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        "descripcion" => array:1 [
          "es" => "<p id="spar0080" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Porcentaje de infecciones &#40;resultados combinados BLISS-52<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>76&#41;&#46;</p>"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; es una enfermedad autoinmune sist&#233;mica que afecta en el 90&#37; de las ocasiones a mujeres en edad f&#233;rtil&#44; y que cursa con un amplio espectro de manifestaciones cl&#237;nicas e inmunol&#243;gicas&#46; La mayor&#237;a de pacientes siguen una evoluci&#243;n cr&#243;nica y presentan brotes o exacerbaciones de la enfermedad intercalados con per&#237;odos de inactividad&#46; La incidencia y prevalencia del LES var&#237;an en funci&#243;n del &#225;rea geogr&#225;fica y de la etnia analizada&#46; En Espa&#241;a se estima una prevalencia de cerca de un paciente por cada 2&#46;000 personas y una incidencia de 2 nuevos casos por cada 100&#46;000 habitantes&#47;a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad es capaz de impactar muy negativamente en la calidad de vida del paciente y de comprometer de forma grave la vida produciendo da&#241;os irreversibles de &#243;rganos vitales y&#44; en el peor de los casos&#44; la muerte&#46; En estas situaciones debemos disponer del m&#225;ximo n&#250;mero de opciones terap&#233;uticas&#44; ya que en ocasiones los pacientes no responden a los tratamientos estandarizados y puede ser necesario el uso de tratamientos de rescate&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tratamientos biol&#243;gicos est&#225;n basados en la administraci&#243;n de diversos tipos de mol&#233;culas sint&#233;ticas relacionadas con la respuesta inmunitaria &#40;anticuerpos&#44; receptores solubles&#44; citocinas o antagonistas de citocinas&#41;&#46; El objetivo es la modulaci&#243;n de un determinado mecanismo molecular implicado en la etiopatogenia de la enfermedad autoinmune de base&#44; intentando no alterar el resto de las funciones inmunitarias del individuo o haci&#233;ndolo de la manera m&#225;s leve posible&#46; El uso de los tratamientos biol&#243;gicos se ha extendido en los &#250;ltimos a&#241;os al campo de las enfermedades autoinmunes sist&#233;micas &#40;EAS&#41;&#44; especialmente al LES&#46; Hasta el a&#241;o 2011&#44; estas enfermedades no estaban incluidas en las indicaciones terap&#233;uticas aprobadas por las agencias reguladoras internacionales&#44; por lo que su utilizaci&#243;n quedaba restringida a los ensayos cl&#237;nicos y al uso compasivo para los casos refractarios a tratamientos convencionales&#44; para los que se requiere la aprobaci&#243;n del Ministerio de Sanidad&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; y la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicine Agency</span> &#40;EMA&#41; aprueban el uso de belimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; un anticuerpo monoclonal humano que se une espec&#237;ficamente a la forma soluble de la prote&#237;na estimuladora de linfocitos B humanos&#44; un factor de supervivencia de la c&#233;lula B &#40;BLyS&#44; tambi&#233;n conocido como BAFF y TNFSF13B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Belimumab bloquea la uni&#243;n de la forma soluble de BLyS a su receptor en las c&#233;lulas B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Este bloqueo inhibe la supervivencia de las c&#233;lulas B&#44; incluyendo las c&#233;lulas B autorreactivas&#44; y reduce la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas B a c&#233;lulas plasm&#225;ticas productoras de inmunoglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los niveles de BLyS se encuentran elevados en los pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; y se han correlacionado con la actividad l&#250;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 1</a> resume los 4 ensayos realizados con belimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la informaci&#243;n sobre el uso de este nuevo f&#225;rmaco en el paciente con LES proviene exclusivamente de los resultados obtenidos en los ensayos aleatorizados&#44; el Grupo de Estudio de Enfermedades Autoinmunes &#40;GEAS&#41; de la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna &#40;SEMI&#41; ha considerado &#250;til la elaboraci&#243;n de un documento de consenso que establezca unas recomendaciones para el uso racional de este nuevo agente terap&#233;utico&#46; El objetivo final es ofrecer una gu&#237;a terap&#233;utica basada en la evidencia cient&#237;fica disponible en la actualidad sobre el uso de belimumab en pacientes con LES en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metodolog&#237;a</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sigui&#243; la misma metodolog&#237;a empleada en las anteriores recomendaciones publicadas por el grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Como soporte para la evidencia cient&#237;fica disponible se analiz&#243; la literatura publicada sobre la utilizaci&#243;n de belimumab en los pacientes adultos con LES &#40;PubMed&#44; enero 2000-julio 2012&#41;&#46; Seg&#250;n la informaci&#243;n disponible en la fecha de la &#250;ltima revisi&#243;n bibliogr&#225;fica&#44; se redact&#243; el presente documento consensuado por los miembros del Comit&#233; de Consenso&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento va a ser el punto de partida para un proyecto de actualizaci&#243;n continuada <span class="elsevierStyleItalic">on line &#40;wikigu&#237;a&#41;</span>&#44; que se iniciar&#225; con la difusi&#243;n de este documento a los miembros del GEAS de la SEMI&#46; Se ir&#225;n recogiendo las aportaciones que realicen los miembros del GEAS bien sobre novedades bibliogr&#225;ficas o experiencia cl&#237;nica propia&#44; aportaciones que ser&#225;n evaluadas y validadas por el Comit&#233; de Redacci&#243;n&#44; y que se incorporar&#225;n en la p&#225;gina web del grupo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones de uso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n preterap&#233;utica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ficha t&#233;cnica de belimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> define que el f&#225;rmaco &#171;est&#225; indicado como tratamiento adyuvante en los pacientes adultos con LES activo&#44; con autoanticuerpos positivos&#44; con un alto grado de actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento est&#225;ndar&#187;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma m&#225;s espec&#237;fica&#44; las recomendaciones en la indicaci&#243;n terap&#233;utica incluir&#237;an tanto la definici&#243;n de un perfil general del paciente con LES candidato al tratamiento con belimumab&#44; como las indicaciones terap&#233;uticas espec&#237;ficas &#243;rgano por &#243;rgano &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; y a la espera de futuros estudios poscomercializaci&#243;n&#44; creemos razonable considerar el tratamiento con belimumab en pacientes con el mismo perfil que los que fueron incluidos en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#44; y que quedar&#237;an definidos por las siguientes caracter&#237;sticas&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Edad&#58;</span> los resultados de los ensayos terap&#233;uticos disponibles se han realizado en pacientes mayores de 18 a&#241;os&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Diagn&#243;stico&#58;</span> cumplimiento de los criterios clasificatorios vigentes para el LES&#44; habi&#233;ndose descartado de forma razonable que la enfermedad de base del paciente no tenga un origen infeccioso o neopl&#225;sico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunolog&#237;a&#58;</span> anticuerpos antinucleares &#40;ANA&#41; &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#58;80 y&#47;o anti-DNAn<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IU&#47;ml&#44; positivos en 2 ocasiones previas y con al menos uno de ambos marcadores positivo en el momento de la evaluaci&#243;n preterap&#233;utica&#46; Especial atenci&#243;n al subgrupo de pacientes inmunol&#243;gicamente activo &#40;antiDNAn<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hipocomplementemia&#41;&#59; los estudios han demostrado una mayor eficacia de belimumab en los pacientes inmunol&#243;gicamente activos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y un incremento de 8 puntos porcentuales en la respuesta frente al placebo del subgrupo de pacientes con anti-dsDNA elevado e hipocomplementemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Actividad&#58;</span> puntuaci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 en la escala SELENA-SLEDAI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0235">Anexo 2</a>&#41;&#46; Un estudio reciente de van Vollenhoven et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> ha identificado mediante an&#225;lisis multivariado en el estudio conjunto de los 2 ensayos &#40;BLISS-52 y 76&#41; una mejor respuesta a belimumab en los pacientes con un &#237;ndice de actividad &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 en la escala SELENA-SLEDAI&#44; hipocomplementemia y tratamiento con corticoides al inicio del estudio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">e&#41;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Refractariedad&#58;</span> imposibilidad de alcanzar una respuesta terap&#233;utica adecuada con un tratamiento est&#225;ndar basado en la administraci&#243;n de corticoides&#44; asociados a antipal&#250;dicos y a un inmunodepresor&#46; Podr&#237;a contemplarse el uso de belimumab ante la imposibilidad de utilizar adecuadamente alguna de estas opciones terap&#233;uticas debido a intolerancia o desarrollo de efectos adversos&#46; Fuera de esta premisa&#44; no se recomienda el uso de belimumab en pacientes que no est&#233;n bajo tratamiento con corticoides&#44; una situaci&#243;n que no obstante se observa en el 14&#37; de los pacientes que se incluyeron en los ensayos BLISS-52 y 76&#59; en este subgrupo&#44; la respuesta a belimumab fue parecida a la observada en el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La situaci&#243;n cl&#237;nica m&#225;s habitual en la pr&#225;ctica cl&#237;nica va a ser un paciente que sigue activo a pesar de una dosis de corticoides de &#171;x&#187; mg&#47;d&#237;a o bien se observa un rebrote de la actividad tras una pauta descendente de corticoides&#46; De forma pr&#225;ctica&#44; la indicaci&#243;n de belimumab respecto a la dosis m&#237;nima de corticoides propuesta es la de un paciente con actividad persistente o que reaparece al utilizar una dosis de prednisona de mantenimiento por debajo de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> asociada a antipal&#250;dicos y a un inmunodepresor&#46; En caso de rebrote&#44; se puede incrementar de forma temporal la dosis de prednisona seg&#250;n el criterio m&#233;dico evaluando aspectos como el &#243;rgano u &#243;rganos afectados&#44; la gravedad de la afectaci&#243;n&#44; la experiencia m&#233;dica&#44; la dosis acumulada de corticoides o los f&#225;rmacos asociados&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los f&#225;rmacos asociados a corticoides&#44; la situaci&#243;n cl&#237;nica es la de un paciente activo a pesar de la dosis de corticoides m&#225;xima considerada por el equipo m&#233;dico &#40;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#41; a pesar de la asociaci&#243;n a los f&#225;rmacos que habitualmente forman parte del tratamiento est&#225;ndar del paciente l&#250;pico activo &#40;antipal&#250;dicos e inmunodepresores&#44; siempre teniendo en cuenta que se han utilizado dosis adecuadas de dichos f&#225;rmacos y no sub&#243;ptimas&#41;&#46; Un 35&#37; de los pacientes de los ensayos BLISS no estaban en tratamiento con antipal&#250;dicos al inicio del estudio&#59; en estos pacientes se ha consensuado la no indicaci&#243;n de belimumab hasta iniciar&#47;reanudar el antipal&#250;dico &#40;excepto en el caso de intolerancia&#47;toxicidad&#41;&#46; En el paciente solo tratado con corticoides y antipal&#250;dicos&#44; y a pesar de que en los ensayos BLISS m&#225;s de la mitad de los pacientes no estaban en tratamiento inmunodepresor&#44; se ha consensuado no indicar belimumab en el paciente refractario solo a corticoides y antipal&#250;dicos &#40;excepto en los casos de intolerancia a los principales inmunodepresores&#58; micofenolato&#44; azatioprina y metotrexato&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de belimumab fuera de estas premisas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 3</a>&#41; debe siempre valorarse de forma cuidadosa e individualizada&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones &#243;rgano por &#243;rgano</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el LES es una enfermedad sist&#233;mica en la que frecuentemente se afectan diversos &#243;rganos&#44; desde un punto de vista pr&#225;ctico suele indicarse un tratamiento biol&#243;gico seg&#250;n una afectaci&#243;n concreta &#40;la m&#225;s grave o refractaria&#41;&#44; que suele considerarse como la &#171;indicaci&#243;n terap&#233;utica primaria&#187;&#46; Consideramos&#44; por tanto&#44; &#250;til definir en cada candidato cu&#225;l es el &#243;rgano o sistema principalmente afectado y&#47;o de mayor gravedad que motiva en primera instancia la indicaci&#243;n de belimumab&#44; aunque el paciente presente concomitantemente otras manifestaciones activas cl&#237;nicas y&#47;o de laboratorio&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n desarrollamos las recomendaciones para las principales manifestaciones del LES&#44; detallando la indicaci&#243;n seg&#250;n la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; la refractariedad a tratamientos previos y el nivel de evidencia cient&#237;fico existente en la actualidad sobre el que basar dichas recomendaciones&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n del estado general</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El criterio de inclusi&#243;n de la actividad l&#250;pica utilizado en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> &#40;SELENA-SLEDAI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41; permitir&#237;a la indicaci&#243;n de belimumab en los pacientes que presentaran como &#250;nica sintomatolog&#237;a fiebre atribuible al LES&#44; junto con leucopenia y plaquetopenia&#44; elevaci&#243;n de los t&#237;tulos de anti-DNAn y descenso de los niveles de complemento&#46; Este subgrupo de pacientes no ha sido analizado espec&#237;ficamente en los ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Los resultados observados en los dominios constitucional SELENA-SLEDAI y general BILAG en los ensayos BLISS no demostraron diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En cambio&#44; un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> ha mostrado mejor&#237;a en la fatiga evaluada mediante la escala FACIT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la espera de estudios que analicen de forma espec&#237;fica la eficacia y seguridad de belimumab en este subgrupo de pacientes&#44; aconsejamos explorar al m&#225;ximo las opciones del tratamiento de base junto con un seguimiento cl&#237;nico y anal&#237;tico estrecho&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n mucocut&#225;nea</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de actividad mucocut&#225;nea &#40;eritema&#47;erupci&#243;n cut&#225;nea inflamatoria&#44; alopecia y&#47;o &#250;lceras orales&#47;nasales&#41; a pesar de la utilizaci&#243;n de tratamientos t&#243;picos&#44; antipal&#250;dicos&#44; corticoides e inmunodepresores &#40;metotrexato o azatioprina&#41;&#46; El nivel de actividad recomendado para la administraci&#243;n de belimumab &#40;puntuaci&#243;n m&#237;nima de 6 en la escala SELENA-SLEDAI&#41; se alcanza con la aparici&#243;n de las 3 afecciones cut&#225;neas simult&#225;neas&#44; 2 de ellas con alteraci&#243;n inmunol&#243;gica &#40;aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn o hipocomplementemia&#41;&#44; o una de ellas acompa&#241;ada de 2 de las siguientes alteraciones&#58; aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn&#44; hipocomplementemia&#44; citopenias &#40;leucopenia y plaquetopenia&#41; o fiebre con una citopenia&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los ensayos BLISS-52 y 76 no fueron dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de respuesta &#243;rgano por &#243;rgano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#44; los resultados combinados mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en los dominios dermatol&#243;gico SELENA-SLEDAI y mucocut&#225;neo BILAG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0020">figs&#46; 2 y 3</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> de dichos ensayos mostr&#243; una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en los pacientes con erupci&#243;n maculopapular&#44; lupus discoide activo y alopecia &#40;tanto grave como leve&#41;&#44; pero no en los pacientes con &#250;lceras&#44; eritema malar o eritema periungueal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n musculoesquel&#233;tica</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de actividad musculoesquel&#233;tica consistente en artritis &#40;al menos 2 articulaciones inflamadas y dolorosas&#41; y&#47;o miositis &#40;confirmada por la elevaci&#243;n enzim&#225;tica&#44; EMG o biopsia&#41; a pesar de la utilizaci&#243;n de antiinflamatorios&#44; antipal&#250;dicos&#44; corticoides e inmunodepresores &#40;metotrexato o azatioprina&#41;&#46; El nivel de actividad recomendado para la administraci&#243;n de belimumab &#40;puntuaci&#243;n m&#237;nima de 6 en la escala SELENA-SLEDAI&#41; se alcanzar&#225; en todos los pacientes con artritis y&#47;o miositis inmunol&#243;gicamente activos &#40;aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn y&#47;o hipocomplementemia&#41;&#44; o bien si presentan adem&#225;s fiebre y citopenias&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los ensayos BLISS-52 y 76 no fueron dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de respuesta &#243;rgano por &#243;rgano&#44; los resultados combinados mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en los dominios musculoesquel&#233;ticos SELENA-SLEDAI y BILAG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; aunque en el dominio SELENA-SLEDAI solo se alcanz&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica con la dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n hematol&#243;gica</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el SELENA-SLEDAI incluye tanto la plaquetopenia como la leucopenia&#44; consideraremos solo la plaquetopenia como indicaci&#243;n terap&#233;utica&#46; El nivel de actividad recomendado para la administraci&#243;n de belimumab &#40;puntuaci&#243;n m&#237;nima de 6 en la escala SELENA-SLEDAI&#41; solo se alcanzar&#237;a en pacientes con plaquetopenia &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#46;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41; muy activos que presenten adem&#225;s leucopenia &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41; o fiebre y adem&#225;s los 2 marcadores inmunol&#243;gicos activos &#40;aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn e hipocomplementemia&#41;&#44; a pesar del tratamiento con corticoides e inmunodepresores&#47;inmunomoduladores &#40;azatioprina o inmunoglobulinas intravenosas&#41;&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los ensayos BLISS-52 y 76 no fueron dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de respuesta &#243;rgano por &#243;rgano&#44; los resultados combinados no mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en los dominios hematol&#243;gicos de SELENA-SLEDAI y BILAG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; aunque s&#237; una disminuci&#243;n estad&#237;sticamente significativa en el porcentaje de los pacientes que empeoraron &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; La anemia hemol&#237;tica autoinmune no se incluye en el SELENA-SLEDAI y&#44; por tanto&#44; no existe evidencia espec&#237;fica en los ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> para realizar recomendaciones sobre el uso de belimumab&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n de serosas</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de serositis &#40;pleuritis y&#47;o pericarditis&#41; acompa&#241;ada de 2 de las siguientes alteraciones&#58; aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn&#44; hipocomplementemia&#44; citopenias &#40;leucopenia y plaquetopenia&#41; o fiebre con una citopenia&#44; a pesar del tratamiento con antiinflamatorios&#44; antipal&#250;dicos&#44; corticoides e inmunodepresores &#40;azatioprina o metotrexato&#41;&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados combinados de los ensayos BLISS-52 y 76 no mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en el dominio SELENA-SLEDAI correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; aunque debe tenerse en cuenta que dichos ensayos no fueron dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de respuesta &#243;rgano por &#243;rgano &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vasculitis</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de vasculitis &#40;ulceraci&#243;n&#44; gangrena&#44; lesiones vascul&#237;ticas digitales&#47;periungueales&#44; vasculitis demostrada por biopsia o angiograf&#237;a&#41; a pesar de tratamiento con corticoides e inmunodepresores &#40;ciclofosfamida o micofenolato&#41;&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados combinados de los ensayos BLISS-52 y 76<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en el dominio vasculitis SELENA-SLEDAI y una tendencia en el dominio BILAG&#44; tanto en la eficacia como en la prevenci&#243;n de empeoramiento&#44; aunque debe tenerse en cuenta que dichos ensayos no fueron dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de respuesta &#243;rgano por &#243;rgano &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 7</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n del sistema nervioso central</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de actividad en el sistema nervioso central &#40;SNC&#41; &#40;incluyendo convulsiones&#44; accidente cerebrovascular&#44; psicosis&#44; s&#237;ndrome org&#225;nico cerebral o vasculitis del SNC&#41; a pesar del tratamiento con corticoides y ciclofosfamida en pulsos&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exclusi&#243;n en los ensayos de pacientes con afectaci&#243;n grave del sistema nervioso central no permite recomendar su uso en este subgrupo de pacientes&#46; Los ensayos incluyeron algunos pacientes &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 en cada brazo&#41; con afectaci&#243;n no grave&#44; aunque los resultados fueron dispares seg&#250;n el &#237;ndice aplicado y no permiten extraer conclusiones s&#243;lidas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 8</a>&#41;&#46; Por tanto&#44; en este subgrupo de pacientes no es posible realizar una recomendaci&#243;n s&#243;lida sobre qu&#233; tratamiento de segunda l&#237;nea utilizar&#44; especialmente en el caso de tratamiento biol&#243;gico &#40;belimumab o rituximab&#41;&#46; La decisi&#243;n deber&#225; tomarse de forma individualizada seg&#250;n las caracter&#237;sticas del paciente y la experiencia del equipo m&#233;dico en casos parecidos con los distintos tratamientos biol&#243;gicos&#46; El hallazgo de niveles de BLyS soluble significativamente inferiores en pacientes con LES y afectaci&#243;n neurol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> podr&#237;a sugerir una menor eficacia de belimumab&#44; aunque este hecho no puede confirmarse hasta disponer de ensayos dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de la respuesta en este subgrupo de pacientes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n renal</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de nefropat&#237;a l&#250;pica activa &#40;proteinuria &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; con cilindros&#44; piuria y&#47;o hematuria&#41; a pesar del tratamiento con corticoides e inmunodepresores &#40;ciclofosfamida o micofenolato&#41;&#46; El nivel de actividad recomendado para la administraci&#243;n de belimumab &#40;puntuaci&#243;n m&#237;nima de 6 en la escala SELENA-SLEDAI&#41; se alcanzar&#237;a en todos los pacientes inmunol&#243;gicamente activos &#40;aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn y&#47;o hipocomplementemia&#41;&#44; o bien si presentan fiebre y citopenias&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exclusi&#243;n en los ensayos de los pacientes con afectaci&#243;n grave renal &#40;proteinuria superior a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; creatinina superior a 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; di&#225;lisis actual o en los 90 d&#237;as previos&#41; no permite recomendar su uso en este subgrupo de pacientes&#46; Los ensayos incluyeron un subgrupo de pacientes &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 en cada brazo&#41; con afectaci&#243;n renal no grave&#44; observ&#225;ndose una respuesta num&#233;rica superior aunque sin llegar a la significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 9</a>&#41;&#46; Un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> ha demostrado una mejor&#237;a num&#233;rica superior especialmente en los pacientes especialmente activos &#40;DNA elevado y&#47;o hipocomplementemia&#41; o en aquellos con proteinuria &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; aunque los resultados no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> excepto en la disminuci&#243;n de brote renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0060">fig&#46; 10</a>&#41;&#46; No obstante&#44; se recomienda realizar una evaluaci&#243;n individualizada de la indicaci&#243;n de tratamiento con belimumab&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes con afectaci&#243;n renal grave &#40;ver definici&#243;n previa&#41;&#58;</span> no es posible realizar recomendaciones debido a la exclusi&#243;n de dichos pacientes de los ensayos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes con afectaci&#243;n renal no grave&#58;</span> se plantea un escenario abierto en el caso de considerar el uso en estos pacientes de tratamientos biol&#243;gicos &#40;belimumab o rituximab&#41;&#46; La decisi&#243;n deber&#225; tomarse de forma individualizada seg&#250;n las caracter&#237;sticas del paciente y la experiencia del equipo m&#233;dico&#44; teniendo en cuenta la informaci&#243;n disponible en la actualidad sobre ambos f&#225;rmacos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Belimumab est&#225; licenciado para su uso en los pacientes con LES &#40;rituximab no&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo LUNAR no mostr&#243; superioridad de rituximab frente al tratamiento est&#225;ndar&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de pacientes con nefropat&#237;a no grave incluidos en los BLISS es bajo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia publicada en rituximab es amplia pero no controlada&#44; y m&#225;s centrada en casos graves&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de BLyS soluble son significativamente superiores en pacientes con LES y afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos se ha observado&#44; como tendencia&#44; la eficacia de belimumab&#44; especialmente en el subgrupo de pacientes inmunol&#243;gicamente activos &#40;niveles elevados de antiDNAn e hipocomplementemia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0055"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0060"></elsevierMultimedia></span></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Contraindicaciones y precauciones</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n el prospecto del f&#225;rmaco&#44; la &#250;nica contraindicaci&#243;n absoluta es la hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes&#46; En cambio&#44; el n&#250;mero de situaciones en las que se recomienda precauci&#243;n ante la falta actual de resultados y para las que las especificaciones aprobadas para belimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> no recomiendan su uso incluyen los siguientes grupos de pacientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afecci&#243;n del sistema nervioso central activo grave&#44; incluyendo convulsiones&#44; accidente cerebrovascular&#44; psicosis&#44; &#171;cerebritis&#187; &#40;concepto que aconsejamos eliminar a pesar de que se incluye en el prospecto&#41;&#44; s&#237;ndrome org&#225;nico cerebral o vasculitis del SNC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nefritis l&#250;pica activa grave&#58; definida por la existencia de una proteinuria superior a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;o equivalente&#41;&#44; creatinina superior a 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; di&#225;lisis actual o en los 90 d&#237;as previos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecciones v&#237;ricas cr&#243;nicas&#58; virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41;&#44; virus de la hepatitis B &#40;VHB&#41;&#44; virus de la heptitis C &#40;VHC&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hipogammaglobulinemia &#40;IgG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; o deficiencia de IgA &#40;IgA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">e&#41;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento concomitante con otros tratamientos depletivos de c&#233;lulas B &#40;rituximab&#44; ciclofosfamida&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">f&#41;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antecedentes de trasplante de &#243;rgano mayor o trasplante de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas&#47;m&#233;dula &#243;sea o trasplante renal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">g&#41;</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vacunaci&#243;n con organismos vivos un mes antes del inicio del tratamiento&#46;</p></li></ul></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; y como en todo paciente con enfermedad autoinmune sist&#233;mica que va a recibir un tratamiento biol&#243;gico&#44; debe valorarse individualmente el uso de belimumab en funci&#243;n del balance riesgo&#47;beneficio en aquellas situaciones asociadas a un elevado riesgo de infecci&#243;n &#40;&#250;lceras cut&#225;neas o mucosas extensas&#44; tuberculosis latente no tratada&#44; portadores de cat&#233;teres o sondas permanentes&#41; y en los pacientes con hipogammaglobulinemia leve o neutropenia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;500&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n protocolizada del paciente pretratamiento</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez evaluada la indicaci&#243;n y las contraindicaciones&#44; el siguiente paso es la visita preterap&#233;utica del paciente candidato a recibir belimumab&#46; En la entrevista de cribado se debe informar al paciente sobre el motivo de la elecci&#243;n del tratamiento biol&#243;gico y explicar los efectos beneficiosos esperables y los riesgos asociados a su administraci&#243;n&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n cl&#237;nica</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la anamnesis debe analizarse especialmente la existencia de afecciones de base consideradas como contraindicaci&#243;n o precauci&#243;n para la utilizaci&#243;n de belimumab&#46; La exploraci&#243;n f&#237;sica debe ser cuidadosa&#44; con toma de constantes&#44; y evaluar sobre todo la existencia de procesos activos infecciosos&#44; neopl&#225;sicos o cardiopulmonares&#46; Se aconseja disponer de una radiograf&#237;a de t&#243;rax y electrocardiograma recientes &#40;menos de un mes&#41;&#46; Se recomienda realizar de forma rutinaria reacci&#243;n intrad&#233;rmica PPD&#44; especialmente en los pacientes con un perfil epidemiol&#243;gico espec&#237;fico &#40;pa&#237;s de origen&#44; &#225;mbito social o laboral&#41; o cl&#237;nico &#40;especialmente en los m&#225;s inmunodeprimidos&#41;&#44; debido al posible riesgo de reactivaci&#243;n de una tuberculosis latente en aquellos pacientes que han recibido durante a&#241;os tratamiento mantenido con corticoides e inmunodepresores y que ahora&#44; adem&#225;s&#44; van a recibir belimumab&#46; Por desgracia&#44; en los pacientes inmunodeprimidos el resultado tanto del PPD como de los m&#233;todos IGRAS pueden ser negativos&#44; lo que limita su interpretaci&#243;n&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta imprescindible la determinaci&#243;n del nivel de actividad de la enfermedad mediante&#44; como m&#237;nimo&#44; la aplicaci&#243;n del &#237;ndice SELENA-SLEDAI&#44; y de la evaluaci&#243;n de actividad por parte del equipo m&#233;dico mediante el cuestionario y definiciones PGA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0235">Anexo 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios de laboratorio</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda la realizaci&#243;n de un hemograma &#40;especial atenci&#243;n al recuento total de neutr&#243;filos&#41;&#44; bioqu&#237;mica est&#225;ndar&#44; velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#40;VSG&#41; y prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41;&#44; y disponer de serolog&#237;as v&#237;ricas en los &#250;ltimos 6 meses &#40;HBsAg&#44; anticuerpos antiHBc y antiHBs&#44; anticuerpos anti-VHC&#44; anticuerpos anti-VIH&#41;&#46; Respecto al perfil inmunol&#243;gico&#44; se recomienda la determinaci&#243;n preterap&#233;utica de los niveles de anti-DNAn&#44; complemento e inmunoglobulinas s&#233;ricas &#40;en las &#250;ltimas 4 semanas&#41;&#44; y disponer de una determinaci&#243;n de ANA&#44; factor reumatoide &#40;FR&#41;&#44; anti-ENA &#40;Ro&#44; La&#44; Sm&#44; RNP&#41; y anticuerpos antifosfolip&#237;dicos en los &#250;ltimos 6 meses&#46;</p><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n de tratamientos concomitantes</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto cl&#237;nico aprobado para el uso de belimumab en el LES&#44; el tratamiento se a&#241;ade al tratamiento basal que puede incluir antiinflamatorios&#44; antipal&#250;dicos&#44; corticoides y&#47;o inmunodepresores orales&#46; No hay datos que apoyen su uso junto con bolos de metilprednisolona o ciclofosfamida&#46; La menor respuesta porcentual en el estudio BLISS-76 frente al BLISS-52 podr&#237;a explicarse por la influencia del tratamiento con inmunodepresores&#44; ya que solo el 42&#37; de los pacientes incluidos en el BLISS-52 estaban en tratamiento con alg&#250;n inmunodepresor frente al 55&#37; de los incluidos en el BLISS-76<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tampoco hay datos que sugieran interacci&#243;n con f&#225;rmacos cardiovasculares&#44; anticoagulantes ni antiagregantes&#46;</p></span></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protocolo de administraci&#243;n</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con belimumab debe ser iniciado y supervisado por un m&#233;dico cualificado con experiencia en el diagn&#243;stico y tratamiento de LES&#46; Las perfusiones de belimumab deben administrarse por un profesional sanitario cualificado con experiencia en la administraci&#243;n de tratamientos por perfusi&#243;n&#46; La administraci&#243;n de belimumab debe realizarse en un entorno m&#233;dico que disponga de recursos para el tratamiento de posibles reacciones al&#233;rgicas relacionadas con la infusi&#243;n&#46;</p><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Administraci&#243;n de premedicaci&#243;n</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> la indicaci&#243;n y el tipo de premedicaci&#243;n se dej&#243; a criterio del investigador&#44; aunque solo se utiliz&#243; en un 13&#37; de casos &#40;y en menos del 1&#37; de pacientes se utilizaron corticoides&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Por tanto&#44; antes de cada perfusi&#243;n &#40;30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41; puede valorarse en determinados casos la administraci&#243;n como premedicaci&#243;n de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de paracetamol intravenoso y&#47;o de 25-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de difenhidramina&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Preparaci&#243;n de la soluci&#243;n para perfusi&#243;n</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reconstituci&#243;n y diluci&#243;n deber&#225;n realizarse bajo condiciones as&#233;pticas&#44; dejando el vial 10-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min hasta que alcance temperatura ambiente &#40;entre 15-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#46; El vial monodosis de 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de belimumab se reconstituye con 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de agua para preparaciones inyectables para obtener una concentraci&#243;n final de 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml de belimumab&#46; El flujo de agua para preparaciones inyectables debe dirigirse hacia la pared del vial para reducir al m&#237;nimo la formaci&#243;n de espuma&#46; Se aconseja remover suavemente el vial durante 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s y permitir que el vial alcance la temperatura ambiente &#40;entre 15-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41; durante la reconstituci&#243;n&#44; removiendo suavemente el vial durante 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s cada 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min hasta que el polvo se disuelva sin agitar&#46; Normalmente la reconstituci&#243;n se completa a los 10-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min despu&#233;s de a&#241;adir el agua&#44; pero puede tardar hasta 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Si para la reconstituci&#243;n de belimumab se utiliza un dispositivo de reconstituci&#243;n mec&#225;nico no deben superarse las 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm y el vial no debe removerse m&#225;s de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Una vez que se complete la reconstituci&#243;n&#44; la soluci&#243;n debe ser transl&#250;cida y de incolora a amarilla p&#225;lida y sin presencia de part&#237;culas&#46; Sin embargo&#44; son aceptables y se espera que aparezcan peque&#241;as burbujas de aire&#46; Se debe proteger la soluci&#243;n reconstituida de la luz solar&#46; Tras la reconstituci&#243;n&#44; extraer un volumen de 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml &#40;correspondiente a 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de belimumab&#41; de cada vial&#46; No se han observado incompatibilidades entre belimumab y las bolsas de polivinilcloruro y poliolefina&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El medicamento reconstituido es diluido a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml con cloruro de sodio 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml &#40;0&#44;9&#37;&#41; soluci&#243;n para inyecci&#243;n&#44; ya que las soluciones intravenosas de glucosa al 5&#37; son incompatibles con belimumab y no deben usarse&#46; A partir de una bolsa o frasco de perfusi&#243;n de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de cloruro de sodio 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml &#40;0&#44;9&#37;&#41;&#44; extraer y desechar un volumen equivalente al volumen de soluci&#243;n reconstituida de belimumab necesaria para la dosis del paciente&#46; Despu&#233;s&#44; a&#241;adir el volumen necesario de la soluci&#243;n reconstituida de belimumab a la bolsa o frasco de perfusi&#243;n&#46; Invertir suavemente la bolsa o frasco para mezclar la soluci&#243;n&#46; Se debe desechar cualquier soluci&#243;n no utilizada en los viales&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comprobar visualmente la soluci&#243;n de belimumab antes de la administraci&#243;n para detectar cualquier part&#237;cula extra&#241;a o decoloraci&#243;n&#46; Desechar la soluci&#243;n si se observa cualquier part&#237;cula extra&#241;a o decoloraci&#243;n&#46; El tiempo total desde la reconstituci&#243;n de belimumab hasta completar la perfusi&#243;n no debe superar 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la conservaci&#243;n&#44; para los viales sin abrir la validez es de 3 a&#241;os &#40;conservar en nevera entre 2-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C sin congelar&#44; con el embalaje original para protegerlo de la luz&#41;&#46; Para la soluci&#243;n reconstituida si no se utiliza inmediatamente&#44; debe protegerse de la luz solar directa&#44; y conservarse en nevera entre 2-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Para la soluci&#243;n reconstituida y diluida para perfusi&#243;n&#44; puede conservarse entre 2-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C o a temperatura ambiente &#40;entre 15-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pauta de administraci&#243;n</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis recomendada es 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg los d&#237;as 0&#44; 14 y 28&#44; y continuar cada 4 semanas&#46; Belimumab se administra por perfusi&#243;n intravenosa &#40;debe ser reconstituido y diluido antes de la administraci&#243;n&#41; continua durante una 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; no debe administrarse como un bolo intravenoso&#46; No se debe administrar belimumab en perfusi&#243;n simult&#225;neamente en la misma v&#237;a intravenosa con otros agentes&#46; No se han realizado estudios de compatibilidad f&#237;sica o bioqu&#237;mica para evaluar la administraci&#243;n conjunta de belimumab con otros agentes&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacciones adversas relacionadas con la infusi&#243;n</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquier tratamiento biol&#243;gico administrado por v&#237;a intravenosa puede producir reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n&#46; En los ensayos cl&#237;nicos&#44; la incidencia de reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n que se produjeron durante o el mismo d&#237;a de una