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Si bien en una revisión previa analizamos los andrógenos anabolizantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, en el presente trabajo revisamos los agentes prohibidos por la Agencia Mundial Antidopaje (WADA, del inglés <span class="elsevierStyleItalic">World Anti-Doping Agency</span>), en el apartado S2 de sustancias prohibidas, tanto en competición como no en competición, y que incluyen: la hormona de crecimiento (GH) y los péptidos liberadores, los factores de crecimiento, la insulina y la eritropoyetina (EPO)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Excluimos las hormonas gonadotropas FSH, LH y coriogonadotropina, relacionadas con los andrógenos, revisadas previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">La hormona de crecimiento</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1945 se aisló la GH, péptido de 191 aminoácidos. Sus principales acciones biológicas comprenden el crecimiento somático con alargamiento de cartílagos epifisarios, el transporte de aminoácidos al músculo y la retención nitrogenada, así como la generación de factores de crecimiento (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 [IGF-1], IGFBP3, subunidad ácido lábil, etc.). Otras acciones son: lipolisis, retención de sodio y fósforo, efecto contrainsular, lactogénesis y funciones inmunomoduladoras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al ser específica de especie, únicamente se podía obtener de la hipófisis de cadáveres humanos hasta que, a partir de 1985, se consigue por recombinación genética, obviando, por tanto, la posibilidad de transmisión de infecciones o enfermedades priónicas como la Creutzfeldt-Jakob, así como otros contaminantes.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicación principal del tratamiento con GH es el sustitutivo en: pacientes niños o adultos con déficit demostrado, niños con talla baja por retraso de crecimiento intrauterino, asociado a insuficiencia renal y en el síndrome de Turner y de Prader-Willi. Otra posible indicación sería la lipodistrofia originada por retrovirales por su efecto lipolítico y el síndrome de emaciación por sida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secreción de GH está controlada por la hormona estimulante hipotalámica (GHRH) y la inhibición que ejerce la somatostatina. La secreción fisiológica se realiza en pulsos, siendo más frecuente durante el sueño. Las mujeres producen un 50% más y los obesos en menor cantidad por el hiperinsulinismo o por la disminución de la grelina, que es un potente estimulador. En cambio, en la anorexia nerviosa existe una resistencia a la GH con valores elevados y con niveles bajos de IGF-1 e IGFBP3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La producción de GH aumenta al comienzo de la pubertad y se estima que disminuye un 14% por cada década de la vida desde los 30 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acción principal anabólica de la GH, que es la captación de aminoácidos por el músculo, se ejerce a través de los factores de crecimiento, de los cuales el más importante es el IGF-1 o somatomedina <span class="elsevierStyleSmallCaps">C,</span> producido principalmente en el hígado y también en otros tejidos y articulaciones mediante un mecanismo paraendocrino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. A nivel óseo y del tejido conectivo, la GH estimula la formación de proteínas del colágeno (propéptido N-terminal de procolágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> y telopéptido carboxi-terminal de colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>). Otras acciones no mediadas por IGF-1 son la lipolisis, la gluconeogénesis y el efecto antinatriurético<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los esteroides gonadales constituyen el mayor regulador del eje GH-IGF-1 tanto en hombres como en mujeres. En el hipogonadismo masculino los valores de la GH y el IGF-1 son menores. Los andrógenos aumentan la GH y el IGF-1, pero se requiere que sean andrógenos aromatizables a estrógenos. En mujeres, la producción de GH aumenta aunque disminuye el IGF-1 si se usan estrógenos orales, pero no ocurre si se utiliza otra vía de administración. Así, el estrógeno oral atenúa el efecto anabólico de la GH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La GH también se regula con el ejercicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, probablemente por aumento del lactato o por estímulo colinérgico, ya que se estimula por piridostigmina y se atenúa con atropina. Puede incrementarse hasta 10 veces durante un ejercicio prolongado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Otros estímulos son los factores nutricionales: aminoácidos como arginina, ornitina y lisina estimulan la liberación de GH, aunque con una gran variabilidad dependiendo de la edad, el sexo y el estado nutricional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Por el contrario, la glucosa y los ácidos grasos libres ejercen una acción inhibitoria.