Comparar la eficacia y la seguridad de los inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa (SGLT2) y de la metformina en adultos con diabetes mellitus tipo 1 (DM1).
MétodosSe buscaron en PubMed, EMBASE, Cochrane Library y Web of Science los ensayos clínicos aleatorizados llevados a cabo hasta febrero de 2019 diseñados para evaluar la eficacia y la seguridad de los inhibidores del SGLT2/metformina en adultos con DM1. Los datos de seguridad y eficacia fueron recopilados empleando el metaanálisis en red bayesiana.
ResultadosVeinte estudios, con 5.868 participantes, fueron aptos para ser incluidos en el metaanálisis en red. Los inhibidores del SGLT2 proporcionaron mayores reducciones en la HbA1c que el placebo (diferencia de media ponderada [DMP] −0,40; intervalo de confianza [IC] del 95%: −0,47, −0,32) y la metformina (DMP: −0,32: IC95%: −0,47 a −0,14). Tanto los inhibidores del SGLT2 como la metformina favorecieron mayores disminuciones de peso corporal que el placebo (DMP: −1,54; IC95%: −2,93 a −0,09). Los inhibidores del SGLT2 produjeron mayores disminuciones de peso corporal que la metformina (DMP: −1,54; IC95%: −2,93 a −0,09). Los inhibidores del SGLT2 y la metformina dieron lugar a mayores reducciones de la dosis total de insulina que el placebo, no encontrándose diferencias entre la metformina y los inhibidores del SGLT2. En cuanto a la hipoglucemia grave, no se encontraron diferencias entre los inhibidores del SGLT2 y la metformina. Los inhibidores del SGLT2 provocaron un mayor riesgo de cetoacidosis diabética (CAD) que la metformina/placebo.
ConclusiónLos inhibidores del SGLT2 proporcionan mayores reducciones en la HbA1c y de peso corporal que la metformina/placebo. Tanto los inhibidores del SGLT2 como la metformina provocaron mayores disminuciones en la dosificación total de insulina que el placebo, no observándose diferencias significativas entre los inhibidores del SGLT2 y la metformina. Los inhibidores del SGLT2 indujeron un mayor riesgo de CAD que la metformina/placebo.
To compare the efficacy and safety of sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT2) inhibitors and metformin in adults with type1 diabetes mellitus (T1DM).
MethodsRandomized clinical trials until February 2019, designed to assess the efficacy and safety of SGLT2 inhibitors/metformin in adults with T1DM, were searched on PubMed, EMBASE, the Cochrane Library, and Web of Science. Safety and efficacy data were synthesized using Bayesian network meta-analyses.
ResultsTwenty eligible studies with 5868 participants were included in network meta-analysis. SGLT2 inhibitors provided greater reductions in HbA1c than placebo (weighted mean difference [WMD] −0.40; 95% confidence interval [CI] −0.47, −0.32) and metformin (WMD: −0.32; 95%CI: −0.47, −0.14). Both SGLT2 inhibitors and metformin promoted greater reductions in body weight than placebo. SGLT2 inhibitors caused greater reductions in body weight than metformin (WMD: −1.54; 95%CI: −2.93, −0.09). Both SGLT2 inhibitors and metformin provided greater reductions in total insulin dose than placebo, while no difference between metformin and SGLT2 inhibitors was found. No difference in severe hypoglycemia was found between SGLT2 inhibitors and metformin. SGLT2 inhibitors induced a higher risk for diabetic ketoacidosis (DKA) than metformin/placebo.
ConclusionSGLT2 inhibitors provided greater reductions in HbA1c and body weight than metformin/placebo. Both SGLT2 inhibitors and metformin induced greater reductions in total insulin dosage than placebo, with no significant differences observed between SGLT2 inhibitors and metformin. SGLT2 inhibitors induced a higher risk for DKA than metformin/placebo.
La estrategia terapéutica estándar predominante para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo1 (DM1) ha sido el uso intensivo de la insulina1,2. A pesar de los avances realizados en la formulación y en la administración de la insulina, son muchos los retos a los que aún se enfrentan los pacientes y los médicos. Un estudio comparativo internacional mostró que únicamente cerca del 14% de los niños y el 30% de los adultos de 19países o regiones diferentes de todo el mundo (324.501 participantes) habían alcanzado los niveles objetivo de hemoglobina A1c (HbA1c) recomendados por la American Diabetes Association3. El empleo intensivo de la insulina predispone a los individuos a padecer hipoglucemia, grandes variaciones en los niveles de glucosa y aumento de peso, lo que puede aumentar las posibles complicaciones cardiovasculares4-6.