perfusi&#243;n fue del 17&#37; en el grupo que recibi&#243; belimumab y 15&#37; en el grupo que recibi&#243; placebo&#44; de los que el 1 y el 0&#44;3&#37; respectivamente&#44; requirieron interrupci&#243;n permanente del tratamiento&#46; Las reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n fueron m&#225;s frecuentes durante las primeras 2 perfusiones y tendieron a disminuir con las perfusiones subsiguientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0065">figs&#46; 11 y 12</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0065"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0070"></elsevierMultimedia><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones graves relacionadas con la perfusi&#243;n y las reacciones de hipersensibilidad afectaron al 0&#44;9&#37; de los pacientes&#44; e inclu&#237;an reacciones anafil&#225;cticas&#44; bradicardia&#44; hipotensi&#243;n&#44; angioedema y disnea&#46; En el ensayo BLISS-52&#44; se reportaron 3 reacciones anafil&#225;cticas &#40;2 con belimumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y una con 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; en la primera dosis&#59; 2 casos de angioedema grave &#40;uno considerado como no relacionado con el tratamiento&#41;&#44; que se resolvieron con prednisona y adrenalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En el ensayo BLISS-76 se reportaron 2 casos de angioedema en pacientes tratados con belimumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;solo uno de ellos fue considerado relacionado con el f&#225;rmaco&#41;&#44; tambi&#233;n resueltos con antihistam&#237;nicos y&#47;o prednisona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas son superponibles a los de una reacci&#243;n de hipersensibilidad&#44; y se pueden clasificar seg&#250;n su gravedad&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n leve</span>&#58; hiperemia&#44; palpitaciones&#44; temblores&#44; cefalea o n&#225;useas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">-</span></span></span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n moderada</span>&#58; hipotensi&#243;n o hipertensi&#243;n &#40;modificaci&#243;n inferior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en presi&#243;n arterial basal&#41;&#44; malestar tor&#225;cico&#44; elevaci&#243;n de temperatura&#44; urticaria&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n grave</span>&#58; hipotensi&#243;n o hipertensi&#243;n &#40;modificaci&#243;n superior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en presi&#243;n arterial basal&#41;&#44; dolor tor&#225;cico&#44; disnea&#44; broncoespasmo&#44; estridor&#44; shock&#46;</p></li></ul></p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que no existen protocolos estandarizados&#44; puede utilizarse una pauta parecida a la propuesta en otros tratamientos biol&#243;gicos&#44; que consiste en auscultaci&#243;n cardiopulmonar y monitorizaci&#243;n de constantes&#44; administraci&#243;n de metilprednisolona 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv&#44; difenhidramina 25-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv y paracetamol 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g iv&#44; y modificar el ritmo de infusi&#243;n seg&#250;n la gravedad&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n leve</span>&#58; disminuir la velocidad de infusi&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n moderada</span>&#58; parar la infusi&#243;n y reiniciar a los 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min reduciendo la velocidad de infusi&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n grave</span>&#58; parar la infusi&#243;n y perfundir 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de SSF&#44; oxigenoterapia y vigilancia de v&#237;a a&#233;rea&#44; adrenalina &#40;1&#58;1&#46;000&#41; 0&#44;1-0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml subcut&#225;neo y repetir bolo de metilprednisolona&#46;</p></li></ul></p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones de hipersensibilidad retardada son poco frecuentes&#46; Suelen aparecer pasadas 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la administraci&#243;n y hasta 14 d&#237;as despu&#233;s&#46; S&#237;ntomas&#58; fiebre&#44; eritema urticariforme&#44; artralgias y mialgias&#44; artritis&#46; Para su tratamiento se aconseja la administraci&#243;n de antihistam&#237;nicos de segunda generaci&#243;n 3 veces al d&#237;a y paracetamol 650<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 veces al d&#237;a v&#237;a oral &#40;de 5 a 7 d&#237;as&#41;&#46; En casos graves&#44; corticoides v&#237;a oral&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 2 ensayos BLISS&#44; 27 de 559 &#40;4&#44;8&#37;&#41; pacientes en el grupo de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y 4 de 563 &#40;0&#44;7&#37;&#41; pacientes en el grupo de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg presentaron anticuerpos anti-belimumab&#46; Como traducci&#243;n cl&#237;nica&#44; 2&#47;27 &#40;7&#37;&#41; y 1&#47;4 &#40;25&#37;&#41;&#44; respectivamente&#44; experimentaron reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n en el d&#237;a de dosificaci&#243;n&#59; estas reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n fueron de gravedad leve a moderada&#46; Las tasas de reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n entre los sujetos con anticuerpos anti-belimumab persistentemente positivos fue comparable a las tasas en pacientes negativos&#58; 75&#47;552 &#40;14&#37;&#41;&#44; 78&#47;523 &#40;15&#37;&#41;&#44; y 83&#47;559 &#40;15&#37;&#41; en el grupo placebo&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg respectivamente&#46;</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seguimiento del paciente tratado con belimumab</span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n de la respuesta cl&#237;nica</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n del paciente debe evaluarse en cada perfusi&#243;n&#44; incluyendo la aplicaci&#243;n de la escala de actividad SELENA-SLEDAI y PGA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0235">Anexo 2</a>&#41;&#46; No se ha demostrado correlaci&#243;n entre los niveles s&#233;ricos de BLyS y la respuesta cl&#237;nica a las 52 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La respuesta cl&#237;nica debe valorarse adem&#225;s &#243;rgano por &#243;rgano&#46; Seg&#250;n los ensayos BLISS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; la respuesta inmunol&#243;gica &#40;negativizaci&#243;n de anti-DNAn&#44; normalizaci&#243;n de los niveles de complemento y de la hipergammaglobulinemia&#41; suele observarse a partir de las 4-8 semanas de tratamiento&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen datos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica sobre la interrupci&#243;n del tratamiento con belimumab por falta de respuesta&#44; aunque el prospecto aconseja valorarla si no existe mejor&#237;a en el control de la enfermedad tras 6 meses de tratamiento&#46; Se recomienda aplicar la clasificaci&#243;n de la gravedad del brote l&#250;pico seg&#250;n el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0235">Anexo 2</a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaciones anal&#237;ticas</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda realizar una anal&#237;tica est&#225;ndar &#40;hemograma&#44; bioqu&#237;mica&#44; reactantes y dosificaci&#243;n de inmunoglobulinas&#41; en la primera dosis de mantenimiento&#46; En las siguientes dosis&#44; no se recomiendan m&#225;s estudios complementarios que los precisos seg&#250;n su enfermedad y patolog&#237;as de base y posibles complicaciones que pudieran surgir durante el seguimiento&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista inmunol&#243;gico&#44; se realizar&#225; la determinaci&#243;n de los niveles de antiDNAn&#44; complemento y dosificaci&#243;n de IgG seg&#250;n la evoluci&#243;n del paciente&#44; aunque se recomienda disponer de dichos datos cada 3 meses &#40;en los casos m&#225;s activos&#41; o cada 6 meses&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seguimiento de posibles complicaciones</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al finalizar la infusi&#243;n&#44; informar al paciente de los posibles efectos adversos que pudieran desarrollarse&#44; y asegurar una l&#237;nea de contacto directa con el equipo m&#233;dico&#46; Los principales s&#237;ntomas gu&#237;a a evaluar en el paciente que ha recibido belimumab son la fiebre&#44; que debe plantearse como de origen infeccioso mientras no se demuestre lo contrario&#44; y aplicar como protocolo una anamnesis y exploraci&#243;n f&#237;sica completa &#40;mucosas&#44; piel&#44; auscultaci&#243;n&#44; fondo de ojo&#44; etc&#46;&#41;&#44; realizar una radiograf&#237;a de t&#243;rax y un estudio anal&#237;tico &#40;PCR&#44; procalcitonina&#44; VSG&#44; bioqu&#237;mica est&#225;ndar&#44; hemograma&#44; cuantificaci&#243;n de inmunoglobulinas&#41; y otras exploraciones seg&#250;n los s&#237;ntomas&#46; Respecto a las lesiones cut&#225;neas&#44; realizar evaluaci&#243;n por dermatolog&#237;a &#40;reacci&#243;n al&#233;rgica vs&#46; vascul&#237;tica&#41; y considerar la biopsia en caso de duda&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Duraci&#243;n del tratamiento</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez alcanzada la respuesta cl&#237;nica e inmunol&#243;gica &#40;negativizaci&#243;n de anti-DNAn&#44; normalizaci&#243;n de los niveles de complemento y de la hipergammaglobulinemia&#41;&#44; debe plantearse la duraci&#243;n del tratamiento con belimumab para mantener la remisi&#243;n cl&#237;nica e inmunol&#243;gica alcanzada&#46; Los datos disponibles en la actualidad sobre la duraci&#243;n de la eficacia de belimumab a largo plazo son contradictorios&#46; El estudio BLISS-76 mostr&#243; la p&#233;rdida de la significaci&#243;n estad&#237;stica a las 76 semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; mientras que Merrill et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> han comunicado el mantenimiento de la eficacia al menos durante 4 a&#241;os de tratamiento&#46; Por tanto&#44; y con los datos disponibles actualmente&#44; no es posible realizar una recomendaci&#243;n s&#243;lida sobre la duraci&#243;n del tratamiento&#44; que deber&#225; evaluarse caso a caso&#46;</p></span></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aparici&#243;n de complicaciones durante el tratamiento con belimumab</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados procedentes de los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> no mostraron diferencias estad&#237;sticamente significativas en los principales efectos adversos entre los 3 grupos de pacientes&#46; No obstante&#44; y al igual que ocurre con el resto de tratamientos biol&#243;gicos&#44; debe tenerse en cuenta la posible aparici&#243;n de las siguientes complicaciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0075">figs&#46; 13&#8211;17</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0075"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0080"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0085"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0090"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0095"></elsevierMultimedia><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infecciones</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acci&#243;n de belimumab podr&#237;a incrementar el riesgo potencial de desarrollar infecciones&#44; incluyendo infecciones oportunistas&#46; Los pacientes que desarrollen una infecci&#243;n mientras se encuentran en tratamiento con belimumab deben ser estrechamente monitorizados&#46; Se desconoce el riesgo de utilizar belimumab en pacientes con tuberculosis activa o latente&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo BLISS-52<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; la incidencia global de las infecciones fue del 70&#37; en el grupo que recibi&#243; belimumab y del 67&#37; en el grupo que recibi&#243; placebo&#46; Las infecciones que se produjeron en al menos el 3&#37; de los pacientes con belimumab y que fueron por lo menos un 1&#37; m&#225;s frecuentes que en los pacientes que recibieron placebo fueron&#58; nasofaringitis&#44; bronquitis&#44; faringitis&#44; cistitis y gastroenteritis v&#237;rica&#46; Las infecciones graves se produjeron en el 5&#37; de los pacientes que recibieron belimumab o placebo&#46; Las infecciones que condujeron a una interrupci&#243;n del tratamiento se produjeron en el 0&#44;6&#37; de los pacientes que recibieron belimumab y en el 1&#37; de los pacientes que recibieron placebo&#46;</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han notificado infecciones oportunistas en 3 pacientes tratados con belimumab &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 4</a>&#41;&#44; todos resueltos tras suspender belimumab e iniciar tratamiento antimicrobiano espec&#237;fico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; En un caso&#44; la relaci&#243;n causal fue considerada como improbable&#46; No se notificaron infecciones oportunistas en el grupo placebo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados conjuntos de los ensayos BLISS-52 y 76 mostraron un aumento num&#233;rico de los procesos infecciosos a expensas de las infecciones respiratorias&#44; aunque las diferencias no fueron estad&#237;sticamente significativas&#46; No se observaron diferencias en el desarrollo de infecciones herp&#233;ticas&#44; oportunistas o sepsis&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Complicaciones hematol&#243;gicas</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado una disminuci&#243;n estad&#237;sticamente significativa de los niveles de IgG&#44; IgM e IgA &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41; en los pacientes tratados con belimumab &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; en los ensayos BLISS&#46; La mayor reducci&#243;n fue para los niveles de IgM &#40;18 vs&#46; 6&#37; del grupo placebo&#41;&#44; sin asociarse al desarrollo de infecciones&#46; La incidencia de leucopenia notificada como un acontecimiento adverso fue del 4&#37; en el grupo que recibi&#243; belimumab y del 2&#37; en el grupo que recibi&#243; placebo&#46;</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos psiqui&#225;tricos</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se produjo insomnio en el 7&#37; del grupo que recibi&#243; belimumab y el 4&#37; en el grupo placebo&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 5</a> resume los principales efectos adversos recogidos en los 2 ensayos BLISS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos gastrointestinales</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos BLISS&#44; los efectos adversos con la mayor diferencia frente a placebo fueron las n&#225;useas y la diarrea&#46; Los pacientes obesos &#40;IMC &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; tratados con belimumab presentaron tasas m&#225;s altas de n&#225;usea&#44; v&#243;mitos y diarrea frente a placebo&#44; y en comparaci&#243;n con los pacientes con peso normal &#40;IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#44;5 a &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Ninguno de estos acontecimientos gastrointestinales en los pacientes obesos fue grave&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han evaluado pacientes con neoplasia maligna diagnosticada en los &#250;ltimos 5 a&#241;os&#44; a excepci&#243;n de aquellos con c&#225;ncer de c&#233;lulas basales o de c&#233;lulas escamosas de la piel&#44; o c&#225;ncer de cuello de &#250;tero&#44; completamente extirpado o que hab&#237;an sido tratados adecuadamente&#46;</p><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos BLISS se han descrito 10 casos&#58; 5 neoplasias s&#243;lidas &#40;mama 2&#44; est&#243;mago&#44; c&#233;rvix uterino y ovario&#41; y 5 neoplasias de piel no-melanoma&#46; La incidencia de neoplasia por 100 pacientes&#47;a&#241;o fue de 0&#44;29 en el grupo placebo y de 0&#44;20 en el tratado con belimumab&#46;</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles despu&#233;s de 4 a&#241;os de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> mostraron un discreto aumento en la prevalencia de la neoplasia &#40;siempre inferior al 1&#44;5&#37; anual&#41;&#44; no se dispone de datos que lo puedan relacionar con el f&#225;rmaco y no con el aumento prospectivo esperable en el paciente con enfermedad autoinmune&#46;</p></span></span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Uso de belimumab en situaciones especiales</span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Edad</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha establecido la eficacia y seguridad de belimumab en pacientes de edad avanzada&#46; Los datos en pacientes mayores de 65 a&#241;os se limitan a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6&#37; de la poblaci&#243;n de estudio&#46; Por tanto&#44; se recomienda evaluar el uso de belimumab en pacientes de edad avanzada de forma individualizada &#40;beneficios esperados respecto a riesgos&#41;&#46; En caso de que la administraci&#243;n de belimumab a pacientes de edad avanzada se considere necesaria&#44; no es necesario ajustar la dosis&#46; En el an&#225;lisis farmacocin&#233;tico de la poblaci&#243;n total del estudio de LES con tratamiento intravenoso&#44; la edad no afect&#243; la exposici&#243;n a belimumab&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco se ha establecido la seguridad y la eficacia de belimumab en los menores de 18 a&#241;os&#46; La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligaci&#243;n de presentar los resultados de los estudios realizados con belimumab en uno o m&#225;s subgrupos de poblaci&#243;n pedi&#225;trica con LES&#46;</p></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etnia</span><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se reclutaron muy pocos pacientes de raza negra&#47;afroamericana en los ensayos cl&#237;nicos controlados como para establecer conclusiones significativas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0100">fig&#46; 18</a>&#41;&#46; S&#237; que se observaron diferencias en la distribuci&#243;n &#233;tnica de los 2 ensayos que quiz&#225; hayan podido influir en los resultados de eficacia obtenidos&#46; As&#237;&#44; el BLISS-52 incluy&#243; un porcentaje muy bajo de pacientes de raza negra &#40;3-4 vs&#46; 14-15&#37; en el BLISS-76&#41; y un mayor porcentaje de amerindios &#40;31-34 vs&#46; 12-13&#37; en el BLISS-76&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0100"></elsevierMultimedia><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> de los 321 pacientes seropositivos del ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> mostr&#243; eficacia tambi&#233;n en los pacientes de raza negra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por otra parte&#44; van Vollenhoven et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> reportan una mayor respuesta en pacientes del oeste de Europa&#44; Australia e Israel&#44; frente a otras regiones &#40;52&#37; en el grupo tratado con belimumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; 37&#37; en el tratado con belimumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y 24&#37; en el grupo placebo&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46;</p></span><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Peso corporal&#47;&#237;ndice de masa corporal</span><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosificaci&#243;n de belimumab en pacientes con peso normal conduce a una exposici&#243;n disminuida en sujetos con bajo peso &#40;IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#44;5&#41; y al incremento de la exposici&#243;n en los sujetos obesos &#40;IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41;&#46; Los cambios dependientes del IMC en la exposici&#243;n no condujeron a los correspondientes cambios en la eficacia&#46; El incremento en la exposici&#243;n de los sujetos obesos que recibieron 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de belimumab no dio lugar a un incremento global en las tasas de efectos adversos ni de los efectos adversos graves en comparaci&#243;n con los sujetos obesos que recibieron placebo&#46; Sin embargo&#44; en los pacientes obesos se observaron mayores tasas de n&#225;useas&#44; v&#243;mitos y diarrea&#46; Ninguno de estos episodios gastrointestinales en los pacientes obesos fue grave&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda ajuste de dosis en los sujetos de bajo peso u obesos&#46;</p></span><span id="sec0190" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mujeres en edad f&#233;rtil y anticoncepci&#243;n</span><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay datos sobre los efectos de belimumab en la fertilidad humana&#46; Los efectos en la fertilidad masculina y femenina no han sido evaluados formalmente en los estudios animales&#46; Por tanto&#44; se recomienda en las mujeres en edad f&#233;rtil el uso de m&#233;todos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con belimumab y al menos durante 4 meses tras finalizar el &#250;ltimo tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0195" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Embarazo</span><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen datos limitados relativos al uso de belimumab en las mujeres embarazadas&#46; Los estudios animales en monos no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en t&#233;rminos de toxicidad para la reproducci&#243;n&#44; aparte del efecto farmacol&#243;gico esperado&#44; como es la reducci&#243;n de las c&#233;lulas B&#46; Los datos recogidos en los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> no mostraron diferencias entre los 3 grupos respecto a la incidencia de abortos&#47;muertes fetales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0035">tabla 6</a>&#41;&#46; La recomendaci&#243;n es no utilizar belimumab durante el embarazo&#44; a no ser que seg&#250;n el criterio m&#233;dico se considere claramente necesario&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0200" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lactancia</span><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconoce si belimumab se excreta en la leche materna o se absorbe sist&#233;micamente tras la ingesti&#243;n&#46; Sin embargo&#44; se ha detectado belimumab en la leche de hembras de mono a las que se administr&#243; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 2 semanas&#46;</p><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que los anticuerpos maternos &#40;IgG&#41; se excretan en la leche materna&#44; se debe decidir si es necesario desaconsejar la lactancia o interrumpir el tratamiento con belimumab tras ponderar el beneficio de la lactancia para el ni&#241;o frente al beneficio del tratamiento para la madre&#46;</p></span><span id="sec0205" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Insuficiencia renal</span><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han llevado a cabo estudios espec&#237;ficos para examinar los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocin&#233;tica de belimumab&#46; Durante el desarrollo cl&#237;nico&#44; belimumab fue estudiado en pacientes con LES e insuficiencia renal &#40;261 sujetos con insuficiencia renal moderada&#44; aclaramiento de creatinina &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#59; 14 sujetos con insuficiencia renal grave&#44; aclaramiento de creatinina &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 y &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41;&#46; La reducci&#243;n en el aclaramiento sist&#233;mico&#44; estimado mediante modelo farmacocin&#233;tico &#40;FC&#41; poblacional&#44; para pacientes en los puntos medios de las categor&#237;as de insuficiencia renal en relaci&#243;n con los pacientes con un aclaramiento de creatinina en la mediana de la poblaci&#243;n FC &#40;79&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41; fue del 1&#44;4&#37; para insuficiencia renal leve &#40;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41;&#44; 11&#44;7&#37; para moderada &#40;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41; y 24&#44;0&#37; para grave &#40;22&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41;&#46; Aunque la proteinuria &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#41; increment&#243; el aclaramiento de belimumab y las disminuciones en el aclaramiento de creatinina disminuyeron el aclaramiento de belimumab&#44; estos efectos estaban dentro del rango de variabilidad esperado&#46; Por tanto&#44; no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal&#46; Seg&#250;n la informaci&#243;n disponible&#44; no se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve&#44; moderada o grave&#46; Sin embargo&#44; se recomienda tener precauci&#243;n en los pacientes con insuficiencia renal grave&#46;</p></span><span id="sec0210" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Insuficiencia hep&#225;tica</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han llevado a cabo estudios espec&#237;ficos para examinar los efectos de la insuficiencia hep&#225;tica en la farmacocin&#233;tica de belimumab&#46; Las mol&#233;culas IgG1 como belimumab&#44; son catabolizadas mediante enzimas proteol&#237;ticas que se distribuyen ampliamente&#44; y que no est&#225;n restringidas al tejido hep&#225;tico&#44; por lo que es poco probable que cambios en la funci&#243;n hep&#225;tica tengan efectos en la eliminaci&#243;n de belimumab&#46;</p></span><span id="sec0215" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vacunaciones</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No deben administrarse vacunas de virus vivos durante 30 d&#237;as antes&#44; o al mismo tiempo que belimumab&#44; ya que no se ha establecido la seguridad cl&#237;nica&#46; No se dispone de datos sobre la transmisi&#243;n secundaria de infecci&#243;n de personas que recibieron vacunas de virus vivos a pacientes que recibieron belimumab&#46; Dado el mecanismo de acci&#243;n&#44; belimumab podr&#237;a interferir con la respuesta a la inmunizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este aspecto ha sido evaluado en un subestudio del ensayo BLISS-76<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por una parte&#44; en los pacientes que hab&#237;an recibido previamente vacunas contra el t&#233;tanos&#44; neumococo y la influenza estacional se observ&#243; que los t&#237;tulos de anticuerpos no se vieron significativamente afectados tras la administraci&#243;n de belimumab &#40;excepto un descenso significativo para el serotipo neumoc&#243;cico 12F&#41;&#46; Por otra parte&#44; 7 pacientes fueron vacunados contra el neumococo&#47;t&#233;tanos despu&#233;s de recibir tratamiento con belimumab&#46; Todos ellos desarrollaron t&#237;tulos de anticuerpos protectores&#46; Aunque el n&#250;mero de pacientes es demasiado peque&#241;o para extraer conclusiones&#44; estos datos parecen sugerir que belimumab no afecta significativamente la capacidad para desarrollar una respuesta inmune protectora a la inmunizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0220" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Relaci&#243;n con otros tratamientos biol&#243;gicos</span><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen estudios sobre el uso concomitante de belimumab con otros tratamientos biol&#243;gicos&#46; En los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se excluyeron los pacientes con el antecedente de tratamiento con otros tratamientos depletivos de c&#233;lulas B &#40;rituximab&#41;&#46; Ante la falta de datos y el posible riesgo incrementado de procesos infecciosos&#44; tal como se ha observado en estudios de combinaci&#243;n de tratamientos biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; no recomendamos con los datos disponibles en la actualidad el uso concomitante con otros tratamientos biol&#243;gicos&#46; No obstante&#44; algunos autores ya postulan la utilizaci&#243;n simult&#225;nea o secuencial de ambos f&#225;rmacos &#40;rituximab y belimumab&#41; al afectar a v&#237;as etiopatog&#233;nicas del linfocito B diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de cambio a otro tratamiento&#44; se recomienda esperar un tiempo tras la suspensi&#243;n de belimumab&#46; Aunque los c&#225;lculos farmacocin&#233;ticos aportados por la compa&#241;&#237;a farmac&#233;utica sugieren que el tiempo medio de eliminaci&#243;n es de 19&#44;4 d&#237;as&#44; nuestra recomendaci&#243;n ser&#237;a un tiempo m&#237;nimo de espera de 1 a 3 meses seg&#250;n la duraci&#243;n previa del tratamiento con belimumab y la indicaci&#243;n cl&#237;nica del nuevo tratamiento&#46;</p></span></span><span id="sec0225" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El registro BIOGEAS ha recibido financiaci&#243;n por parte de Laboratorios Roche y Abbott&#46; Estos laboratorios junto a laboratorios GSK&#47;HGS han contribuido en la financiaci&#243;n mediante becas educacionales para la asistencia a la reuni&#243;n nacional que organiza el GEAS&#46; Dichas compa&#241;&#237;as no han intervenido en la elecci&#243;n de los miembros que formaron el proyecto&#44; en las decisiones sobre las recomendaciones realizadas por el Grupo de Expertos ni en la aprobaci&#243;n final del presente Documento de Consenso&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n aleatorizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n del tratamiento &#40;dosis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">LES con enfermedad estable &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 meses antes del cribado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21 d&#237;as &#40;1&#44; 4&#44; 10 o 20 mg&#47;kg&#59; 1 o 2 iv 21 d&#237;as de separaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">LBSL02 &#40;NCT00071487&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LES activo &#40;SELENA-SLEDAI &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41; en el momento del cribado&#44; tratamiento estable del LES&#44; ANA&#47;DNA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en alg&#250;n momento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">449&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76 semanas &#40;1&#44; 4&#44; 10 mg&#47;kg iv&#59; 52 semanas controladas con placebo&#44; estudio de extensi&#243;n de 24 semanas adicionales&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">BLISS-52 &#40;NCT00424476&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LES activo &#40;SELENA-SLEDAI &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41; en el momento del cribado&#44; tratamiento estable del LES&#44; ANA&#47;DNA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en 2 ocasiones independientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">865&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">52 semanas &#40;1 o 10 mg&#47;kg iv&#44; placebo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BLISS-76 &#40;NCT00410384&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LES activo &#40;SELENA-SLEDAI &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41; en el momento del cribado&#44; tratamiento estable del LES&#44; ANA&#47;DNA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en 2 ocasiones independientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">819&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76 semanas &#40;1 o 10 mg&#47;kg iv&#44; placebo&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;end point&#187;</span> primario a las 52 semanas&#44; extensi&#243;n de 24 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">a&#41; Generales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46; Paciente con LES cl&#237;nicamente activo y con positividad mantenida a ANAs&#44; especialmente si adem&#225;s presenta anticuerpos anti-DNAn positivos y&#47;o hipocomplementemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46; Ausencia de respuesta tras al menos 3 meses de tratamiento que incluya un antipal&#250;dico&#44; prednisona y al menos un inmunodepresor a dosis adecuada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46; Necesidad de prednisona a dosis de mantenimiento igual o superior a 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a para mantener la remisi&#243;n&#44; a pesar de antipal&#250;dicos y al menos un inmunodepresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46; Contraindicaci&#243;n para la utilizaci&#243;n de los inmunodepresores indicados cl&#237;nicamente por toxicidad o superaci&#243;n de la dosis acumulada recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">b&#41; Espec&#237;ficas &#40;valorar la refractariedad seg&#250;n la Gu&#237;a Cl&#237;nica GEAS-SEMI&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46; Afecci&#243;n mucocut&#225;nea refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46; Artritis refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&#46; Serositis refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46; Trombopenia &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#46;000 refractaria o recidivante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#46; Vasculitis cut&#225;nea refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&#46; Nefritis clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> no grave con recidiva en fase de mantenimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#46; Afecci&#243;n multisist&#233;mica refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Perfil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Definici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Perfil inmunol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ANA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#58;80 y&#47;o anti-DNAn<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IU&#47;ml&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- En 2 ocasiones previas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Al menos un marcador positivo al tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Especialmente si adem&#225;s existe hipocomplementemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nivel de actividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Puntuaci&#243;n m&#237;nima SELENA-SLEDAI de 6 &#40;especialmente en el subgrupo con puntuaci&#243;n de al menos 10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">a&#41; No respuesta al tratamiento est&#225;ndar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Necesidad diaria de corticoides &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antipal&#250;dico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inmunodepresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">b&#41; O bien&#44; intolerancia a tratamiento est&#225;ndar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Infecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamientos concomitantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">D&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acinetobacter&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> mg&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acinetobacter&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides&#44; HCQ&#44; azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides&#44; azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">PlaceboN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>675&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Belimumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kgN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>673&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Belimumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kgN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>674&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos psiqui&#225;tricos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Depresi&#243;n grave&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Suicidio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Un caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Un caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ideas de suicidio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">PlaceboN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>675&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Belimumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kgN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>673&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Belimumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kgN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>674&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Total embarazos BLISS-52</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aborto&#47;muerte fetal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Total embarazos BLISS-76</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aborto&#47;muerte fetal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Wt&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Present&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Descriptor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Definition&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Seizure&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Recent onset&#46; Exclude metabolic&#44; infectious or drug cause&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psychosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Altered ability to function in normal activity due to severe disturbance in the perception of reality&#46; Include hallucinations&#44; incoherence&#44; marked loose associations&#44; impoverished thought content&#44; marked illogical thinking&#44; bizarre&#44; disorganized&#44; or catatonic behavior&#46; Excluded uremia and drug causes&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Organic Brain Syndrome&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Altered mental function with impaired orientation&#44; memory or other intelligent function&#44; with rapid onset fluctuating clinical features&#46; Include clouding of consciousness with reduced capacity to focus&#44; and inability to sustain attention to environment&#44; plus at least two of the following&#58; perceptual disturbance&#44; incoherent speech&#44; insomnia or daytime drowsiness&#44; or increased or decreased psychomotor activity&#46; Exclude metabolic&#44; infectious or drug causes&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Visual Disturbance&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retinal changes of SLE&#46; Include cytoid bodies&#44; retinal hemorrhages&#44; serious exodate or hemorrhages in the choroids&#44; or optic neuritis&#46; Exclude hypertension&#44; infection&#44; or drug causes&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cranial Nerve Disorder&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New onset of sensory or motor neuropathy involving cranial nerves&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lupus Headache&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Severe persistent headache&#58; may be migrainous&#44; but must be nonresponsive to narcotic analgesia&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New onset of cerebrovascular accident&#40;s&#41;&#46; Exclude arteriosclerosis&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vasculitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ulceration&#44; gangrene&#44; tender finger nodules&#44; periungual&#44; infarction&#44; splinter hemorrhages&#44; or biopsy or angiogram proof of vasculitis&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arthritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">More than 2 joints with pain and signs of inflammation &#40;i&#46;e&#46; tenderness&#44; swelling&#44; or effusion&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Myositis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proximal muscle aching&#47;weakness&#44; associated with elevated creatine phosphokinase&#47;adolase or electromyogram changes or a biopsy showing myositis&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Urinary Casts&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Heme-granular or red blood cell casts&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hematuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;5 red blood cells&#47;high power field&#46; Exclude stone&#44; infection or other cause&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;0&#46;5 gm&#47;24 hours&#46; New onset or recent increase of more than 0&#46;5 gm&#47;24 hours&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pyuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;5 white blood cells&#47;high power field&#46; Exclude infection&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New Rash&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New onset or recurrence of inflammatory type rash&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alopecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New onset or recurrence of abnormal&#44; patchy or diffuse loss of hair&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mucosal Ulcers&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New onset or recurrence of oral or nasal ulcerations&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pleurisy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pleuritic chest pain with pleural rub or effusion&#44; or pleural thickening&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pericarditis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pericardial pain with at least 1 of the following&#58; rub&#44; effusion&#44; or electrocardiogram confirmation&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Low Complement&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Decrease in CH50&#44; C3&#44; or C4 below the lower limit of normal for testing laboratory&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Leukopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Artículo especial
Recomendaciones sobre el uso de belimumab en el lupus eritematoso sistémico. Guía de Práctica Clínica GEAS-SEMI
Recommendations on the use of belimumab in systemic lupus erythematosus. GEAS-SEMI Clinical Practice Guide
M. Ramos-Casalsa,
Autor para correspondencia
mramos@clinic.ub.es

Autor para correspondencia.