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La grelina (hormona peptídica de 28 aminoácidos producida fundamentalmente en el <span class="elsevierStyleItalic">fundus</span> gástrico y también en células neuroendocrinas y en el hipotálamo) estimula la liberación de la GH a través de un receptor distinto de GHRH, denominado receptor secretagogo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Existen análogos de la GHRH, como tesamorelina, aprobada para pacientes infectados por VIH con lipodistrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, y análogos de grelina, como hexarelina, pralmorelina y otros orales (anamorelina, ipamorelina, macimorelina). Todos están prohibidos por la WADA, pero constituyen un campo de interés para el mercado negro. También se estimula por agonistas alfa-2, como la clonidina, aunque con una acción débil en el adulto.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de déficit de la GH en el adulto se estableció a finales del siglo pasado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y se caracteriza por cambios en la composición corporal con mayor incremento de grasa, obesidad abdominal y menor masa muscular; disminución de la fuerza y capacidad aeróbica (captación máxima de oxígeno) con pérdida de masa mineral ósea y alteraciones psíquicas con una disminución de la calidad de vida que puede determinarse mediante el cuestionario específico QoL-AGHDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Estos trastornos son reversibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>, aunque algunos requieren un período largo de tratamiento sustitutivo que debería ser una rutina en casos de hipopituitarismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Las causas se deben a traumatismos, cirugía y/o radioterapia hipofisaria y al síndrome de Sheehan, pues el déficit espontáneo de GH es muy raro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Por ejemplo, un boxeador tiene porcentualmente niveles menores de GH e IGF-1 por los golpes repetidos en el cráneo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque se ha relacionado la GH con la hormona de la juventud, por la disminución fisiológica de su secreción con la edad y los cambios sobre la composición corporal, la masa ósea, etc., que se observan en ancianos, no está justificado su uso en individuos sin déficit, a pesar de algunos beneficios demostrados en diversos estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, la hormona no está desprovista de riesgos: 2 estudios realizados en pacientes críticos (247 pacientes de Finlandia y 285 en otro estudio multicéntrico europeo) mostraron el doble de mortalidad en el grupo tratado con GH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">22,23</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se sabe cuándo comenzó a usarse para mejorar el rendimiento atlético. En los juegos olímpicos de Seúl de 1988, Ben Johnson batió a Carl Lewis en los 100 metros lisos, pero perdió la medalla de oro al dar positivo en estanozolol, un andrógeno anabolizante; posteriormente, también admitió haber utilizado GH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Otros atletas que consumieron esta hormona fueron el <span class="elsevierStyleItalic">sprinter</span> de 100 metros Tim Montgomery, y Marion Jones, la cinco veces medallista en Sídney. A los juegos de Atlanta de 1996 se les llamó los juegos de la GH por el consumo que habían hecho muchos atletas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. En el Tour de Francia de 1988 se encontraron ampollas de GH en los registros de los equipos ciclistas, y ese mismo año el nadador Yuan Yuan se vio forzado a abandonar la competición en Perth al encontrar viales de GH en su maletín.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro hecho que habla de su amplio consumo es la desaparición de las farmacias y distribuidoras de laboratorio. Fue prohibida por el Comité Olímpico Internacional en 1989 y por la WADA en 1993. En 2005 se retiró de las farmacias en España y ahora solo se dispensa en farmacia hospitalaria. En 2004 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios detectó que el 20% de la GH que se vendía en España era sin receta oficial, es decir, unos 37.000 envases de los 186.000 comercializados habían pasado al mercado negro.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilización de la GH no se limita a los atletas profesionales. Algunas estadísticas señalan que hasta un 5% de los atletas universitarios en EE. UU. la habían consumido alguna vez<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> y puede llegar a ser hasta un 12% en los levantadores de pesas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>; en algún grupo de gimnastas supuso el 24%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>, pero realmente se desconoce la verdadera prevalencia porque se suele adquirir clandestinamente a través de Internet.