kobe, Japón)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Como se comentó previamente, este ensayo ha sido suspendido temporalmente por la aparición de mutaciones potencialmente oncogénicas en las células reprogramadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Además, en Japón, se han introducido cambios normativos que imponen nuevas restricciones a la realización de ensayos clínicos con células pluripotentes, lo que añade barreras al uso terapéutico de las células iPS.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la incertidumbre, se abren otros caminos que en un futuro próximo pueden ofrecer nuevas posibilidades de uso de las células iPS. Un ejemplo sería la combinación de la reprogramación celular con la edición genética<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a>, utilizando una prometedora metodología conocida como <span class="elsevierStyleItalic">clustered regularly interspaced short palindromic repeats</span> o CRISPR-Cas9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, que permite, de una forma más sencilla y económica que la de los procedimientos utilizados hasta ahora, modificar el genoma humano para tratar de suprimir las alteraciones causantes de enfermedad. En este sentido se podrían usar las técnicas de CRISPR-Cas9 para modificar las alteraciones genéticas que se quieran subsanar en las células iPS derivadas de las somáticas afectadas. De este modo, corregida dicha alteración sobre la célula iPS, se procedería a la diferenciación hacia la estirpe celular que será utilizada en el tratamiento; en este caso, ya libre de la anomalía genética presente en la célula somática original. Como alternativa al procedimiento CRISPR-Cas9 se pueden utilizar enzimas de restricción mediante el sistema <span class="elsevierStyleItalic">transcription activator-like effector nucleases</span> o TALEN, basado en nucleasas modificadas, que ya han sido probadas en algunos ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También hay nuevas expectativas en la posibilidad de producir órganos humanos en animales, que podrían contribuir a solventar su escasez para trasplantes. Hasta ahora, esto se ha conseguido en ratas, trasplantando células madre embrionarias humanas en la masa de células pluripotentes de estadios embrionarios iniciales de la otra especie (gástrula, blastocisto), de modo que prosigan en su desarrollo hasta estadios postimplantatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Sin embargo, esta práctica tiene dificultades éticas derivadas de la utilización de células embrionarias humanas, además de algunos problemas de seguridad de los ensayos realizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Entre estos últimos cabe citar la posibilidad de que se generen neuronas humanas en el animal que formen tejido nervioso con la capacidad hipotética de crear conciencia humana; o que se generen células sexuales humanas capaces de concebir un embrión humano en el seno de un animal quimérico. El 23 de septiembre de 2015, el <span class="elsevierStyleItalic">National Institutes of Health</span> de Estados Unidos comunicó que no va a financiar este tipo de investigación, mientras que reconsidera sus normas de financiación en lo referente a la valoración ética de los ensayos propuestos, objeto de controversia en este caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Algunos autores, no obstante, se han mostrado partidarios de continuar con estas investigaciones y critican abiertamente la decisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para obviar la dificultad ética derivada de la destrucción de embriones humanos se propone sustituir las células embrionarias humanas por células iPS, que podrían utilizarse no solo para crear órganos en ratas, sino también en cerdos, lo que acercaría su uso al ser humano por el tamaño de los órganos producidos. Sin embargo, también estas experiencias suscitan importantes problemas éticos por la posibilidad de que las células iPS humanas trasplantadas originasen en el animal otros tejidos diferentes al objeto de la investigación, como células nerviosas humanas en el cerebro del animal. Ello ha propiciado que las importantes ayudas económicas para este tipo de experiencias hayan sido canceladas por las correspondientes autoridades sanitarias norteamericanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Perspectivas de futuro</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia celular usando células iPS constituye un recurso esperanzador de la medicina regenerativa, que requerirá optimizar los procesos de desdiferenciación y posterior diferenciación hacia estirpes celulares útiles en el tratamiento de algunas enfermedades. Es preciso mejorar su rendimiento y seguridad, así como el proceso de implantación en los tejidos, pues de ello pueden derivarse limitaciones en la integración y migración celular. El mayor potencial terapéutico de las células iPS se basa en su obtención a partir de células del propio paciente (autógenas), ya que los riesgos de