La metformina, un fármaco clásico, se ha empleado normalmente durante más de medio siglo como un agente biguanida en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo2 (DM2)7. La metformina actúa principalmente inhibiendo la producción de glucosa hepática, mejorando la absorción muscular de glucosa y reduciendo la absorción intestinal de glucosa. Los datos disponibles han puesto de manifiesto que esta terapia de metformina adyuvante se asocia a pérdida de peso, mejora del perfil lipídico y disminución de la dosis de insulina en los pacientes con DM18,9. Los inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa (SGLT2), una nueva y prometedora modalidad terapéutica para la DM2, actúan principalmente inhibiendo la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal y, como consecuencia, disminuyen los valores de glucosa en sangre mediante la excreción de glucosa en orina10. Los inhibidores del SGLT2, según los datos disponibles, han proporcionado numerosos beneficios, incluyendo menores niveles de HbA1c, pérdida de peso y reducción de las necesidades de insulina de los pacientes con DM111-13.
Sin embargo, hasta la fecha, únicamente un ensayo directo (head-to-head) ha comparado a los inhibidores del SGLT2 y la metformina en términos de eficacia en la DM1. Sin embargo, cuando las comparaciones son escasas, el metaanálisis en red permite la síntesis y la comparación de tratamientos a través de la evidencia disponible para estimar comparaciones directas e indirectas de interés14,15. Nuestro objetivo fue, mediante el uso del metaanálisis en red, comparar la eficacia y la seguridad de la metformina y los inhibidores de SGLT2 como complemento de la terapia de insulina estándar en adultos con DM1.
Material y métodosEstrategia de investigaciónMediante búsquedas informáticas exhaustivas en PubMed, EMBASE, Biblioteca Cochrane y Web of Knowledge se identificaron todos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que investigaban la seguridad y la eficacia de la metformina o de los inhibidores del SGLT2 en adultos con DM1 y que se habían publicado hasta febrero de 2019, sin restricciones de idioma. La búsqueda se llevó a cabo empleando diferentes combinaciones de palabras clave, como «(canagliflozina O dapagliflozina O sotagliflozina O LX4211 O empagliflozina O metformina)» y «(diabetes mellitus, tipo 1) O (tipo 1 diabetes) O (diabetes insulino dependiente)». La búsqueda exacta está disponible a través de petición a los autores. También se identificaron estudios adicionales mediante búsqueda manual en todas las bibliografías de los artículos recuperados.
Elección de estudioLos ECA que cumplían los siguientes criterios de inclusión fueron incorporaron en este metanálisis: 1)los ECA fueron ensayos controlados aleatorizados en humanos; 2)los pacientes con DM1 eran mayores de 18años; 3)los cambios en HbA1c, peso, dosificación de la insulina, casos de hipoglucemia grave o de cetoacidosis diabética (CAD) fueron registrados en los grupos de intervención y control. No se tuvieron en cuenta ni los resúmenes ni los informes no publicados. Se excluyeron los informes de casos, los editoriales, los artículos de revisión y las cartas al editor. Se excluyeron los artículos que no tenían población control. También se descartaron los artículos de aquellos estudios en los que se empleaban farmacoterapias adyuvantes además de la metformina o de los inhibidores del SGLT2. Este estudio ha sido llevado a cabo siguiendo la guía PRISMA (ver Anexo, material adicional).
Extracción de datosDos investigadores (Zhang QQ y Wu YC) llevaron a cabo, de manera independiente, una revisión preliminar de los estudios. La fase siguiente consistió en la revisión, desde el punto de vista de los criterios de elección, de los resúmenes, y en el examen del texto completo. La selección final de los artículos se realizó por consenso de los dos revisores. De cada estudio se extrajeron las siguientes características: el primer autor, el año de publicación, el diseño del estudio, la duración del estudio, la dosis diaria de inhibidor del SGLT2 o de la metformina, la hipoglucemia grave, la CAD, las medidas basales y los cambios de los niveles basales de HbAc1, dosis de insulina total o peso corporal tanto en el grupo de intervención como en el control. Mientras tanto, para la inclusión en nuestro metaanálisis no definimos una cantidad mínima ni de intervenciones ni de controles.