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dosis son variables, llegando a ser hasta 20 veces mayores que las dosis terapéuticas sustitutivas y frecuentemente en combinación con anabolizantes e incluso con IGF-1 e insulina. Una pauta frecuente son 2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día o 3-8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en días alternos durante 6-8 semanas. Algunos preparados de GH se venden en Internet en tabletas, gotas o aerosol, lo que es un fraude pues de esta forma son totalmente ineficaces. Por su precio, muchos atletas intentan estimular su producción endógena mediante aminoácidos (como arginina, ornitina y otros) sin que se haya demostrado ningún beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los atletas creen que es un potente ergogénico, no hay evidencia de que la GH mejore la fuerza muscular. Daniel Duchaine, considerado, como él mismo escribe, el «gurú» de los anabolizantes, reconoce en la segunda edición de su libro <span class="elsevierStyleItalic">Underground Steroid Handbook II</span> que la mayor metedura de pata en su primera edición fue aconsejar la GH para aumentar el rendimiento físico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>: «la más cara, más actual y menos conocida de las drogas para atletas; es la gran sustancia, la mejor para ganar músculo permanente; la gente puede ganar 30 a 40 libras de músculo en 10 semanas». Posteriormente afirmó que el 90% de los atletas que consumen GH no obtienen ningún beneficio anabolizante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Efectivamente, tras el tratamiento sustitutivo no existen cambios en la composición de las fibras musculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> ni del tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>, de contracción lenta con alta tasa mitocondrial, que determinan la resistencia a través de mecanismos aeróbicos, ni del tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> o de contracción rápida, anaeróbica, glucolítica, responsables de la fuerza pero con efecto corto por fatiga, propia de deportes como <span class="elsevierStyleItalic">sprints</span>, saltos o levantamiento de pesos.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una revisión de Liu et al. sobre 27 trabajos en los que se había utilizado la GH en un total de 303 individuos jóvenes deportistas en dosis entre 5 y 10 veces superiores a la producción fisiológica demuestra que no hubo ningún beneficio sobre la fuerza y la capacidad de ejercicio, aunque se observaron cambios en la composición corporal y se consignaron efectos secundarios hasta en un 44%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el déficit de la GH se ha demostrado un beneficio de la capacidad aeróbica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, pero este efecto no se ha reproducido en varios estudios doble ciego, en más de 100 participantes jóvenes sanos no deficitarios a dosis de 2 a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Sin embargo, otro estudio que investigó los efectos de la GH sobre la capacidad anaeróbica mediante el test Vintage, que mide la potencia máxima durante 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s en una ergometría, encontró una mejoría del 3,8% tras 8 semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El efecto lipolítico hace que se aumente proporcionalmente la masa libre de grasa <span class="elsevierStyleItalic">(lean body mass)</span> hasta 1,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg. Esta pérdida de peso sería una de las razones de su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Además, estimula otras hormonas lipolíticas, como las catecolaminas y el glucagón. Muchos atletas utilizan la GH como un factor de recuperación para tratar lesiones tendinosas o traumatismos musculares por sus acciones sobre las proteínas del colágeno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios de la GH cuando se administra en dosis altas serían muy similares a los síntomas y signos de la acromegalia, destacando la cardiomegalia, la hipertensión arterial, la diabetes y las neuropatías. El edema periférico es frecuente por sus efectos antinatriuréticos. También puede ocasionar hipotensión ortostática, síndrome de túnel carpiano, y ginecomastia y alteraciones en el perfil lipídico con disminución del colesterol HDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Tanto la GH como el IGF-1 son potentes mitógenos con actividad antiapoptótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, por lo que se ha descrito un riesgo mayor de tumores benignos y malignos, sobre todo de colon y recto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detección de GH en muestras de sangre es difícil y es una de las razones de su consumo en el dopaje deportivo. Tras la inyección se obtiene un pico a las 3 o 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Las concentraciones en orina son muy bajas, aunque mayores en insuficiencia renal y tras el ejercicio intenso.