rechazo inmunológico se evitarían. Existen propuestas de creación de bancos de células iPS, en cuyo caso el tratamiento de la compatibilidad inmunológica resultaría análogo al de los actuales trasplantes. Se hace imprescindible profundizar en el conocimiento de los mecanismos biológicos de la reprogramación celular y aquellos otros que conducen a las células indiferenciadas a transformarse en células de diferentes tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusión</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 10 años del descubrimiento de las células iPS, se da un amplio abanico tanto de logros, referidos a las nuevas posibilidades en la investigación sobre la patogenia de diferentes enfermedades y su tratamiento, como de aparentes fracasos relacionados con su aplicación clínica, que están retrasando la esperanzadora utilización en medicina regenerativa de estas células, pero que no empañan sus inmensas posibilidades en el campo biomédico experimental.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres789897" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec788189" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres789898" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec788188" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Limitaciones actuales de la investigación con células iPS" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "¿Células iPS o troncales embrionarias humanas?" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Campos de aplicación de las células iPS" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Perspectivas de futuro" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conclusión" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-03-11" "fechaAceptado" => "2016-08-17" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec788189" "palabras" => array:4 [ 0 => "Células iPS" 1 => "Células troncales embrionarias" 2 => "Medicina regenerativa" 3 => "Reprogramación celular" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec788188" "palabras" => array:4 [ 0 => "iPS cells" 1 => "Embryonic stem cells" 2 => "Regenerative medicine" 3 => "Cell reprogramming" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Al cumplirse 10 años del descubrimiento de las células pluripotenciales inducidas se revisan los principales resultados en sus distintos campos de aplicación, los obstáculos con los que se ha encontrado su experimentación, así como las posibles aplicaciones en la práctica clínica. La eficacia de las células pluripotenciales inducidas en la experimentación clínica puede equipararse a la de las células troncales embrionarias humanas, pero, a diferencia de estas, no presentan la grave dificultad ética que conlleva la necesidad de destruir embriones humanos para su obtención. El hallazgo de estas células, que constituyó en su día un verdadero hito científico merecedor de un Premio Nobel de Medicina, está hoy rodeado de luces y sombras: grandes esperanzas en la medicina regenerativa frente a riesgos aún no bien controlados de reacciones imprevisibles, tanto en los procesos de desdiferenciación como en la posterior diferenciación hacia las estirpes celulares empleadas con fines terapéuticos o de experimentación.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">On the 10-year anniversary of the discovery of induced pluripotent stem cells, we review the main results from their various fields of application, the obstacles encountered during experimentation and the potential applications in clinical practice. The efficacy of induced pluripotent cells in clinical experimentation can be equated to that of human embryonic stem cells; however, unlike stem cells, induced pluripotent cells do not involve the severe ethical difficulties entailed by the need to destroy human embryos to obtain them. The finding of these cells, which was in its day a true scientific milestone worthy of a Nobel Prize in Medicine, is currently enveloped by light and shadow: high hopes for regenerative medicine versus the, as of yet, poorly controlled risks of unpredictable reactions, both in the processes of dedifferentiation and subsequent differentiation to the cell strains employed for therapeutic or experimentation goals.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2859 "Ancho" => 2330 "Tamanyo" => 301229 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esquema de la obtención de células iPS a partir de células adultas.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:26 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "K. 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| 2021 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Noviembre | 1 | 2 | 3 |
| 2018 Febrero | 1 | 0 | 1 |
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| 2017 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2017 Mayo | 1 | 1 | 2 |
| 2017 Abril | 1 | 1 | 2 |
| 2017 Marzo | 6 | 0 | 6 |
| 2017 Febrero | 8 | 4 | 12 |
| 2017 Enero | 25 | 8 | 33 |
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