Evaluación de la calidad del estudio y el riesgo de sesgoPara evaluar el riesgo de sesgo de todos los estudios incluidos se empleó la Herramienta de Colaboración Cochrane para evaluación de riesgo de sesgo en ensayos aleatorizados16. La tabla S1 (ver Anexo, material adicional) muestra el riego de sesgo de todos los artículos incluidos.
Análisis estadísticoInicialmente el metaanálisis por pares de efecto aleatorio se realizó dentro de cada comparación de tratamiento directo antes del metaanálisis de red, para lo que se utilizó el STATA 11.0 (Stata, College Station, TX). Para evaluar la heterogeneidad se usaron los valores I2. Se realizó un metaanálisis de red utilizando el marco bayesiano por simulación de Markov Chain Monte Carlo para evaluar la seguridad y la eficacia de la metformina y de los inhibidores del SGLT2 en adultos con DM1. Para calcular el metaanálisis de red se usó el Aggregate Data Drug Information System (versión 1.17.6)17. La convergencia se logró utilizando los gráficos de Brooks-Gelman-Rubin y los factores de reducción de escala potencial (PSRF) (1≤1,5). La run-length se aumentaba en consonancia para mejorar el modelo de convergencia si el PSRF era superior a 1,05. Los valores dicotómicos (hipoglucemia grave o CAD) se analizaron empleando la odds ratio (OR) con un intervalo de confianza (IC) del 95%. Las variables continuas (HbA1c, peso corporal y dosis total de insulina) se analizaron utilizando la diferencia de media ponderada (DMP) con un IC del 95%. Se construyeron gráficos de red para cada variable de resultado. La técnica de división de nodos se usó para comprobar la inconsistencia de la red de metaanálisis cuando esta presentaba bucles cerrados (p<0,05 revela inconsistencias significativas en la red). Se realizaron análisis de subgrupos para evaluar las diferencias en la seguridad y la eficacia de los inhibidores de SGLT2 en adultos con DM1. Se calculó el rango de probabilidad para cada uno de los tratamientos con el fin mostrar los mejores resultados.
ResultadosCaracterísticas de los estudios incluidosSe identificaron un total de 1.280 registros, de los cuales 1.316 fueron excluidos por estar duplicados. Además, tras la revisión de los títulos y resúmenes se eliminaron 874 artículos. Otros 46 artículos fueron descartados al no cumplir con los criterios de inclusión. En la figura 1 se muestra de forma detallada el diagrama de flujo seguido en el proceso de selección en el metaanálisis. Finalmente se escogieron un total de 20 estudios con 5.868 participantes, que incluían un artículo sobre canagliflozina12, 5 de dapagliflozina (2 artículos en un ECA)18-21, 3 de empagliflozina22-24, 4 de sotagliflozina25-28, 6 de metformina25-31 y uno que directamente comparaba la metformina con la empagliflozina32. De los estudios incluidos, 19 eran ensayos aleatorizados de grupos paralelos y uno un ensayo clínico controlado aleatorizado cruzado. En la tabla 1 se muestran las características de los ensayos incluidos. Se equilibraron todos los parámetros entre grupos. Las definiciones de hipoglucemia grave fueron parecidas en todos los estudios y se basaron en los criterios de la American Diabetes Association.