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hormona natural se segrega en varias isoformas, siendo la principal de 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa producida en un 80% y el resto en 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa que excluye los aminoácidos 32 a 46 y otras isoformas. La GH inyectada es exclusivamente el isómero de 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa, por tanto, un cociente en la relación GH 22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa/GH total mayor de 0,8 sería indicativo de inyección exógena. Este método de las isoformas, introducido por Wu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>, tiene el inconveniente de una ventana muy corta, ya que la hormona se elimina completamente a las 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. Tampoco sería útil si el producto inyectado fuera hormona obtenida de hipófisis de cadáver, que contiene todas las isoformas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una segunda posibilidad es la determinación de biomarcadores, conocida como el método GH-2000, que mide el IGF-1, el polipéptido del factor de colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>, etc., y la decorina<span class="elsevierStyleBold">,</span> que es una miocina producida en respuesta a GH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad es el factor más importante en la variabilidad del IGF-1 y de los marcadores de colágeno. El sexo es otro factor: las mujeres tienen niveles de IGF-1 mayores, un 10-15%, y los hombres tienen más marcadores de colágeno, entre 3-10%. También existen variaciones étnicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Basándose en los efectos sobre la hematopoyesis, Narduzzi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> no encuentran cambios significativos en la concentración de hemoglobina ni en el porcentaje de reticulocitos, pero sí en los marcadores de leucopoyesis y de esteroides aun con dosis bajas.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras formas de detección serían mediante perfiles de expresión genética en leucocitos y mediante proteinómica. Así, la alfa-1 (antitripsina y transtiretina) es estimulada por la GH mientras que inhibe la apolipoproteína A-1 y la beta-subunidad de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esefeld et al. identificaron 66 proteínas asociadas a la administración de GH, lo que abre un campo de conocimiento sobre las acciones de la hormona, así como también de nuevos riesgos por abuso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Recientemente se ha propuesto utilizar muestras secas de sangre y orina mediante métodos de cromatografía líquida con espectrometría de masas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detección de la GH en deportistas podría mejorarse implementando un test fuera de la competición y mediante la utilización del pasaporte biológico.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">IGF-1</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El IGF-1 es un péptido de 70 aminoácidos con 3 puentes disulfuro, siendo el principal mediador de las acciones, aunque no todas, de la GH. La biodisponibilidad de IGF-1 se ve afectada por su unión a las proteínas transportadoras (IGFBP), que en número de 6 subtipos ligan el 98% del producto circulante.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su única indicación terapéutica, mediante IGF-1 obtenida por recombinación (mecasermina), es el síndrome de Laron o la resistencia a la GH por una mutación genética. Es el principal marcador de diagnóstico y seguimiento terapéutico en la acromegalia, en la que uno de los tratamientos más eficaces es pegvisomant, un antagonista de IGF-1. Se ha propuesto igualmente como diana terapéutica en diversas neoplasias por sus efectos mitogénicos y estimulantes de la proliferación celular.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el dopaje, el uso del IGF-1 es menor porque es más difícil de obtener, aunque en el mercado negro se oferta con los nombres comerciales de Increlex® (mecasermina) e Iplex® (rinfabato de mecasermina). Existen formas truncadas con pérdida de aminoácidos, como el IGF-1 DES(1-3), que aumenta 10 veces su potencia, y análogos modificados que prolongan su vida media.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con cifras de consumo que varían de un 6-7% hasta un 16%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>, las dosis referidas en levantadores de pesas son de 50 a 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/día durante 9 semanas hasta un total de 2.200 a 8.600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Desde 2003 está prohibida por la WADA. No hay evidencia de que aumente la masa muscular.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El IGF-1 tiene un efecto menor sobre las proteínas del colágeno que la GH. Los efectos secundarios son en parte similares a los de la GH, aunque puede producir hipoglucemias, por lo que normalmente se inyecta con las comidas. La detección se realiza midiendo directamente por radioinmunoanálisis o por cromatografía líquida con espectrometría de masas junto con la determinación de sus proteínas transportadoras, existiendo variaciones, sobre todo en función del sexo.