, G. Ruiz-Irastorzab, J. Jiménez-Alonsoc, M.A. Khamashtad, en nombre del Comité de Consenso sobre el uso de belimumab, Grupo de Trabajo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (GEAS) de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI)
a Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes «Josep Font», IDIBAPS, Hospital Clínic, Barcelona, España
b Unidad de Investigación de Enfermedades Autoinmunes, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Cruces, UPV/EHU, Barakaldo, Bizkaia, España
c Servicio de Medicina Interna, Hospital Virgen de las Nieves, Granada, España
d Lupus Research Unit, The Rayne Institute, King's College London School of Medicine at Guy's, King's and St Thomas’ Hospitals, St Thomas’ Hospital, Londres, Reino Unido
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en el peor de los casos&#44; la muerte&#46; En estas situaciones debemos disponer del m&#225;ximo n&#250;mero de opciones terap&#233;uticas&#44; ya que en ocasiones los pacientes no responden a los tratamientos estandarizados y puede ser necesario el uso de tratamientos de rescate&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tratamientos biol&#243;gicos est&#225;n basados en la administraci&#243;n de diversos tipos de mol&#233;culas sint&#233;ticas relacionadas con la respuesta inmunitaria &#40;anticuerpos&#44; receptores solubles&#44; citocinas o antagonistas de citocinas&#41;&#46; El objetivo es la modulaci&#243;n de un determinado mecanismo molecular implicado en la etiopatogenia de la enfermedad autoinmune de base&#44; intentando no alterar el resto de las funciones inmunitarias del individuo o haci&#233;ndolo de la manera m&#225;s leve posible&#46; El uso de los tratamientos biol&#243;gicos se ha extendido en los &#250;ltimos a&#241;os al campo de las enfermedades autoinmunes sist&#233;micas &#40;EAS&#41;&#44; especialmente al LES&#46; Hasta el a&#241;o 2011&#44; estas enfermedades no estaban incluidas en las indicaciones terap&#233;uticas aprobadas por las agencias reguladoras internacionales&#44; por lo que su utilizaci&#243;n quedaba restringida a los ensayos cl&#237;nicos y al uso compasivo para los casos refractarios a tratamientos convencionales&#44; para los que se requiere la aprobaci&#243;n del Ministerio de Sanidad&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; y la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicine Agency</span> &#40;EMA&#41; aprueban el uso de belimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; un anticuerpo monoclonal humano que se une espec&#237;ficamente a la forma soluble de la prote&#237;na estimuladora de linfocitos B humanos&#44; un factor de supervivencia de la c&#233;lula B &#40;BLyS&#44; tambi&#233;n conocido como BAFF y TNFSF13B&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Belimumab bloquea la uni&#243;n de la forma soluble de BLyS a su receptor en las c&#233;lulas B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Este bloqueo inhibe la supervivencia de las c&#233;lulas B&#44; incluyendo las c&#233;lulas B autorreactivas&#44; y reduce la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas B a c&#233;lulas plasm&#225;ticas productoras de inmunoglobulinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Los niveles de BLyS se encuentran elevados en los pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; y se han correlacionado con la actividad l&#250;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 1</a> resume los 4 ensayos realizados con belimumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la informaci&#243;n sobre el uso de este nuevo f&#225;rmaco en el paciente con LES proviene exclusivamente de los resultados obtenidos en los ensayos aleatorizados&#44; el Grupo de Estudio de Enfermedades Autoinmunes &#40;GEAS&#41; de la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna &#40;SEMI&#41; ha considerado &#250;til la elaboraci&#243;n de un documento de consenso que establezca unas recomendaciones para el uso racional de este nuevo agente terap&#233;utico&#46; El objetivo final es ofrecer una gu&#237;a terap&#233;utica basada en la evidencia cient&#237;fica disponible en la actualidad sobre el uso de belimumab en pacientes con LES en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Metodolog&#237;a</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sigui&#243; la misma metodolog&#237;a empleada en las anteriores recomendaciones publicadas por el grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Como soporte para la evidencia cient&#237;fica disponible se analiz&#243; la literatura publicada sobre la utilizaci&#243;n de belimumab en los pacientes adultos con LES &#40;PubMed&#44; enero 2000-julio 2012&#41;&#46; Seg&#250;n la informaci&#243;n disponible en la fecha de la &#250;ltima revisi&#243;n bibliogr&#225;fica&#44; se redact&#243; el presente documento consensuado por los miembros del Comit&#233; de Consenso&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento va a ser el punto de partida para un proyecto de actualizaci&#243;n continuada <span class="elsevierStyleItalic">on line &#40;wikigu&#237;a&#41;</span>&#44; que se iniciar&#225; con la difusi&#243;n de este documento a los miembros del GEAS de la SEMI&#46; Se ir&#225;n recogiendo las aportaciones que realicen los miembros del GEAS bien sobre novedades bibliogr&#225;ficas o experiencia cl&#237;nica propia&#44; aportaciones que ser&#225;n evaluadas y validadas por el Comit&#233; de Redacci&#243;n&#44; y que se incorporar&#225;n en la p&#225;gina web del grupo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones de uso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n preterap&#233;utica</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ficha t&#233;cnica de belimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> define que el f&#225;rmaco &#171;est&#225; indicado como tratamiento adyuvante en los pacientes adultos con LES activo&#44; con autoanticuerpos positivos&#44; con un alto grado de actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento est&#225;ndar&#187;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma m&#225;s espec&#237;fica&#44; las recomendaciones en la indicaci&#243;n terap&#233;utica incluir&#237;an tanto la definici&#243;n de un perfil general del paciente con LES candidato al tratamiento con belimumab&#44; como las indicaciones terap&#233;uticas espec&#237;ficas &#243;rgano por &#243;rgano &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; y a la espera de futuros estudios poscomercializaci&#243;n&#44; creemos razonable considerar el tratamiento con belimumab en pacientes con el mismo perfil que los que fueron incluidos en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#44; y que quedar&#237;an definidos por las siguientes caracter&#237;sticas&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Edad&#58;</span> los resultados de los ensayos terap&#233;uticos disponibles se han realizado en pacientes mayores de 18 a&#241;os&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Diagn&#243;stico&#58;</span> cumplimiento de los criterios clasificatorios vigentes para el LES&#44; habi&#233;ndose descartado de forma razonable que la enfermedad de base del paciente no tenga un origen infeccioso o neopl&#225;sico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunolog&#237;a&#58;</span> anticuerpos antinucleares &#40;ANA&#41; &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#58;80 y&#47;o anti-DNAn<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IU&#47;ml&#44; positivos en 2 ocasiones previas y con al menos uno de ambos marcadores positivo en el momento de la evaluaci&#243;n preterap&#233;utica&#46; Especial atenci&#243;n al subgrupo de pacientes inmunol&#243;gicamente activo &#40;antiDNAn<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hipocomplementemia&#41;&#59; los estudios han demostrado una mayor eficacia de belimumab en los pacientes inmunol&#243;gicamente activos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y un incremento de 8 puntos porcentuales en la respuesta frente al placebo del subgrupo de pacientes con anti-dsDNA elevado e hipocomplementemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Actividad&#58;</span> puntuaci&#243;n &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 en la escala SELENA-SLEDAI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0235">Anexo 2</a>&#41;&#46; Un estudio reciente de van Vollenhoven et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> ha identificado mediante an&#225;lisis multivariado en el estudio conjunto de los 2 ensayos &#40;BLISS-52 y 76&#41; una mejor respuesta a belimumab en los pacientes con un &#237;ndice de actividad &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 en la escala SELENA-SLEDAI&#44; hipocomplementemia y tratamiento con corticoides al inicio del estudio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">e&#41;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Refractariedad&#58;</span> imposibilidad de alcanzar una respuesta terap&#233;utica adecuada con un tratamiento est&#225;ndar basado en la administraci&#243;n de corticoides&#44; asociados a antipal&#250;dicos y a un inmunodepresor&#46; Podr&#237;a contemplarse el uso de belimumab ante la imposibilidad de utilizar adecuadamente alguna de estas opciones terap&#233;uticas debido a intolerancia o desarrollo de efectos adversos&#46; Fuera de esta premisa&#44; no se recomienda el uso de belimumab en pacientes que no est&#233;n bajo tratamiento con corticoides&#44; una situaci&#243;n que no obstante se observa en el 14&#37; de los pacientes que se incluyeron en los ensayos BLISS-52 y 76&#59; en este subgrupo&#44; la respuesta a belimumab fue parecida a la observada en el grupo placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La situaci&#243;n cl&#237;nica m&#225;s habitual en la pr&#225;ctica cl&#237;nica va a ser un paciente que sigue activo a pesar de una dosis de corticoides de &#171;x&#187; mg&#47;d&#237;a o bien se observa un rebrote de la actividad tras una pauta descendente de corticoides&#46; De forma pr&#225;ctica&#44; la indicaci&#243;n de belimumab respecto a la dosis m&#237;nima de corticoides propuesta es la de un paciente con actividad persistente o que reaparece al utilizar una dosis de prednisona de mantenimiento por debajo de 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> asociada a antipal&#250;dicos y a un inmunodepresor&#46; En caso de rebrote&#44; se puede incrementar de forma temporal la dosis de prednisona seg&#250;n el criterio m&#233;dico evaluando aspectos como el &#243;rgano u &#243;rganos afectados&#44; la gravedad de la afectaci&#243;n&#44; la experiencia m&#233;dica&#44; la dosis acumulada de corticoides o los f&#225;rmacos asociados&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los f&#225;rmacos asociados a corticoides&#44; la situaci&#243;n cl&#237;nica es la de un paciente activo a pesar de la dosis de corticoides m&#225;xima considerada por el equipo m&#233;dico &#40;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#41; a pesar de la asociaci&#243;n a los f&#225;rmacos que habitualmente forman parte del tratamiento est&#225;ndar del paciente l&#250;pico activo &#40;antipal&#250;dicos e inmunodepresores&#44; siempre teniendo en cuenta que se han utilizado dosis adecuadas de dichos f&#225;rmacos y no sub&#243;ptimas&#41;&#46; Un 35&#37; de los pacientes de los ensayos BLISS no estaban en tratamiento con antipal&#250;dicos al inicio del estudio&#59; en estos pacientes se ha consensuado la no indicaci&#243;n de belimumab hasta iniciar&#47;reanudar el antipal&#250;dico &#40;excepto en el caso de intolerancia&#47;toxicidad&#41;&#46; En el paciente solo tratado con corticoides y antipal&#250;dicos&#44; y a pesar de que en los ensayos BLISS m&#225;s de la mitad de los pacientes no estaban en tratamiento inmunodepresor&#44; se ha consensuado no indicar belimumab en el paciente refractario solo a corticoides y antipal&#250;dicos &#40;excepto en los casos de intolerancia a los principales inmunodepresores&#58; micofenolato&#44; azatioprina y metotrexato&#41;&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de belimumab fuera de estas premisas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 3</a>&#41; debe siempre valorarse de forma cuidadosa e individualizada&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Recomendaciones &#243;rgano por &#243;rgano</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el LES es una enfermedad sist&#233;mica en la que frecuentemente se afectan diversos &#243;rganos&#44; desde un punto de vista pr&#225;ctico suele indicarse un tratamiento biol&#243;gico seg&#250;n una afectaci&#243;n concreta &#40;la m&#225;s grave o refractaria&#41;&#44; que suele considerarse como la &#171;indicaci&#243;n terap&#233;utica primaria&#187;&#46; Consideramos&#44; por tanto&#44; &#250;til definir en cada candidato cu&#225;l es el &#243;rgano o sistema principalmente afectado y&#47;o de mayor gravedad que motiva en primera instancia la indicaci&#243;n de belimumab&#44; aunque el paciente presente concomitantemente otras manifestaciones activas cl&#237;nicas y&#47;o de laboratorio&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuaci&#243;n desarrollamos las recomendaciones para las principales manifestaciones del LES&#44; detallando la indicaci&#243;n seg&#250;n la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; la refractariedad a tratamientos previos y el nivel de evidencia cient&#237;fico existente en la actualidad sobre el que basar dichas recomendaciones&#46;</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n del estado general</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El criterio de inclusi&#243;n de la actividad l&#250;pica utilizado en los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> &#40;SELENA-SLEDAI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41; permitir&#237;a la indicaci&#243;n de belimumab en los pacientes que presentaran como &#250;nica sintomatolog&#237;a fiebre atribuible al LES&#44; junto con leucopenia y plaquetopenia&#44; elevaci&#243;n de los t&#237;tulos de anti-DNAn y descenso de los niveles de complemento&#46; Este subgrupo de pacientes no ha sido analizado espec&#237;ficamente en los ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; Los resultados observados en los dominios constitucional SELENA-SLEDAI y general BILAG en los ensayos BLISS no demostraron diferencias estad&#237;sticamente significativas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; En cambio&#44; un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> ha mostrado mejor&#237;a en la fatiga evaluada mediante la escala FACIT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A la espera de estudios que analicen de forma espec&#237;fica la eficacia y seguridad de belimumab en este subgrupo de pacientes&#44; aconsejamos explorar al m&#225;ximo las opciones del tratamiento de base junto con un seguimiento cl&#237;nico y anal&#237;tico estrecho&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n mucocut&#225;nea</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de actividad mucocut&#225;nea &#40;eritema&#47;erupci&#243;n cut&#225;nea inflamatoria&#44; alopecia y&#47;o &#250;lceras orales&#47;nasales&#41; a pesar de la utilizaci&#243;n de tratamientos t&#243;picos&#44; antipal&#250;dicos&#44; corticoides e inmunodepresores &#40;metotrexato o azatioprina&#41;&#46; El nivel de actividad recomendado para la administraci&#243;n de belimumab &#40;puntuaci&#243;n m&#237;nima de 6 en la escala SELENA-SLEDAI&#41; se alcanza con la aparici&#243;n de las 3 afecciones cut&#225;neas simult&#225;neas&#44; 2 de ellas con alteraci&#243;n inmunol&#243;gica &#40;aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn o hipocomplementemia&#41;&#44; o una de ellas acompa&#241;ada de 2 de las siguientes alteraciones&#58; aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn&#44; hipocomplementemia&#44; citopenias &#40;leucopenia y plaquetopenia&#41; o fiebre con una citopenia&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los ensayos BLISS-52 y 76 no fueron dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de respuesta &#243;rgano por &#243;rgano<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#44; los resultados combinados mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en los dominios dermatol&#243;gico SELENA-SLEDAI y mucocut&#225;neo BILAG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0020">figs&#46; 2 y 3</a>&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> de dichos ensayos mostr&#243; una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en los pacientes con erupci&#243;n maculopapular&#44; lupus discoide activo y alopecia &#40;tanto grave como leve&#41;&#44; pero no en los pacientes con &#250;lceras&#44; eritema malar o eritema periungueal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n musculoesquel&#233;tica</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de actividad musculoesquel&#233;tica consistente en artritis &#40;al menos 2 articulaciones inflamadas y dolorosas&#41; y&#47;o miositis &#40;confirmada por la elevaci&#243;n enzim&#225;tica&#44; EMG o biopsia&#41; a pesar de la utilizaci&#243;n de antiinflamatorios&#44; antipal&#250;dicos&#44; corticoides e inmunodepresores &#40;metotrexato o azatioprina&#41;&#46; El nivel de actividad recomendado para la administraci&#243;n de belimumab &#40;puntuaci&#243;n m&#237;nima de 6 en la escala SELENA-SLEDAI&#41; se alcanzar&#225; en todos los pacientes con artritis y&#47;o miositis inmunol&#243;gicamente activos &#40;aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn y&#47;o hipocomplementemia&#41;&#44; o bien si presentan adem&#225;s fiebre y citopenias&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los ensayos BLISS-52 y 76 no fueron dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de respuesta &#243;rgano por &#243;rgano&#44; los resultados combinados mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en los dominios musculoesquel&#233;ticos SELENA-SLEDAI y BILAG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; aunque en el dominio SELENA-SLEDAI solo se alcanz&#243; significaci&#243;n estad&#237;stica con la dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n hematol&#243;gica</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que el SELENA-SLEDAI incluye tanto la plaquetopenia como la leucopenia&#44; consideraremos solo la plaquetopenia como indicaci&#243;n terap&#233;utica&#46; El nivel de actividad recomendado para la administraci&#243;n de belimumab &#40;puntuaci&#243;n m&#237;nima de 6 en la escala SELENA-SLEDAI&#41; solo se alcanzar&#237;a en pacientes con plaquetopenia &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100&#46;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41; muy activos que presenten adem&#225;s leucopenia &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46;000&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#41; o fiebre y adem&#225;s los 2 marcadores inmunol&#243;gicos activos &#40;aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn e hipocomplementemia&#41;&#44; a pesar del tratamiento con corticoides e inmunodepresores&#47;inmunomoduladores &#40;azatioprina o inmunoglobulinas intravenosas&#41;&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los ensayos BLISS-52 y 76 no fueron dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de respuesta &#243;rgano por &#243;rgano&#44; los resultados combinados no mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en los dominios hematol&#243;gicos de SELENA-SLEDAI y BILAG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; aunque s&#237; una disminuci&#243;n estad&#237;sticamente significativa en el porcentaje de los pacientes que empeoraron &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; La anemia hemol&#237;tica autoinmune no se incluye en el SELENA-SLEDAI y&#44; por tanto&#44; no existe evidencia espec&#237;fica en los ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> para realizar recomendaciones sobre el uso de belimumab&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n de serosas</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de serositis &#40;pleuritis y&#47;o pericarditis&#41; acompa&#241;ada de 2 de las siguientes alteraciones&#58; aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn&#44; hipocomplementemia&#44; citopenias &#40;leucopenia y plaquetopenia&#41; o fiebre con una citopenia&#44; a pesar del tratamiento con antiinflamatorios&#44; antipal&#250;dicos&#44; corticoides e inmunodepresores &#40;azatioprina o metotrexato&#41;&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados combinados de los ensayos BLISS-52 y 76 no mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en el dominio SELENA-SLEDAI correspondiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; aunque debe tenerse en cuenta que dichos ensayos no fueron dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de respuesta &#243;rgano por &#243;rgano &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vasculitis</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de vasculitis &#40;ulceraci&#243;n&#44; gangrena&#44; lesiones vascul&#237;ticas digitales&#47;periungueales&#44; vasculitis demostrada por biopsia o angiograf&#237;a&#41; a pesar de tratamiento con corticoides e inmunodepresores &#40;ciclofosfamida o micofenolato&#41;&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados combinados de los ensayos BLISS-52 y 76<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> mostraron una mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa en el dominio vasculitis SELENA-SLEDAI y una tendencia en el dominio BILAG&#44; tanto en la eficacia como en la prevenci&#243;n