Editorial
Dabigatrán en la vida real
Dabigatran in real life
J.A. Nieto-Rodríguez
, T. Cámara-González
Autor para correspondencia
Servicio de Medicina Interna, Hospital Virgen de la Luz, Cuenca, España
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Después de años de uso en la vida real, se han realizado diversos estudios poscomercialización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1–6</span></a> que confirman y matizan su eficacia y seguridad. Recientemente se ha publicado, por primera vez, un estudio sobre la eficacia de su antídoto (idarucizumab) en pacientes con hemorragias graves o necesidad urgente de cirugía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Durante su prudente desarrollo preclínico, se ha demostrado que dabigatrán es equivalente o superior a la warfarina para la prevención del ictus en pacientes con FANV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y para el tratamiento y la prevención secundaria de la tromboembolia venosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Anteriormente se había demostrado ya su equivalencia con la heparina de bajo peso molecular en la prevención de la tromboembolia venosa en cirugía ortopédica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo preclínico de dabigatrán estuvo condicionado por la experiencia anterior con otro inhibidor directo de la trombina, el ximelagatrán, que después de demostrar su utilidad en algunos ensayos clínicos fue retirado por hepatotoxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Probablemente por esto, las condiciones de los ensayos clínicos con las siguientes moléculas fueron muy prudentes, y el seguimiento de los pacientes muy riguroso.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio principal con dabigatrán en el campo de la FANV, conocido como RELY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, tiene algunas características destacables. A diferencia de los que se hicieron posteriormente, en el estudio RELY se compararon de forma aleatorizada y ciega 2 dosis del anticoagulante que se mantuvieron de forma constante, sin reducciones ni ajustes de dosis, durante todo el periodo de observación. Este diseño permitió confirmar que hay relación entre las dosis del fármaco anticoagulante y su eficacia y seguridad. El estudio RELY cuantificó este efecto comparándolo con la anticoagulación convencional con warfarina. La dosis alta (150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/2 veces al día) fue más eficaz en la prevención del ictus isquémico que la warfarina, con una incidencia similar de hemorragias graves. La dosis baja (110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/2 veces al día) tuvo una eficacia comparable a la warfarina en la prevención del ictus, pero menor que la dosis alta, y se acompañó de menos hemorragias graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Con los otros ACOD probablemente ocurra lo mismo, pero no se ha demostrado. En los ensayos clínicos con estos ACOD se utilizan diferentes dosis durante el periodo del tratamiento y, salvo en los análisis <span class="elsevierStyleItalic">«post hoc»</span>, no se cuantifica el impacto de cada dosis sobre la eficacia y seguridad. En esos ensayos no hay pacientes frágiles o con mala función renal que reciban dosis altas del anticoagulante.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la vista de los resultados de los ensayos clínicos el uso de dabigatrán plantea algunas ventajas e inconvenientes. De los nuevos ACOD, dabigatrán 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/2 veces al día es el que ha mostrado más eficacia en la reducción del ictus isquémico (que es el principal objetivo de estos fármacos), mientras que con 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/2 veces al día, es el que ha mostrado mayor reducción de riesgo de hemorragia intracraneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Las dosis bajas de edoxabán y dabigatrán tienen un perfil de seguridad similar frente a la hemorragia intracraneal, pero a diferencia de dabigatrán, el primero ofrece menor protección frente al ictus isquémico. Sin embargo, hay algunos inconvenientes relacionados con el uso de dabigatrán, principalmente la dispepsia (relacionada con el contenido de ácido tartárico de las cápsulas); la ligera mayor incidencia de hemorragia digestiva (igual que rivaroxabán o edoxabán); las dudas sobre una menor protección frente a la cardiopatía isquémica comparado con warfarina; y la eliminación del fármaco, que al ser fundamentalmente por vía renal (80%), supone un riesgo de acumulación cuando se reduce el filtrado glomerular en pacientes muy ancianos o inestables.