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">La insulina</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La insulina está prohibida por la WADA desde 1998, excepto en los atletas diabéticos. Por sus efectos anabolizantes, se ha utilizado para aumentar el peso y como recuperación tras el ejercicio por su estímulo de formación de glucógeno. Su uso en culturistas puede llegar al 10%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Normalmente se utilizan análogos de acción rápida, Lispro o Aspart, en dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U antes de las comidas para evitar hipoglucemias. A veces las hipoglucemias pasan inadvertidas por la falta de respuesta adrenérgica. Otro efecto es la hipocaliemia, que puede manifestarse por calambres y problemas musculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los métodos para determinar la insulina son asequibles gracias a los estudios de hipoglucemia. Una concentración plasmática de más de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI/mL por inmunoquimioluminiscencia con glucemia menor de 55<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dL indica una hiperinsulinemia. La medida de péptido C y proinsulina puede distinguir una hiperinsulinemia endógena de una exógena.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">La eritropoyetina</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1590, el misionero español José de Acosta describió el mal de montaña o mal de altura al cruzar los Andes en Perú<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. Consiste en cefalea, taquipnea, dolor torácico, tos y, en casos graves, coma y muerte. Posteriormente, Denis Jourdanet, físico francés, lo relacionó con la hipoxemia, y François Viault especificó los cambios en la viscosidad sanguínea y el aumento del hematocrito.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las olimpiadas de México de 1968 mostraron que la altitud era determinante en el rendimiento aeróbico. Un atleta que viva en una altitud baja si sube a 2.000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m consigue que la hemoglobina aumente un 1% por semana con un efecto máximo a los 80 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Cuando la hemoglobina sube un 10%, la VO<span class="elsevierStyleInf">2</span>máx sube un 5-10%, existiendo una relación entre el aumento de la hemoglobina y el rendimiento máximo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilización de productos hematológicos como dopaje comenzó en el año 1945 y en el Tour de Francia en los años 60, generalizándose su uso en los juegos olímpicos de México de 1968. En 1981, el finlandés Mikko Ala-Leppilampi fue el primer atleta que reconoció haber recibido una transfusión sanguínea antes de competir en la prueba de 3.000 metros en las olimpiadas de Múnich de 1972<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1984, el ciclista Francesco Moser batió el récord que poseía Eddy Merckx al correr 1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>km más a la hora (51,151<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>km) después de haber recibido transfusiones de sangre. Ese mismo año, el equipo ciclista de EE. UU. también se trató con transfusiones en los juegos olímpicos de Los Ángeles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>, lo que mereció un editorial del <span class="elsevierStyleItalic">New England Journal of Medicine</span> comentando los beneficios y riesgos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con un hematocrito del 51% el riesgo de ictus aumenta 2,5 veces. La Unión Ciclista Internacional requiere que los corredores no sobrepasen un hematocrito del 50%, pero es que el 5% de la población lo tiene de forma natural. Otra forma de subir el hematocrito, aparte del entrenamiento en altura, es la utilización de máquinas de aire hipóxico o la transfusión autógena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. La alotransfusión es fácil de detectar por los antígenos. La autógena es más difícil, aunque no está exenta de riesgos; puede detectarse por: determinación en orina de microplásticos de las bolsas, microARN, cambios en la hepcidina y análisis de micropartículas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la era de las transfusiones como dopaje, a partir de los años 70 se pasó a la EPO para elevar el hematocrito mediante:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">EPO y péptidos miméticos de EPO (peginesatide).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores inducibles por hipoxia (HIF) que estimulan la producción de EPO.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manipulación genética.</p></li></ul></p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas estas posibilidades aumentan la captación de oxígeno, pero, sobre todo, aumentan el dintel en el que se inicia la anaerobiosis, y todos están prohibidos por la WADA.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPO (glucoproteína producida en su mayor parte en el riñón y una menor cantidad en el hígado) estimula la eritropoyesis y, al aumentar la masa eritrocitaria, oferta una cantidad mayor de oxígeno al músculo. Esto produce una mayor resistencia y de ahí su uso en deportes como el ciclismo, el triatlón, las carreras de larga distancia y el esquí. Mejora el ejercicio aeróbico de un 6 a un 8% y sube el hematocrito de un 42 a un 50%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">54,55</span></a>. La EPO sube la VO<span class="elsevierStyleInf">2</span>máx un 20% (máxima tasa de oxígeno consumido en un test de ejercicio máximo). Con la EPO, la ferritina baja porque se incorpora más hierro desde los depósitos para formar hemoglobina.