El artículo del mes
Mutación en el gen del receptor alfa de la hormona tiroidea humana
J.J. Cárdenas Salas
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
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Miembros de la última junta de gobierno del Colegio Oficial de Médicos de Barcelona que presidí durante 16 años. Fila posterior: L. Ancochea, J. Sellarés, A. Martos, R. Boyé, F. Ferrer, R. Pujol, A. Malet, X. del las Cuevas, R. Torné, X. Blancafort, G. Tolchinski, J. Picas y M. Botinas.</p> <p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fila anterior: J. Padrós, R. Gutierrez, M. Bruguera, M. Vilardell, J. Roigé, P. Arrizabalaga, N. Martinez y J. Camps.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M. Bruguera" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M." 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En ausencia de la hormona tiroidea, el receptor se une a complejos multiproteicos que contienen co-represores, silenciando de esta manera la transcripción génica. La unión de la triyodotironina a su receptor permite la disociación del receptor y el reclutamiento de proteínas co-activadoras, regulando de esta manera la transcripción génica. Se describe el caso de una niña con características clínicas de hipotiroidismo y niveles casi normales de hormonas tiroideas circulantes en la que se demostró una mutación <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> del gen THRA.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se trataba de una niña de 6 años de edad, hija de padres no consanguíneos. Presentaba retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, displasia ósea, bradicardia, hipotensión arterial, índice de masa corporal en el límite alto de la normalidad, hipermotilidad, laxitud ligamentaria, disminución del tono muscular y retraso psicomotor. Mostraba tiroxina (T4) y tiroxina libre (T4L) normales o levemente disminuidas, triyodotironina (T3) y triyodotironina libre (T3L) en el límite alto de la normalidad o levemente elevados, hormona tiro-estimuladora normal, triyodotironina reversa muy disminuida y niveles normales de la proteína fijadora de hormona tiroidea, con cocientes T4L/T3L y T4/T3 muy disminuidos. Además, se constató disminución del metabolismo basal (3,49 MJ/día), con niveles elevados de la globulina fijadora de las hormonas sexuales (146<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM/l) y niveles normales de hormona de crecimiento tras prueba de provocación, junto a niveles levemente disminuidos del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1). Tras la administración de 50 μg de tiroxina durante 9 meses, se normalizó el metabolismo basal y los niveles de T4, T4L e IGF-1 con supresión de los niveles de TSH. Sin embargo, no hubo mejoría de la bradicardia, hipotensión arterial, retraso del crecimiento, ni del estreñimiento.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó una secuenciación de alto rendimiento del exoma completo de una muestra de ADN de la paciente. Se identificó una nueva mutación <span class="elsevierStyleItalic">nonsense</span>, en heterocigosis del gen THRA, que codifica para el receptor del TRα1, que generaba una proteína mutante que inhibía la actividad intrínseca del receptor de una manera dominante negativa, con un intenso reclutamiento de co-represores y mínima asociación con los co-activadores.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Comentario</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas fue descrito por primera vez en 1967 por Refetoff et al. J Clin Endocrinol Metab. 1967;27:279-94. Es producido por mutaciones en los genes THRA y THRB que codifican los receptores alfa (TRα1) y beta (TRβ1 y TRβ2). Se detecta en 1/40.000 nacimientos (Lafranchi et al. J Pediatr 2003;143:296) y se transmite con herencia autosómica dominante. La resistencia puede ser periférica, central o mixta. En aproximadamente el 85% de los casos se detectan mutaciones del gen del receptor β. Sin embargo, no se han identificado mutaciones en humanos del gen del receptor alfa y las manipulaciones genéticas en ratones no han producido un fenotipo de resistencia a la hormona tiroidea (Wilkstrom et al. EMBO J. 1998;17:455-61).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso clínico presentado constituye la primera descripción en clínica humana de la existencia de una mutación del gen THRA, que provoca hipotiroidismo clínico y evidencia la repercusión clínica que puede tener la diferente distribución de los receptores de la hormona tiroidea en los distintos tejidos del organismo. Estos hallazgos estimularán la investigación a nivel genético y molecular de los trastornos relacionados con la síntesis, transporte, acción y regulación de las hormonas tiroideas, haciendo énfasis en la identificación de mutaciones no descritas previamente, que puedan explicar el pequeño porcentaje de trastornos catalogados hasta el momento como «hipotiroidismos idiopáticos».</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Comentario" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bochukova E, Schoenmakers N, Agostini M, Schoenmakers E, Rajanayagam O, Keogh JM, et al. A mutation in the thyroid hormone receptor alpha gene. N Engl J Med. 2012;366:243-9.</p></span>" ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00142565/0000021200000006/v1_201302081126/S0014256512001397/v1_201302081126/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "1016" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Artículo del mes" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00142565/0000021200000006/v1_201302081126/S0014256512001397/v1_201302081126/es/main.pdf?idApp=WRCEE&text.app=https://revclinesp.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0014256512001397?idApp=WRCEE" ]
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