de empeoramiento&#44; aunque debe tenerse en cuenta que dichos ensayos no fueron dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de respuesta &#243;rgano por &#243;rgano &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 7</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n del sistema nervioso central</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de actividad en el sistema nervioso central &#40;SNC&#41; &#40;incluyendo convulsiones&#44; accidente cerebrovascular&#44; psicosis&#44; s&#237;ndrome org&#225;nico cerebral o vasculitis del SNC&#41; a pesar del tratamiento con corticoides y ciclofosfamida en pulsos&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exclusi&#243;n en los ensayos de pacientes con afectaci&#243;n grave del sistema nervioso central no permite recomendar su uso en este subgrupo de pacientes&#46; Los ensayos incluyeron algunos pacientes &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 en cada brazo&#41; con afectaci&#243;n no grave&#44; aunque los resultados fueron dispares seg&#250;n el &#237;ndice aplicado y no permiten extraer conclusiones s&#243;lidas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 8</a>&#41;&#46; Por tanto&#44; en este subgrupo de pacientes no es posible realizar una recomendaci&#243;n s&#243;lida sobre qu&#233; tratamiento de segunda l&#237;nea utilizar&#44; especialmente en el caso de tratamiento biol&#243;gico &#40;belimumab o rituximab&#41;&#46; La decisi&#243;n deber&#225; tomarse de forma individualizada seg&#250;n las caracter&#237;sticas del paciente y la experiencia del equipo m&#233;dico en casos parecidos con los distintos tratamientos biol&#243;gicos&#46; El hallazgo de niveles de BLyS soluble significativamente inferiores en pacientes con LES y afectaci&#243;n neurol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> podr&#237;a sugerir una menor eficacia de belimumab&#44; aunque este hecho no puede confirmarse hasta disponer de ensayos dise&#241;ados para el an&#225;lisis espec&#237;fico de la respuesta en este subgrupo de pacientes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Afectaci&#243;n renal</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Definida como la persistencia de nefropat&#237;a l&#250;pica activa &#40;proteinuria &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; con cilindros&#44; piuria y&#47;o hematuria&#41; a pesar del tratamiento con corticoides e inmunodepresores &#40;ciclofosfamida o micofenolato&#41;&#46; El nivel de actividad recomendado para la administraci&#243;n de belimumab &#40;puntuaci&#243;n m&#237;nima de 6 en la escala SELENA-SLEDAI&#41; se alcanzar&#237;a en todos los pacientes inmunol&#243;gicamente activos &#40;aumento del 25&#37; en los valores de anti-DNAn y&#47;o hipocomplementemia&#41;&#44; o bien si presentan fiebre y citopenias&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exclusi&#243;n en los ensayos de los pacientes con afectaci&#243;n grave renal &#40;proteinuria superior a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; creatinina superior a 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; di&#225;lisis actual o en los 90 d&#237;as previos&#41; no permite recomendar su uso en este subgrupo de pacientes&#46; Los ensayos incluyeron un subgrupo de pacientes &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 en cada brazo&#41; con afectaci&#243;n renal no grave&#44; observ&#225;ndose una respuesta num&#233;rica superior aunque sin llegar a la significaci&#243;n estad&#237;stica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 9</a>&#41;&#46; Un estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> ha demostrado una mejor&#237;a num&#233;rica superior especialmente en los pacientes especialmente activos &#40;DNA elevado y&#47;o hipocomplementemia&#41; o en aquellos con proteinuria &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; aunque los resultados no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> excepto en la disminuci&#243;n de brote renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0060">fig&#46; 10</a>&#41;&#46; No obstante&#44; se recomienda realizar una evaluaci&#243;n individualizada de la indicaci&#243;n de tratamiento con belimumab&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes con afectaci&#243;n renal grave &#40;ver definici&#243;n previa&#41;&#58;</span> no es posible realizar recomendaciones debido a la exclusi&#243;n de dichos pacientes de los ensayos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes con afectaci&#243;n renal no grave&#58;</span> se plantea un escenario abierto en el caso de considerar el uso en estos pacientes de tratamientos biol&#243;gicos &#40;belimumab o rituximab&#41;&#46; La decisi&#243;n deber&#225; tomarse de forma individualizada seg&#250;n las caracter&#237;sticas del paciente y la experiencia del equipo m&#233;dico&#44; teniendo en cuenta la informaci&#243;n disponible en la actualidad sobre ambos f&#225;rmacos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Belimumab est&#225; licenciado para su uso en los pacientes con LES &#40;rituximab no&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo LUNAR no mostr&#243; superioridad de rituximab frente al tratamiento est&#225;ndar&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de pacientes con nefropat&#237;a no grave incluidos en los BLISS es bajo&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia publicada en rituximab es amplia pero no controlada&#44; y m&#225;s centrada en casos graves&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles de BLyS soluble son significativamente superiores en pacientes con LES y afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos se ha observado&#44; como tendencia&#44; la eficacia de belimumab&#44; especialmente en el subgrupo de pacientes inmunol&#243;gicamente activos &#40;niveles elevados de antiDNAn e hipocomplementemia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p></li></ul></p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0055"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0060"></elsevierMultimedia></span></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Contraindicaciones y precauciones</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n el prospecto del f&#225;rmaco&#44; la &#250;nica contraindicaci&#243;n absoluta es la hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes&#46; En cambio&#44; el n&#250;mero de situaciones en las que se recomienda precauci&#243;n ante la falta actual de resultados y para las que las especificaciones aprobadas para belimumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> no recomiendan su uso incluyen los siguientes grupos de pacientes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">a&#41;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afecci&#243;n del sistema nervioso central activo grave&#44; incluyendo convulsiones&#44; accidente cerebrovascular&#44; psicosis&#44; &#171;cerebritis&#187; &#40;concepto que aconsejamos eliminar a pesar de que se incluye en el prospecto&#41;&#44; s&#237;ndrome org&#225;nico cerebral o vasculitis del SNC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">b&#41;</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nefritis l&#250;pica activa grave&#58; definida por la existencia de una proteinuria superior a 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;o equivalente&#41;&#44; creatinina superior a 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; di&#225;lisis actual o en los 90 d&#237;as previos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">c&#41;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infecciones v&#237;ricas cr&#243;nicas&#58; virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41;&#44; virus de la hepatitis B &#40;VHB&#41;&#44; virus de la heptitis C &#40;VHC&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">d&#41;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hipogammaglobulinemia &#40;IgG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41; o deficiencia de IgA &#40;IgA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">e&#41;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamiento concomitante con otros tratamientos depletivos de c&#233;lulas B &#40;rituximab&#44; ciclofosfamida&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">f&#41;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antecedentes de trasplante de &#243;rgano mayor o trasplante de c&#233;lulas madre hematopoy&#233;ticas&#47;m&#233;dula &#243;sea o trasplante renal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">g&#41;</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vacunaci&#243;n con organismos vivos un mes antes del inicio del tratamiento&#46;</p></li></ul></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; y como en todo paciente con enfermedad autoinmune sist&#233;mica que va a recibir un tratamiento biol&#243;gico&#44; debe valorarse individualmente el uso de belimumab en funci&#243;n del balance riesgo&#47;beneficio en aquellas situaciones asociadas a un elevado riesgo de infecci&#243;n &#40;&#250;lceras cut&#225;neas o mucosas extensas&#44; tuberculosis latente no tratada&#44; portadores de cat&#233;teres o sondas permanentes&#41; y en los pacientes con hipogammaglobulinemia leve o neutropenia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;500&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n protocolizada del paciente pretratamiento</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez evaluada la indicaci&#243;n y las contraindicaciones&#44; el siguiente paso es la visita preterap&#233;utica del paciente candidato a recibir belimumab&#46; En la entrevista de cribado se debe informar al paciente sobre el motivo de la elecci&#243;n del tratamiento biol&#243;gico y explicar los efectos beneficiosos esperables y los riesgos asociados a su administraci&#243;n&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n cl&#237;nica</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la anamnesis debe analizarse especialmente la existencia de afecciones de base consideradas como contraindicaci&#243;n o precauci&#243;n para la utilizaci&#243;n de belimumab&#46; La exploraci&#243;n f&#237;sica debe ser cuidadosa&#44; con toma de constantes&#44; y evaluar sobre todo la existencia de procesos activos infecciosos&#44; neopl&#225;sicos o cardiopulmonares&#46; Se aconseja disponer de una radiograf&#237;a de t&#243;rax y electrocardiograma recientes &#40;menos de un mes&#41;&#46; Se recomienda realizar de forma rutinaria reacci&#243;n intrad&#233;rmica PPD&#44; especialmente en los pacientes con un perfil epidemiol&#243;gico espec&#237;fico &#40;pa&#237;s de origen&#44; &#225;mbito social o laboral&#41; o cl&#237;nico &#40;especialmente en los m&#225;s inmunodeprimidos&#41;&#44; debido al posible riesgo de reactivaci&#243;n de una tuberculosis latente en aquellos pacientes que han recibido durante a&#241;os tratamiento mantenido con corticoides e inmunodepresores y que ahora&#44; adem&#225;s&#44; van a recibir belimumab&#46; Por desgracia&#44; en los pacientes inmunodeprimidos el resultado tanto del PPD como de los m&#233;todos IGRAS pueden ser negativos&#44; lo que limita su interpretaci&#243;n&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Resulta imprescindible la determinaci&#243;n del nivel de actividad de la enfermedad mediante&#44; como m&#237;nimo&#44; la aplicaci&#243;n del &#237;ndice SELENA-SLEDAI&#44; y de la evaluaci&#243;n de actividad por parte del equipo m&#233;dico mediante el cuestionario y definiciones PGA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0235">Anexo 2</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudios de laboratorio</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda la realizaci&#243;n de un hemograma &#40;especial atenci&#243;n al recuento total de neutr&#243;filos&#41;&#44; bioqu&#237;mica est&#225;ndar&#44; velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#40;VSG&#41; y prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41;&#44; y disponer de serolog&#237;as v&#237;ricas en los &#250;ltimos 6 meses &#40;HBsAg&#44; anticuerpos antiHBc y antiHBs&#44; anticuerpos anti-VHC&#44; anticuerpos anti-VIH&#41;&#46; Respecto al perfil inmunol&#243;gico&#44; se recomienda la determinaci&#243;n preterap&#233;utica de los niveles de anti-DNAn&#44; complemento e inmunoglobulinas s&#233;ricas &#40;en las &#250;ltimas 4 semanas&#41;&#44; y disponer de una determinaci&#243;n de ANA&#44; factor reumatoide &#40;FR&#41;&#44; anti-ENA &#40;Ro&#44; La&#44; Sm&#44; RNP&#41; y anticuerpos antifosfolip&#237;dicos en los &#250;ltimos 6 meses&#46;</p><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n de tratamientos concomitantes</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el contexto cl&#237;nico aprobado para el uso de belimumab en el LES&#44; el tratamiento se a&#241;ade al tratamiento basal que puede incluir antiinflamatorios&#44; antipal&#250;dicos&#44; corticoides y&#47;o inmunodepresores orales&#46; No hay datos que apoyen su uso junto con bolos de metilprednisolona o ciclofosfamida&#46; La menor respuesta porcentual en el estudio BLISS-76 frente al BLISS-52 podr&#237;a explicarse por la influencia del tratamiento con inmunodepresores&#44; ya que solo el 42&#37; de los pacientes incluidos en el BLISS-52 estaban en tratamiento con alg&#250;n inmunodepresor frente al 55&#37; de los incluidos en el BLISS-76<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tampoco hay datos que sugieran interacci&#243;n con f&#225;rmacos cardiovasculares&#44; anticoagulantes ni antiagregantes&#46;</p></span></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protocolo de administraci&#243;n</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con belimumab debe ser iniciado y supervisado por un m&#233;dico cualificado con experiencia en el diagn&#243;stico y tratamiento de LES&#46; Las perfusiones de belimumab deben administrarse por un profesional sanitario cualificado con experiencia en la administraci&#243;n de tratamientos por perfusi&#243;n&#46; La administraci&#243;n de belimumab debe realizarse en un entorno m&#233;dico que disponga de recursos para el tratamiento de posibles reacciones al&#233;rgicas relacionadas con la infusi&#243;n&#46;</p><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Administraci&#243;n de premedicaci&#243;n</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> la indicaci&#243;n y el tipo de premedicaci&#243;n se dej&#243; a criterio del investigador&#44; aunque solo se utiliz&#243; en un 13&#37; de casos &#40;y en menos del 1&#37; de pacientes se utilizaron corticoides&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Por tanto&#44; antes de cada perfusi&#243;n &#40;30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#41; puede valorarse en determinados casos la administraci&#243;n como premedicaci&#243;n de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de paracetamol intravenoso y&#47;o de 25-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de difenhidramina&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Preparaci&#243;n de la soluci&#243;n para perfusi&#243;n</span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reconstituci&#243;n y diluci&#243;n deber&#225;n realizarse bajo condiciones as&#233;pticas&#44; dejando el vial 10-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min hasta que alcance temperatura ambiente &#40;entre 15-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#46; El vial monodosis de 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de belimumab se reconstituye con 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de agua para preparaciones inyectables para obtener una concentraci&#243;n final de 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml de belimumab&#46; El flujo de agua para preparaciones inyectables debe dirigirse hacia la pared del vial para reducir al m&#237;nimo la formaci&#243;n de espuma&#46; Se aconseja remover suavemente el vial durante 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s y permitir que el vial alcance la temperatura ambiente &#40;entre 15-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41; durante la reconstituci&#243;n&#44; removiendo suavemente el vial durante 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s cada 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min hasta que el polvo se disuelva sin agitar&#46; Normalmente la reconstituci&#243;n se completa a los 10-15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min despu&#233;s de a&#241;adir el agua&#44; pero puede tardar hasta 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Si para la reconstituci&#243;n de belimumab se utiliza un dispositivo de reconstituci&#243;n mec&#225;nico no deben superarse las 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rpm y el vial no debe removerse m&#225;s de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Una vez que se complete la reconstituci&#243;n&#44; la soluci&#243;n debe ser transl&#250;cida y de incolora a amarilla p&#225;lida y sin presencia de part&#237;culas&#46; Sin embargo&#44; son aceptables y se espera que aparezcan peque&#241;as burbujas de aire&#46; Se debe proteger la soluci&#243;n reconstituida de la luz solar&#46; Tras la reconstituci&#243;n&#44; extraer un volumen de 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml &#40;correspondiente a 120<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de belimumab&#41; de cada vial&#46; No se han observado incompatibilidades entre belimumab y las bolsas de polivinilcloruro y poliolefina&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El medicamento reconstituido es diluido a 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml con cloruro de sodio 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml &#40;0&#44;9&#37;&#41; soluci&#243;n para inyecci&#243;n&#44; ya que las soluciones intravenosas de glucosa al 5&#37; son incompatibles con belimumab y no deben usarse&#46; A partir de una bolsa o frasco de perfusi&#243;n de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de cloruro de sodio 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;ml &#40;0&#44;9&#37;&#41;&#44; extraer y desechar un volumen equivalente al volumen de soluci&#243;n reconstituida de belimumab necesaria para la dosis del paciente&#46; Despu&#233;s&#44; a&#241;adir el volumen necesario de la soluci&#243;n reconstituida de belimumab a la bolsa o frasco de perfusi&#243;n&#46; Invertir suavemente la bolsa o frasco para mezclar la soluci&#243;n&#46; Se debe desechar cualquier soluci&#243;n no utilizada en los viales&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comprobar visualmente la soluci&#243;n de belimumab antes de la administraci&#243;n para detectar cualquier part&#237;cula extra&#241;a o decoloraci&#243;n&#46; Desechar la soluci&#243;n si se observa cualquier part&#237;cula extra&#241;a o decoloraci&#243;n&#46; El tiempo total desde la reconstituci&#243;n de belimumab hasta completar la perfusi&#243;n no debe superar 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la conservaci&#243;n&#44; para los viales sin abrir la validez es de 3 a&#241;os &#40;conservar en nevera entre 2-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C sin congelar&#44; con el embalaje original para protegerlo de la luz&#41;&#46; Para la soluci&#243;n reconstituida si no se utiliza inmediatamente&#44; debe protegerse de la luz solar directa&#44; y conservarse en nevera entre 2-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Para la soluci&#243;n reconstituida y diluida para perfusi&#243;n&#44; puede conservarse entre 2-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C o a temperatura ambiente &#40;entre 15-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#41;&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pauta de administraci&#243;n</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis recomendada es 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg los d&#237;as 0&#44; 14 y 28&#44; y continuar cada 4 semanas&#46; Belimumab se administra por perfusi&#243;n intravenosa &#40;debe ser reconstituido y diluido antes de la administraci&#243;n&#41; continua durante una 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#59; no debe administrarse como un bolo intravenoso&#46; No se debe administrar belimumab en perfusi&#243;n simult&#225;neamente en la misma v&#237;a intravenosa con otros agentes&#46; No se han realizado estudios de compatibilidad f&#237;sica o bioqu&#237;mica para evaluar la administraci&#243;n conjunta de belimumab con otros agentes&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Reacciones adversas relacionadas con la infusi&#243;n</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquier tratamiento biol&#243;gico administrado por v&#237;a intravenosa puede producir reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n&#46; En los ensayos cl&#237;nicos&#44; la incidencia de reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n que se produjeron durante o el mismo d&#237;a de una perfusi&#243;n fue del 17&#37; en el grupo que recibi&#243; belimumab y 15&#37; en el grupo que recibi&#243; placebo&#44; de los que el 1 y el 0&#44;3&#37; respectivamente&#44; requirieron interrupci&#243;n permanente del tratamiento&#46; Las reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n fueron m&#225;s frecuentes durante las primeras 2 perfusiones y tendieron a disminuir con las perfusiones subsiguientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0065">figs&#46; 11 y 12</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0065"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0070"></elsevierMultimedia><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones graves relacionadas con la perfusi&#243;n y las reacciones de hipersensibilidad afectaron al 0&#44;9&#37; de los pacientes&#44; e inclu&#237;an reacciones anafil&#225;cticas&#44; bradicardia&#44; hipotensi&#243;n&#44; angioedema y disnea&#46; En el ensayo BLISS-52&#44; se reportaron 3 reacciones anafil&#225;cticas &#40;2 con belimumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y una con 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; en la primera dosis&#59; 2 casos de angioedema grave &#40;uno considerado como no relacionado con el tratamiento&#41;&#44; que se resolvieron con prednisona y adrenalina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En el ensayo BLISS-76 se reportaron 2 casos de angioedema en pacientes tratados con belimumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;solo uno de ellos fue considerado relacionado con el f&#225;rmaco&#41;&#44; tambi&#233;n resueltos con antihistam&#237;nicos y&#47;o prednisona<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas son superponibles a los de una reacci&#243;n de hipersensibilidad&#44; y se pueden clasificar seg&#250;n su gravedad&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n leve</span>&#58; hiperemia&#44; palpitaciones&#44; temblores&#44; cefalea o n&#225;useas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">-</span></span></span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n moderada</span>&#58; hipotensi&#243;n o hipertensi&#243;n &#40;modificaci&#243;n inferior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en presi&#243;n arterial basal&#41;&#44; malestar tor&#225;cico&#44; elevaci&#243;n de temperatura&#44; urticaria&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n grave</span>&#58; hipotensi&#243;n o hipertensi&#243;n &#40;modificaci&#243;n superior a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg en presi&#243;n arterial basal&#41;&#44; dolor tor&#225;cico&#44; disnea&#44; broncoespasmo&#44; estridor&#44; shock&#46;</p></li></ul></p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que no existen protocolos estandarizados&#44; puede utilizarse una pauta parecida a la propuesta en otros tratamientos biol&#243;gicos&#44; que consiste en auscultaci&#243;n cardiopulmonar y monitorizaci&#243;n de constantes&#44; administraci&#243;n de metilprednisolona 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv&#44; difenhidramina 25-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv y paracetamol 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g iv&#44; y modificar el ritmo de infusi&#243;n seg&#250;n la gravedad&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n leve</span>&#58; disminuir la velocidad de infusi&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n moderada</span>&#58; parar la infusi&#243;n y reiniciar a los 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min reduciendo la velocidad de infusi&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Reacci&#243;n grave</span>&#58; parar la infusi&#243;n y perfundir 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de SSF&#44; oxigenoterapia y vigilancia de v&#237;a a&#233;rea&#44; adrenalina &#40;1&#58;1&#46;000&#41; 0&#44;1-0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml subcut&#225;neo y repetir bolo de metilprednisolona&#46;</p></li></ul></p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones de hipersensibilidad retardada son poco frecuentes&#46; Suelen aparecer pasadas 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de la administraci&#243;n y hasta 14 d&#237;as despu&#233;s&#46; S&#237;ntomas&#58; fiebre&#44; eritema urticariforme&#44; artralgias y mialgias&#44; artritis&#46; Para su tratamiento se aconseja la administraci&#243;n de antihistam&#237;nicos de segunda generaci&#243;n 3 veces al d&#237;a y paracetamol 650<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 3 veces al d&#237;a v&#237;a oral &#40;de 5 a 7 d&#237;as&#41;&#46; En casos graves&#44; corticoides v&#237;a oral&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los 2 ensayos BLISS&#44; 27 de 559 &#40;4&#44;8&#37;&#41; pacientes en el grupo de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y 4 de 563 &#40;0&#44;7&#37;&#41; pacientes en el grupo de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg presentaron anticuerpos anti-belimumab&#46; Como traducci&#243;n cl&#237;nica&#44; 2&#47;27 &#40;7&#37;&#41; y 1&#47;4 &#40;25&#37;&#41;&#44; respectivamente&#44; experimentaron reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n en el d&#237;a de dosificaci&#243;n&#59; estas reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n fueron de gravedad leve a moderada&#46; Las tasas de reacciones relacionadas con la perfusi&#243;n entre los sujetos con anticuerpos anti-belimumab persistentemente positivos fue comparable a las tasas en pacientes negativos&#58; 75&#47;552 &#40;14&#37;&#41;&#44; 78&#47;523 &#40;15&#37;&#41;&#44; y 83&#47;559 &#40;15&#37;&#41; en el grupo placebo&#44; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg respectivamente&#46;</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seguimiento del paciente tratado con belimumab</span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Evaluaci&#243;n de la respuesta cl&#237;nica</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n del paciente debe evaluarse en cada perfusi&#243;n&#44; incluyendo la aplicaci&#243;n de la escala de actividad SELENA-SLEDAI y PGA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0235">Anexo 2</a>&#41;&#46; No se ha demostrado correlaci&#243;n entre los niveles s&#233;ricos de BLyS y la respuesta cl&#237;nica a las 52 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La respuesta cl&#237;nica debe valorarse adem&#225;s &#243;rgano por &#243;rgano&#46; Seg&#250;n los ensayos BLISS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; la respuesta inmunol&#243;gica &#40;negativizaci&#243;n de anti-DNAn&#44; normalizaci&#243;n de los niveles de complemento y de la hipergammaglobulinemia&#41; suele observarse a partir de las 4-8 semanas de tratamiento&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen datos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica sobre la interrupci&#243;n del tratamiento con belimumab por falta de respuesta&#44; aunque el prospecto aconseja valorarla si no existe mejor&#237;a en el control de la enfermedad tras 6 meses de tratamiento&#46; Se recomienda aplicar la clasificaci&#243;n de la gravedad del brote l&#250;pico seg&#250;n el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0235">Anexo 2</a>&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Determinaciones anal&#237;ticas</span><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda realizar una anal&#237;tica est&#225;ndar &#40;hemograma&#44; bioqu&#237;mica&#44; reactantes y dosificaci&#243;n de inmunoglobulinas&#41; en la primera dosis de mantenimiento&#46; En las siguientes dosis&#44; no se recomiendan m&#225;s estudios complementarios que los precisos seg&#250;n su enfermedad y patolog&#237;as de base y posibles complicaciones que pudieran surgir durante el seguimiento&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista inmunol&#243;gico&#44; se realizar&#225; la determinaci&#243;n de los niveles de antiDNAn&#44; complemento y dosificaci&#243;n de IgG seg&#250;n la evoluci&#243;n del paciente&#44; aunque se recomienda disponer de dichos datos cada 3 meses &#40;en los casos m&#225;s activos&#41; o cada 6 meses&#46;</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Seguimiento de posibles complicaciones</span><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al finalizar la infusi&#243;n&#44; informar al paciente de los posibles efectos adversos que pudieran desarrollarse&#44; y asegurar una l&#237;nea de contacto directa con el equipo m&#233;dico&#46; Los principales s&#237;ntomas gu&#237;a a evaluar en el paciente que ha recibido belimumab son la fiebre&#44; que debe plantearse como de origen infeccioso mientras no se demuestre lo contrario&#44; y aplicar como protocolo una anamnesis y exploraci&#243;n f&#237;sica completa &#40;mucosas&#44; piel&#44; auscultaci&#243;n&#44; fondo de ojo&#44; etc&#46;&#41;&#44; realizar una radiograf&#237;a de t&#243;rax y un estudio anal&#237;tico &#40;PCR&#44; procalcitonina&#44; VSG&#44; bioqu&#237;mica est&#225;ndar&#44; hemograma&#44; cuantificaci&#243;n de inmunoglobulinas&#41; y otras exploraciones seg&#250;n los s&#237;ntomas&#46; Respecto a las lesiones cut&#225;neas&#44; realizar evaluaci&#243;n por dermatolog&#237;a &#40;reacci&#243;n al&#233;rgica vs&#46; vascul&#237;tica&#41; y considerar la biopsia en caso de duda&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Duraci&#243;n del tratamiento</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez alcanzada la respuesta cl&#237;nica e inmunol&#243;gica &#40;negativizaci&#243;n de anti-DNAn&#44; normalizaci&#243;n de los niveles de complemento y de la hipergammaglobulinemia&#41;&#44; debe plantearse la duraci&#243;n del tratamiento con belimumab para mantener la remisi&#243;n cl&#237;nica e inmunol&#243;gica alcanzada&#46; Los datos disponibles en la actualidad sobre la duraci&#243;n de la eficacia de belimumab a largo plazo son contradictorios&#46; El estudio BLISS-76 mostr&#243; la p&#233;rdida de la significaci&#243;n estad&#237;stica a las 76 semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; mientras que Merrill et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> han comunicado el mantenimiento de la eficacia al menos durante 4 a&#241;os de tratamiento&#46; Por tanto&#44; y con los datos disponibles actualmente&#44; no es posible realizar una recomendaci&#243;n s&#243;lida sobre la duraci&#243;n del tratamiento&#44; que deber&#225; evaluarse caso a caso&#46;</p></span></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Aparici&#243;n de complicaciones durante el tratamiento con belimumab</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados procedentes de los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> no mostraron diferencias estad&#237;sticamente significativas en los principales efectos adversos entre los 3 grupos de pacientes&#46; No obstante&#44; y al igual que ocurre con el resto de tratamientos biol&#243;gicos&#44; debe tenerse en cuenta la posible aparici&#243;n de las siguientes complicaciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0075">figs&#46; 13&#8211;17</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0075"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0080"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0085"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0090"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0095"></elsevierMultimedia><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infecciones</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acci&#243;n de belimumab podr&#237;a incrementar el riesgo potencial de desarrollar infecciones&#44; incluyendo infecciones oportunistas&#46; Los pacientes que desarrollen una infecci&#243;n mientras se encuentran en tratamiento con belimumab deben ser estrechamente monitorizados&#46; Se desconoce el riesgo de utilizar belimumab en pacientes con tuberculosis activa o latente&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo BLISS-52<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; la incidencia global de las infecciones fue del 70&#37; en el grupo que recibi&#243; belimumab y del 67&#37; en el grupo que recibi&#243; placebo&#46; Las infecciones que se produjeron en al menos el 3&#37; de los pacientes con belimumab y que fueron por lo menos un 1&#37; m&#225;s frecuentes que en los pacientes que recibieron placebo fueron&#58; nasofaringitis&#44; bronquitis&#44; faringitis&#44; cistitis y gastroenteritis v&#237;rica&#46; Las infecciones graves se produjeron en el 5&#37; de los pacientes que recibieron belimumab o placebo&#46; Las infecciones que condujeron a una interrupci&#243;n del tratamiento se produjeron en el 0&#44;6&#37; de los pacientes que recibieron belimumab y en el 1&#37; de los pacientes que recibieron placebo&#46;</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han notificado infecciones oportunistas en 3 pacientes tratados con belimumab &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 4</a>&#41;&#44; todos resueltos tras suspender belimumab e iniciar tratamiento antimicrobiano espec&#237;fico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; En un caso&#44; la relaci&#243;n causal fue considerada como improbable&#46; No se notificaron infecciones oportunistas en el grupo placebo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados conjuntos de los ensayos BLISS-52 y 76 mostraron un aumento num&#233;rico de los procesos infecciosos a expensas de las infecciones respiratorias&#44; aunque las diferencias no fueron estad&#237;sticamente significativas&#46; No se observaron diferencias en el desarrollo de infecciones herp&#233;ticas&#44; oportunistas o sepsis&#46;</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Complicaciones hematol&#243;gicas</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado una disminuci&#243;n estad&#237;sticamente significativa de los niveles de IgG&#44; IgM e IgA &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41; en los pacientes tratados con belimumab &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; en los ensayos BLISS&#46; La mayor reducci&#243;n fue para los niveles de IgM &#40;18 vs&#46; 6&#37; del grupo placebo&#41;&#44; sin asociarse al desarrollo de infecciones&#46; La incidencia de leucopenia notificada como un acontecimiento adverso fue del 4&#37; en el grupo que recibi&#243; belimumab y del 2&#37; en el grupo que recibi&#243; placebo&#46;</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos psiqui&#225;tricos</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se produjo insomnio en el 7&#37; del grupo que recibi&#243; belimumab y el 4&#37; en el grupo placebo&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 5</a> resume los principales efectos adversos recogidos en los 2 ensayos BLISS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Trastornos gastrointestinales</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos BLISS&#44; los efectos adversos con la mayor diferencia frente a placebo fueron las n&#225;useas y la diarrea&#46; Los pacientes obesos &#40;IMC &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; tratados con belimumab presentaron tasas m&#225;s altas de n&#225;usea&#44; v&#243;mitos y diarrea frente a placebo&#44; y en comparaci&#243;n con los pacientes con peso normal &#40;IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#44;5 a &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#46; Ninguno de estos acontecimientos gastrointestinales en los pacientes obesos fue grave&#46;</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han evaluado pacientes con neoplasia maligna diagnosticada en los &#250;ltimos 5 a&#241;os&#44; a excepci&#243;n de aquellos con c&#225;ncer de c&#233;lulas basales o de c&#233;lulas escamosas de la piel&#44; o c&#225;ncer de cuello de &#250;tero&#44; completamente extirpado o que hab&#237;an sido tratados adecuadamente&#46;</p><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos BLISS se han descrito 10 casos&#58; 5 neoplasias s&#243;lidas &#40;mama 2&#44; est&#243;mago&#44; c&#233;rvix uterino y ovario&#41; y 5 neoplasias de piel no-melanoma&#46; La incidencia de neoplasia por 100 pacientes&#47;a&#241;o fue de 0&#44;29 en el grupo placebo y de 0&#44;20 en el tratado con belimumab&#46;</p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles despu&#233;s de 4 a&#241;os de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> mostraron un discreto aumento en la prevalencia de la neoplasia &#40;siempre inferior al 1&#44;5&#37; anual&#41;&#44; no se dispone de datos que lo puedan relacionar con el f&#225;rmaco y no con el aumento prospectivo esperable en el paciente con enfermedad autoinmune&#46;</p></span></span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Uso de belimumab en situaciones especiales</span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Edad</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha establecido la eficacia y seguridad de belimumab en pacientes de edad avanzada&#46; Los datos en pacientes mayores de 65 a&#241;os se limitan a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6&#37; de la poblaci&#243;n de estudio&#46; Por tanto&#44; se recomienda evaluar el uso de belimumab en pacientes de edad avanzada de forma individualizada &#40;beneficios esperados respecto a riesgos&#41;&#46; En caso de que la administraci&#243;n de belimumab a pacientes de edad avanzada se considere necesaria&#44; no es necesario ajustar la dosis&#46; En el an&#225;lisis farmacocin&#233;tico de la poblaci&#243;n total del estudio de LES con tratamiento intravenoso&#44; la edad no afect&#243; la exposici&#243;n a belimumab&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco se ha establecido la seguridad y la eficacia de belimumab en los menores de 18 a&#241;os&#46; La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligaci&#243;n de presentar los resultados de los estudios realizados con belimumab en uno o m&#225;s subgrupos de poblaci&#243;n pedi&#225;trica con LES&#46;</p></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Etnia</span><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se reclutaron muy pocos pacientes de raza negra&#47;afroamericana en los ensayos cl&#237;nicos controlados como para establecer conclusiones significativas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0100">fig&#46; 18</a>&#41;&#46; S&#237; que se observaron diferencias en la distribuci&#243;n &#233;tnica de los 2 ensayos que quiz&#225; hayan podido influir en los resultados de eficacia obtenidos&#46; As&#237;&#44; el BLISS-52 incluy&#243; un porcentaje muy bajo de pacientes de raza negra &#40;3-4 vs&#46; 14-15&#37; en el BLISS-76&#41; y un mayor porcentaje de amerindios &#40;31-34 vs&#46; 12-13&#37; en el BLISS-76&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0100"></elsevierMultimedia><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> de los 321 pacientes seropositivos del ensayo fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> mostr&#243; eficacia tambi&#233;n en los pacientes de raza negra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Por otra parte&#44; van Vollenhoven et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> reportan una mayor respuesta en pacientes del oeste de Europa&#44; Australia e Israel&#44; frente a otras regiones &#40;52&#37; en el grupo tratado con belimumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; 37&#37; en el tratado con belimumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y 24&#37; en el grupo placebo&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#41;&#46;</p></span><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Peso corporal&#47;&#237;ndice de masa corporal</span><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosificaci&#243;n de belimumab en pacientes con peso normal conduce a una exposici&#243;n disminuida en sujetos con bajo peso &#40;IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#44;5&#41; y al incremento de la exposici&#243;n en los sujetos obesos &#40;IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#41;&#46; Los cambios dependientes del IMC en la exposici&#243;n no condujeron a los correspondientes cambios en la eficacia&#46; El incremento en la exposici&#243;n de los sujetos obesos que recibieron 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg de belimumab no dio lugar a un incremento global en las tasas de efectos adversos ni de los efectos adversos graves en comparaci&#243;n con los sujetos obesos que recibieron placebo&#46; Sin embargo&#44; en los pacientes obesos se observaron mayores tasas de n&#225;useas&#44; v&#243;mitos y diarrea&#46; Ninguno de estos episodios gastrointestinales en los pacientes obesos fue grave&#46;</p><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda ajuste de dosis en los sujetos de bajo peso u obesos&#46;</p></span><span id="sec0190" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mujeres en edad f&#233;rtil y anticoncepci&#243;n</span><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay datos sobre los efectos de belimumab en la fertilidad humana&#46; Los efectos en la fertilidad masculina y femenina no han sido evaluados formalmente en los estudios animales&#46; Por tanto&#44; se recomienda en las mujeres en edad f&#233;rtil el uso de m&#233;todos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con belimumab y al menos durante 4 meses tras finalizar el &#250;ltimo tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0195" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Embarazo</span><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen datos limitados relativos al uso de belimumab en las mujeres embarazadas&#46; Los estudios animales en monos no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en t&#233;rminos de toxicidad para la reproducci&#243;n&#44; aparte del efecto farmacol&#243;gico esperado&#44; como es la reducci&#243;n de las c&#233;lulas B&#46; Los datos recogidos en los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> no mostraron diferencias entre los 3 grupos respecto a la incidencia de abortos&#47;muertes fetales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0035">tabla 6</a>&#41;&#46; La recomendaci&#243;n es no utilizar belimumab durante el embarazo&#44; a no ser que seg&#250;n el criterio m&#233;dico se considere claramente necesario&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0200" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lactancia</span><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se