Características de los estudios incluidos
Estudio | Duración, sem | Brazos de estudio, diario | Participantes, n | Edad, años | Duración de la diabetes tipo 1, años | Peso corporal, kg | IMC basal, kg/m2 | HbA1c basal, % | Insulina basal |
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Canagliflozina | |||||||||
Henry RR et al. (2015) | 18 | 300mg CANA | 117 | 42,8 ± 11,0 | 21,9 ± 10,6 | 82,9 ± 15,0 | 28,1 ± 3,9 | 8,0 ± 0,5 | MDI: 44 ± 37,6 UI/día |
ISCI: 73 ± 62,4 UI/día | |||||||||
Placebo | 117 | 42,0 ± 11,9 | 23,3 ± 11,0 | 83,0 ± 15,4 | 28,0 ± 3,6 | 7,9 ± 0,6 | MDI: 45 ± 38,5 UI/día | ||
ISCI: 72 ± 61,5 UI/día | |||||||||
Dapagliflozina | |||||||||
Henry RR et al. (2015) | 2 | 10mg DAPA | 15 | 37,5 ± 15,2 | 18,1 ± 14,0 | 78,4 ± 19,9 | 25,8 ± 4,8 | 8,39 ± 0,82 | NI |
Placebo | 13 | 34,5 ± 12,2 | 16,2 ± 9,7 | 78 ± 11,4 | 25,3 ± 3,0 | 8,75 ± 0,92 | NI | ||
Dandona P et al. (2017) /Dandona P et al. (2018) | 24/52 | 10mg DAPA | 296 | 42,7 ± 14,1 | 19,9 ± 11,1 | 82,0 ± 17,3 | 28,1 ± 5,1 | 8,52 ± 0,64 | 59,4 ± 28,2 UI/día |
Placebo | 260 | 42,7 ± 13,6 | 21,2 ± 12,2 | 84,3 ± 18,3 | 28,6 ± 5,2 | 8,53 ± 0,67 | 63,1 ± 29,3 UI/día | ||
Mathieu C et al. (2018) | 24 | 10mg DAPA | 270 | 42,4 ± 12,80 | 19,45 ± 11,90 | 80,06 ± 18,30 | 27,80 ± 5,53 | 8,43 ± 0,69 | 58,68 ± 28,26 UI/día |
Placebo | 272 | 43,0 ± 13,73 | 18,98 ± 11,65 | 78,88 ± 18,87 | 27,62 ± 5,41 | 8,43 ± 0,65 | 56,57 ± 25,23 UI/día | ||
Watada H et al. (2018) | 2 | 10mg DAPA | 14 | 37,1 ± 10,2 | 14,7 ± 12,4 | 59,8 ± 8,6 | 22,2 ± 2,1 | 7,9 ± 0,6 | 38,1 ± 14,7 UI/día |
Placebo | 14 | 42,6 ± 10,6 | 16,9 ± 10,5 | 57,2 ± 10,7 | 22,9 ± 3,4 | 8,1 ± 0,8 | 36,9 ± 14,8 UI/día | ||
Empagliflozina | |||||||||
Pieber TR et al. (2015) | 4 | 25mg EMPA | 18 | 41,9 ± 9,7 | 23,7 ± 14,5 | 76,9 ± 14,5 | 25,4 ± 3,5 | 8,15 ± 0,54 | 0,65 ± 0,23 UI/kg/día |
Placebo | 19 | 40,5 ± 10,6 | 20,5 ± 12,8 | 79,8 ± 13,8 | 25,4 ± 3,7 | 8,18 ± 0,67 | 0,66 ± 0,23 UI/kg/día | ||
Shimada A et al. (2018) | 4 | 25mg EMPA | 12 | 46,6 ± 10,8 | 20,8 ± 13,5 | 60,5 ± 10,2 | 22,6 ± 2,7 | 7,89 ± 0,91 | 0,66 ± 0,15 UI/kg/día |
Placebo | 11 | 43,9 ± 11,7 | 14,8 ± 10,0 | 63,6 ± 7,7 | 23,7 ± 2,6 | 8,23 ± 0,47 | 0,71 ± 0,22 UI/kg/día | ||
Rosenstock J et al. (2018) | 52 | 25mg EMPA | 241 | 45,3 ± 13,9 | 22,5 ± 13,0 | 85,6 ± 18,3 | 29,5 ± 6,0 | 8,06 ± 0,53 | 0,74 ± 0,26 UI/kg/día |