</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde su comercialización en 1987 como tratamiento de la anemia por insuficiencia renal y la secundaria a quimioterapia, la EPO humana recombinante comenzó a ser utilizada por atletas y se comunicaron algunos casos de muerte en ciclistas por razones no aclaradas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>.</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El caso más famoso de dopaje por EPO fue el de Lance Armstrong, desposeído de sus 7 victorias consecutivas del Tour de Francia, fraude que él mismo reconoció en una entrevista. En 1998 en el Tour de Francia se le encontraron al fisioterapeuta Willy Voet, del equipo Festina, agujas, jeringas y 400 frascos de EPO, así como esteroides, anfetaminas y otros estimulantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. Finalmente, el Comité Olímpico prohibió la EPO en 1990.</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPO se clasifica, según el patrón de glucosilación, en alfa, beta, delta, épsilon, theta, zeta, etc. Según su duración, se clasifica en:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">a)</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Primera generación, que puede ser: epoetina alfa intravenosa, que dura de 8 a 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y es la mejor para el dopaje porque se elimina antes; o epoetina beta, con una duración más larga.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">b)</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Segunda generación: con una vida media más larga (3 veces más) con darbepoetina con modificación en 5 aminoácidos, de administración semanal y más potente (Aranesp®), aprobada en 2011.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">c)</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tercera generación: pegiladas <span class="elsevierStyleItalic">(continuous erytropoietin receptor activator),</span> de administración mensual debido a una vida media más larga (Mircera®).</p></li></ul></p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios dependen de las dosis y la frecuencia de uso. Como otros productos dopantes, suele usarse en dosis supranormales. Con hematocrito superior a 55% se produce un aumento de la viscosidad con efectos cardiovasculares: hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, arritmias, trombosis, edemas. También es un estímulo para la angiogénesis y se ha descrito aplasia celular eritrocitaria con riesgo de muerte.</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los productos del mercado negro pueden tener impurezas, endotoxinas bacterianas, etc. La administración de EPO suprime la producción endógena por un mecanismo de retroalimentación negativa que puede mantenerse aun después de su retirada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya que la hemoglobina libre, fuera de los eritrocitos, es inestable y tiene efectos tóxicos desde la vasoconstricción al fallo renal por necrosis tubular, se han desarrollado los transportadores sintéticos de oxígeno, una clase de agentes que utilizan formas modificadas de hemoglobina (Hemopure, un derivado bovino de la hemoglobina), emulsiones de perfluorocarbono y miméticos de 2,3-dihidrofosfoglicerato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los HIF o estabilizadores son los factores de transcripción que coordinan la respuesta fisiológica de la hipoxia y aumentan la EPO en hígado y riñón. Se expresan en numerosos tejidos. Se componen de una subunidad alfa y otra beta: la subunidad alfa en riñón se degrada en situación de normoxia, uniéndose al complejo Von Hippel-Lindau/E3-ligasa, pero en hipoxia actúa como factor de transcripción para la producción de EPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>. La WADA prohibió los estabilizadores en 2011. Son compuestos orales y ocasionan menor respuesta inmunológica que la EPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha comunicado el caso positivo de dopaje con roxadustat, un HIF, por la tenista Simona Halep, doble campeona del Grand Slam, en el US Open de 2022. El roxadustat es un producto similar al meldonium, utilizado por los atletas rusos, con el que también dio positivo María Sharápova en el Open de Australia de 2016.</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque hay pocos estudios, parece que los riesgos en cuanto a la viscosidad, la hipertensión arterial y los eventos cardiovasculares son menores que con la EPO; sí aumenta la incidencia de algunos cánceres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">60,61</span></a>. El cobalto es un estabilizador natural, pero su toxicidad cardíaca, hepática y renal limita su uso. El gas xenón, utilizado por los rusos en los juegos olímpicos de 2014, aumenta la producción de HIF.</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la terapia genética se utilizan vectores del gen de EPO y del factor inductor de hipoxia. Parece eficaz y más barato, pero la seguridad e inmunogenicidad no está establecida por eritrocitosis, aplasia medular, angiogénesis y carcinogénesis debida a la sobreexpresión del gen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>. Por eso, es poco probable que la utilicen los atletas.