desconoce si belimumab se excreta en la leche materna o se absorbe sist&#233;micamente tras la ingesti&#243;n&#46; Sin embargo&#44; se ha detectado belimumab en la leche de hembras de mono a las que se administr&#243; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 2 semanas&#46;</p><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que los anticuerpos maternos &#40;IgG&#41; se excretan en la leche materna&#44; se debe decidir si es necesario desaconsejar la lactancia o interrumpir el tratamiento con belimumab tras ponderar el beneficio de la lactancia para el ni&#241;o frente al beneficio del tratamiento para la madre&#46;</p></span><span id="sec0205" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Insuficiencia renal</span><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han llevado a cabo estudios espec&#237;ficos para examinar los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocin&#233;tica de belimumab&#46; Durante el desarrollo cl&#237;nico&#44; belimumab fue estudiado en pacientes con LES e insuficiencia renal &#40;261 sujetos con insuficiencia renal moderada&#44; aclaramiento de creatinina &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#59; 14 sujetos con insuficiencia renal grave&#44; aclaramiento de creatinina &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15 y &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41;&#46; La reducci&#243;n en el aclaramiento sist&#233;mico&#44; estimado mediante modelo farmacocin&#233;tico &#40;FC&#41; poblacional&#44; para pacientes en los puntos medios de las categor&#237;as de insuficiencia renal en relaci&#243;n con los pacientes con un aclaramiento de creatinina en la mediana de la poblaci&#243;n FC &#40;79&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41; fue del 1&#44;4&#37; para insuficiencia renal leve &#40;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41;&#44; 11&#44;7&#37; para moderada &#40;45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41; y 24&#44;0&#37; para grave &#40;22&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#41;&#46; Aunque la proteinuria &#40;&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#41; increment&#243; el aclaramiento de belimumab y las disminuciones en el aclaramiento de creatinina disminuyeron el aclaramiento de belimumab&#44; estos efectos estaban dentro del rango de variabilidad esperado&#46; Por tanto&#44; no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal&#46; Seg&#250;n la informaci&#243;n disponible&#44; no se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve&#44; moderada o grave&#46; Sin embargo&#44; se recomienda tener precauci&#243;n en los pacientes con insuficiencia renal grave&#46;</p></span><span id="sec0210" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Insuficiencia hep&#225;tica</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han llevado a cabo estudios espec&#237;ficos para examinar los efectos de la insuficiencia hep&#225;tica en la farmacocin&#233;tica de belimumab&#46; Las mol&#233;culas IgG1 como belimumab&#44; son catabolizadas mediante enzimas proteol&#237;ticas que se distribuyen ampliamente&#44; y que no est&#225;n restringidas al tejido hep&#225;tico&#44; por lo que es poco probable que cambios en la funci&#243;n hep&#225;tica tengan efectos en la eliminaci&#243;n de belimumab&#46;</p></span><span id="sec0215" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vacunaciones</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No deben administrarse vacunas de virus vivos durante 30 d&#237;as antes&#44; o al mismo tiempo que belimumab&#44; ya que no se ha establecido la seguridad cl&#237;nica&#46; No se dispone de datos sobre la transmisi&#243;n secundaria de infecci&#243;n de personas que recibieron vacunas de virus vivos a pacientes que recibieron belimumab&#46; Dado el mecanismo de acci&#243;n&#44; belimumab podr&#237;a interferir con la respuesta a la inmunizaci&#243;n&#46;</p><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este aspecto ha sido evaluado en un subestudio del ensayo BLISS-76<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por una parte&#44; en los pacientes que hab&#237;an recibido previamente vacunas contra el t&#233;tanos&#44; neumococo y la influenza estacional se observ&#243; que los t&#237;tulos de anticuerpos no se vieron significativamente afectados tras la administraci&#243;n de belimumab &#40;excepto un descenso significativo para el serotipo neumoc&#243;cico 12F&#41;&#46; Por otra parte&#44; 7 pacientes fueron vacunados contra el neumococo&#47;t&#233;tanos despu&#233;s de recibir tratamiento con belimumab&#46; Todos ellos desarrollaron t&#237;tulos de anticuerpos protectores&#46; Aunque el n&#250;mero de pacientes es demasiado peque&#241;o para extraer conclusiones&#44; estos datos parecen sugerir que belimumab no afecta significativamente la capacidad para desarrollar una respuesta inmune protectora a la inmunizaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0220" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Relaci&#243;n con otros tratamientos biol&#243;gicos</span><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen estudios sobre el uso concomitante de belimumab con otros tratamientos biol&#243;gicos&#46; En los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> se excluyeron los pacientes con el antecedente de tratamiento con otros tratamientos depletivos de c&#233;lulas B &#40;rituximab&#41;&#46; Ante la falta de datos y el posible riesgo incrementado de procesos infecciosos&#44; tal como se ha observado en estudios de combinaci&#243;n de tratamientos biol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; no recomendamos con los datos disponibles en la actualidad el uso concomitante con otros tratamientos biol&#243;gicos&#46; No obstante&#44; algunos autores ya postulan la utilizaci&#243;n simult&#225;nea o secuencial de ambos f&#225;rmacos &#40;rituximab y belimumab&#41; al afectar a v&#237;as etiopatog&#233;nicas del linfocito B diferentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de cambio a otro tratamiento&#44; se recomienda esperar un tiempo tras la suspensi&#243;n de belimumab&#46; Aunque los c&#225;lculos farmacocin&#233;ticos aportados por la compa&#241;&#237;a farmac&#233;utica sugieren que el tiempo medio de eliminaci&#243;n es de 19&#44;4 d&#237;as&#44; nuestra recomendaci&#243;n ser&#237;a un tiempo m&#237;nimo de espera de 1 a 3 meses seg&#250;n la duraci&#243;n previa del tratamiento con belimumab y la indicaci&#243;n cl&#237;nica del nuevo tratamiento&#46;</p></span></span><span id="sec0225" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El registro BIOGEAS ha recibido financiaci&#243;n por parte de Laboratorios Roche y Abbott&#46; Estos laboratorios junto a laboratorios GSK&#47;HGS han contribuido en la financiaci&#243;n mediante becas educacionales para la asistencia a la reuni&#243;n nacional que organiza el GEAS&#46; Dichas compa&#241;&#237;as no han intervenido en la elecci&#243;n de los miembros que formaron el proyecto&#44; en las decisiones sobre las recomendaciones realizadas por el Grupo de Expertos ni en la aprobaci&#243;n final del presente Documento de Consenso&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fase&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Identificador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Poblaci&#243;n aleatorizada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n del tratamiento &#40;dosis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">LBSL01 &#40;NCT00657007&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LES con enfermedad estable &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 meses antes del cribado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21 d&#237;as &#40;1&#44; 4&#44; 10 o 20 mg&#47;kg&#59; 1 o 2 iv 21 d&#237;as de separaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LBSL02 &#40;NCT00071487&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LES activo &#40;SELENA-SLEDAI &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#41; en el momento del cribado&#44; tratamiento estable del LES&#44; ANA&#47;DNA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en alg&#250;n momento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">449&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76 semanas &#40;1&#44; 4&#44; 10 mg&#47;kg iv&#59; 52 semanas controladas con placebo&#44; estudio de extensi&#243;n de 24 semanas adicionales&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">BLISS-52 &#40;NCT00424476&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LES activo &#40;SELENA-SLEDAI &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41; en el momento del cribado&#44; tratamiento estable del LES&#44; ANA&#47;DNA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en 2 ocasiones independientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">865&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">52 semanas &#40;1 o 10 mg&#47;kg iv&#44; placebo&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">BLISS-76 &#40;NCT00410384&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">LES activo &#40;SELENA-SLEDAI &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#41; en el momento del cribado&#44; tratamiento estable del LES&#44; ANA&#47;DNA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en 2 ocasiones independientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">819&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76 semanas &#40;1 o 10 mg&#47;kg iv&#44; placebo&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;end point&#187;</span> primario a las 52 semanas&#44; extensi&#243;n de 24 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">a&#41; Generales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46; Paciente con LES cl&#237;nicamente activo y con positividad mantenida a ANAs&#44; especialmente si adem&#225;s presenta anticuerpos anti-DNAn positivos y&#47;o hipocomplementemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46; Ausencia de respuesta tras al menos 3 meses de tratamiento que incluya un antipal&#250;dico&#44; prednisona y al menos un inmunodepresor a dosis adecuada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46; Necesidad de prednisona a dosis de mantenimiento igual o superior a 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a para mantener la remisi&#243;n&#44; a pesar de antipal&#250;dicos y al menos un inmunodepresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46; Contraindicaci&#243;n para la utilizaci&#243;n de los inmunodepresores indicados cl&#237;nicamente por toxicidad o superaci&#243;n de la dosis acumulada recomendada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">b&#41; Espec&#237;ficas &#40;valorar la refractariedad seg&#250;n la Gu&#237;a Cl&#237;nica GEAS-SEMI&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46; Afecci&#243;n mucocut&#225;nea refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&#46; Artritis refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&#46; Serositis refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#46; Trombopenia &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#46;000 refractaria o recidivante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#46; Vasculitis cut&#225;nea refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46; Nefritis clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> o <span class="elsevierStyleSmallCaps">v</span> no grave con recidiva en fase de mantenimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#46; Afecci&#243;n multisist&#233;mica refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Perfil&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Definici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Edad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Perfil inmunol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ANA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#58;80 y&#47;o anti-DNAn<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IU&#47;ml&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- En 2 ocasiones previas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Al menos un marcador positivo al tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Especialmente si adem&#225;s existe hipocomplementemia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nivel de actividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Puntuaci&#243;n m&#237;nima SELENA-SLEDAI de 6 &#40;especialmente en el subgrupo con puntuaci&#243;n de al menos 10&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">a&#41; No respuesta al tratamiento est&#225;ndar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Necesidad diaria de corticoides &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inmunodepresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">b&#41; O bien&#44; intolerancia a tratamiento est&#225;ndar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Infecci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamientos concomitantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">D&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Resoluci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Acinetobacter&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> mg&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Acinetobacter&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides&#44; HCQ&#44; azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CMV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Corticoides&#44; azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">PlaceboN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>675&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Belimumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kgN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>673&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Belimumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kgN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>674&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos psiqui&#225;tricos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">&#42;</span></a>&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Depresi&#243;n grave&#44; &#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Suicidio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Un caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Un caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Un caso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ideas de suicidio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">PlaceboN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>675&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Belimumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kgN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>673&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Belimumab 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kgN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>674&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Total embarazos BLISS-52</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">20&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aborto&#47;muerte fetal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Total embarazos BLISS-76</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="char" valign="\n
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                  \t\t\t\t">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Seguimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aborto&#47;muerte fetal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Wt&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Present&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Descriptor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Definition&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Seizure&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Recent onset&#46; Exclude metabolic&#44; infectious or drug cause&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Psychosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Altered ability to function in normal activity due to severe disturbance in the perception of reality&#46; Include hallucinations&#44; incoherence&#44; marked loose associations&#44; impoverished thought content&#44; marked illogical thinking&#44; bizarre&#44; disorganized&#44; or catatonic behavior&#46; Excluded uremia and drug causes&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Organic Brain Syndrome&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Altered mental function with impaired orientation&#44; memory or other intelligent function&#44; with rapid onset fluctuating clinical features&#46; Include clouding of consciousness with reduced capacity to focus&#44; and inability to sustain attention to environment&#44; plus at least two of the following&#58; perceptual disturbance&#44; incoherent speech&#44; insomnia or daytime drowsiness&#44; or increased or decreased psychomotor activity&#46; Exclude metabolic&#44; infectious or drug causes&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Visual Disturbance&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Retinal changes of SLE&#46; Include cytoid bodies&#44; retinal hemorrhages&#44; serious exodate or hemorrhages in the choroids&#44; or optic neuritis&#46; Exclude hypertension&#44; infection&#44; or drug causes&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cranial Nerve Disorder&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New onset of sensory or motor neuropathy involving cranial nerves&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lupus Headache&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Severe persistent headache&#58; may be migrainous&#44; but must be nonresponsive to narcotic analgesia&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">CVA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New onset of cerebrovascular accident&#40;s&#41;&#46; Exclude arteriosclerosis&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vasculitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ulceration&#44; gangrene&#44; tender finger nodules&#44; periungual&#44; infarction&#44; splinter hemorrhages&#44; or biopsy or angiogram proof of vasculitis&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arthritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">More than 2 joints with pain and signs of inflammation &#40;i&#46;e&#46; tenderness&#44; swelling&#44; or effusion&#41;&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Myositis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proximal muscle aching&#47;weakness&#44; associated with elevated creatine phosphokinase&#47;adolase or electromyogram changes or a biopsy showing myositis&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Urinary Casts&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Heme-granular or red blood cell casts&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hematuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;5 red blood cells&#47;high power field&#46; Exclude stone&#44; infection or other cause&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;0&#46;5 gm&#47;24 hours&#46; New onset or recent increase of more than 0&#46;5 gm&#47;24 hours&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pyuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;5 white blood cells&#47;high power field&#46; Exclude infection&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New Rash&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New onset or recurrence of inflammatory type rash&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alopecia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New onset or recurrence of abnormal&#44; patchy or diffuse loss of hair&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mucosal Ulcers&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">New onset or recurrence of oral or nasal ulcerations&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pleurisy&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pleuritic chest pain with pleural rub or effusion&#44; or pleural thickening&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pericarditis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pericardial pain with at least 1 of the following&#58; rub&#44; effusion&#44; or electrocardiogram confirmation&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Low Complement&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Decrease in CH50&#44; C3&#44; or C4 below the lower limit of normal for testing laboratory&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Increased DNA binding&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;25&#37; binding by Farr assay or above normal range for testing laboratory&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fever&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C&#46; Exclude infectious cause&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Thrombocytopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;100&#44;000 platelets&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#9633;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Leukopenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#60;3&#44;000 White blood cell&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Exclude drug causes&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo
ISSN: 00142565
Idioma original: Español
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2024 Julio 0 40 40
2024 Junio 0 42 42
2024 Mayo 0 67 67
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