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma similar al prudente desarrollo preclínico, el seguimiento en la vida real de dabigatrán ha sido también minucioso, tanto por los investigadores como por las autoridades sanitarias. Se han publicado ya estudios poscomercialización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a> que confirman o incluso mejoran los resultados del estudio RELY. Al aumentar el número de observaciones e incluir a pacientes con los controles de INR de la vida real, habitualmente deficientes, los beneficios del nuevo fármaco parecen más evidentes. En particular, la reducción de ictus, fallecimientos, hemorragias intracraneales e incluso cardiopatía isquémica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a> en pacientes tratados con dabigatrán, comparados con los controles contemporáneos tratados con fármacos anti-vitaminas K, es muy significativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1–3</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este número, Álvarez Otero et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> publican su experiencia con dabigatrán en pacientes con FANV. Se trata de un estudio retrospectivo, con un número pequeño de pacientes consecutivos, en el que la adjudicación de los eventos, las definiciones y el seguimiento de los pacientes no es tan riguroso ni minucioso como en los ensayos clínicos. Sin embargo, estos estudios tienen importancia en la medida en que están realizados en centros que han tenido interés en controlar el uso del nuevo fármaco y en llevar a cabo una buena práctica clínica. Además, nos informan de los problemas que pueden surgir en su introducción en la vida real, en pacientes menos seleccionados que en un ensayo clínico, pero procedentes de nuestro propio entorno socio-económico. En la excelente discusión de sus observaciones, los autores reconocen las limitaciones para extraer conclusiones generalizables sobre la eficacia de dabigatrán. Sin embargo, es muy tranquilizador comprobar que tanto la incidencia de ictus isquémico como de hemorragia grave en sus pacientes fue inferior a la observada en el estudio RELY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, y similar a la de otros estudios poscomercialización, y que la mayor parte de los abandonos del tratamiento fue por motivos económicos o denegaciones de visado y no por síntomas gastrointestinales, que presentaron solo el 3% de los pacientes.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es destacable que 5 de los pacientes (1,36% pacientes/año) tuvieran eventos coronarios, una complicación que se ha relacionado con los anticoagulantes inhibidores directos de la trombina. En este estudio, que no es aleatorizado ni tiene grupo control, no se puede atribuir esa complicación al uso de dabigatrán. En el estudio RELY, la incidencia de infarto de miocardio fue del 0,74% pacientes/año con dabigatrán y 0,53% pacientes/año con warfarina. Eso equivale a que por cada 475 pacientes tratados con dabigatran, se produciría un infarto de miocardio extra. En un estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> con pacientes ancianos de Medicare con FANV, el riesgo de infarto de miocardio fue menor con dabigatrán que con warfarina, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (OR: 0,92; IC 95%: 0,78-1,08). En el conjunto de la población danesa tampoco se ha encontrado mayor riesgo de infarto de miocardio, salvo en el subgrupo de pacientes pre-tratados con warfarina, y solo durante los primeros 60 días de tratamiento con dabigatrán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. De igual manera se ha observado tambien un aumento del riesgo de ictus o accidente isquémico transitorio en el mismo grupo de pacientes, pero curiosamente con una tendencia a desarrollar menor incidencia de eventos entre los nuevos usuarios de dabigatrán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El exceso de riesgo de fenómenos tromboembólicos en pacientes pre-tratados con warfarina que cambian a dabigatrán es controvertido. Este fenómeno se ha atribuido al tipo de pacientes seleccionados para pasar a dabigatrán y al proceso de cambio de medicación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En el estudio RELY (en el que no existen estos sesgos) no se observaron diferencias de resultados en función de si era un tratamiento nuevo o había exposición previa a warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. De todas formas, aunque cuantitativamente el efecto no es muy importante y requiere confirmación en otras poblaciones, conviene ser prudente con el cambio de fármacos anti-vitamina K a dabigatrán, especialmente en los pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es muy probable que en poco tiempo tengamos datos similares poscomercialización de otros ACOD. También es previsible que como ha ocurrido con dabigatrán, los estudios confirmen o mejoren los resultados de los ensayos clínicos, lo que aumentará la confianza de los médicos en el uso de estos fármacos en beneficio de nuestros pacientes. Privarles de estos tratamientos si no hay una buena razón que lo impida puede empezar a ser difícil de justificar.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Dr. J.A. Nieto y el Dr. T. Cámara han participado en ensayos clínicos patrocinados por Boehringer y Bayer, y en estudios poscomercialización de Sankyo. Asimismo, han recibido honorarios por publicaciones y ponencias en actividades científicas y promocionales de Boehringer, Bayer, Bristol, Sanofi-Aventis y Rovi.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in real world patients with atrial fibrillation: A prospective nationwide cohort study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T.B. Larsen" 1 => "L.H. 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