</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detección de la EPO es difícil. Mediante inmunoquimioluminescencia se encuentran diferencias entre la EPO recombinante y la hormona natural basándose en el patrón de glucosilación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> y mediante electroforesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>. Actualmente se hace determinando anticuerpos en muestras secas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. Otro método es cuantificar el porcentaje de reticulocitos inmaduros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a> o mediante la determinación de hepcidina, una hormona hepática que juega un papel importante en el balance, o la utilización del hierro, ya que dosis bajas de EPO suprimen la hepcidina pero esta puede subir con la inflamación y la toma de hierro, por lo que se aminora el efecto supresor de la EPO. También la hipoxia produce supresión de hepcidina, lo que constituye un falso positivo. Como marcador se puede utilizar la eritroferrona, glucoproteína segregada por los eritroblastos en respuesta a la EPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>.</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los atletas actualmente utilizan microdosis de estimuladores de la eritropoyesis, ya que son más difíciles de detectar. Para ello, se utilizan los métodos de ELISA y de cromatografía líquida con espectrometría de masas.</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos marcadores, como los transcriptómicos o ferronómicos, si se introducen en el pasaporte biológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a> de los atletas podrían mejorar su detección y conseguir así que disminuyeran los casos de dopaje<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">68,69</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Financiación</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no haber recibido financiación para la realización de este trabajo.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conflicto de intereses</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1857322" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1614815" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1857321" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1614814" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "La hormona de crecimiento" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "IGF-1" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "La insulina" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "La eritropoyetina" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "xack654645" "titulo" => "Agradecimientos" ] 11 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-11-06" "fechaAceptado" => "2022-12-07" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1614815" "palabras" => array:6 [ 0 => "Hormona de crecimiento" 1 => "IGF-1" 2 => "Insulina" 3 => "Eritropoyetina" 4 => "Deportes" 5 => "Dopaje" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1614814" "palabras" => array:6 [ 0 => "Growth hormone" 1 => "IGF-1" 2 => "Insulin" 3 => "Erythropoietin" 4 => "Sports" 5 => "Doping" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Entre las sustancias prohibidas por la Agencia Mundial Antidopaje, en el apartado S2 se clasifican como prohibidas, tanto en competición como fuera de competición, las «hormonas peptídicas, factores de crecimiento y sustancias relacionadas y miméticos». En este trabajo realizamos una revisión de: la hormona de crecimiento y sus péptidos liberadores; el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 como principal factor de crecimiento; la insulina, y la eritropoyetina y otros agentes que afectan la eritropoyesis. En esta revisión analizamos la prevalencia de uso en deportistas profesionales y clientes de gimnasios; las formas de uso, dosis, efectos ergogénicos y sobre el rendimiento físico, así como los efectos secundarios y métodos de detección antidopaje.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Among the substances prohibited by the World Anti-Doping Agency, “peptide hormones, growth factors, related substances, and mimetics” are classified as prohibited both in- and out-of-competition in section S2. This work reviews growth hormone and its releasing peptides, insulin-like growth factor 1 as the main growth factor, insulin, and erythropoietin and other agents that affect erythropoiesis. This review analyzes the prevalence of use among professional athletes and gym clients, the forms of use, dosing, ergogenic effects and effects on physical performance, as well as side effects and anti-doping detection methods.</p></span>" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:69 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Endocrinología del dopaje y los deportes: andrógenos anabolizantes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J. García-Arnés" 1 => "N. 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