Placebo | 239 | 44,5 ± 13,5 | 22,4 ± 12,4 | 83,4 ± 16,7 | 28,5 ± 5,3 | 8,13 ± 0,57 | 0,70 ± 0,23 UI/kg/día | ||
26 | 25mg EMPA | 242 | 44,2 ± 13,5 | 21,2 ± 11,4 | 83,3 ± 18,9 | 28,4 ± 5,6 | 8,19 ± 0,65 | 0,71 ± 0,24 UI/kg/día | |
Placebo | 238 | 42,2 ± 13,2 | 21,7 ± 13,0 | 80,7 ± 16,9 | 27,8 ± 5,1 | 8,19 ± 0,58 | 0,70 ± 0,24 UI/kg/día | ||
Sotagliflozina | |||||||||
Sands AT et al. (2015) | 4 | 400mg SOTA | 16 | 45,5 (21, 55)* | 16,8 (3,4, 42,9)* | 74,2 (55,6, 107,9)* | 27,1 ± 3,1 | 7,94 ± 0,55 | 0,60 UI/kg/día |
Placebo | 17 | 34,0 (21, 57)* | 18,5 (4,7, 40,8)* | 72,7 (55,3, 104,6)* | 26,2 ± 3,0 | 7,98 ± 0,51 | 0,60 UI/kg/día | ||
Garg SK et al. (2017) | 24 | 400mg SOTA | 699 | 43,3 ± 14,2 | 20,5 ± 12,4 | 82,40 ± 17,13 | 28,29 ± 5,13 | 8,26 ± 0,96 | 56,88 ± 27,60 UI/día |
Placebo | 703 | 42,4 ± 14,0 | 19,6 ± 12,1 | 81,55 ± 17,03 | 28,10 ± 5,18 | 8,21 ± 0,92 | 58,35 ± 29,09 UI/día | ||
Buse JB et al. (2018) | 52 | 400mg SOTA | 262 | 46,4 ± 13,12 | 24 ± 12,88 | 86,5 ± 18,004 | 29,63 ± 5,297 | 7,56 ± 0,724 | 0,72± 0,335 UI/kg/día |
Placebo | 268 | 45,2 ± 12,72 | 24,2 ± 12,38 | 87,3 ± 17,709 | 29,55 ± 5,188 | 7,54 ± 0,712 | 0,74 ± 0,357 UI/kg/día | ||
Danne T et al. (2018) | 52 | 400mg SOTA | 263 | 41,7 ± 13,23 | 18,9 ± 11,18 | 81,97 ± 17,963 | 27,85 ± 4,921 | 7,71 ± 0,819 | 0,74 ± 0,267 UI/kg/día |
Placebo | 258 | 39,7 ± 13,42 | 18,1 ± 10,72 | 81,08 ± 16,875 | 27,5 ± 5,17 | 7,79 ± 0,881 | 0,75 ± 0,295 UI/kg/día | ||
Metformina | |||||||||
Jacobsen IB et al. (2009) | 24 | 2.000mg Metformina | 12 | 43,5 ± 13,1 | 17,8 ± 10,3 | 87,6 ± 13,1 | 29,5 ± 2,7 | 8,37 ± 0,20 | 56,8 ± 2,9 UI/día |
Placebo | 12 | 37,3 ± 9,6 | 20,3 ± 10,2 | 92,0 ± 10,2 | 29,2 ± 2,8 | 9,17 ± 1,13 | 70,6 ± 30,9 UI/día | ||
Khan AS et al. (2006) | 16 | 850∼2.550mg Metformina | 15 | 48 ± 12 | 19 ± 10 | 91 ± 12 | 31,3 ± 2,6 | 8,6 ± 1,4 | NI |
Placebo | 15 | 48 ± 12 | 19 ± 10 | 91 ± 12 | 31,3 ± 2,6 | 8,6 ± 1,4 | NI | ||
Lund SS et al. (2009) | 52 | 2.000mg Metformina | 49 | 46,1 ± 11,6 | 5-51 | 80,5 ± 12,5 | 26,2 ± 3,4 | 9,48 ± 0,99 | 0,74 ± 0,26 UI/kg/día |
Placebo | 51 | 44,9 ± 10,8 | 6-56 | 79,0 ± 15,3 | 25,8 ± 4,3 | 9,60 ± 0,86 | 0,75 ± 0,22 UI/kg/día | ||
Meyer L et al. (2006) | 24 | 1.700mg Metformina | 31 | 39,9 ± 12,9 | 16,9 ± 8,9 | 80,5 ± 12,5 | 26,4 ± 4,6 | 7,58 ± 0,84 | 0,72 ± 0,21 UI/kg/día |
Placebo | 31 | 41,1± 9,8 | 21,6 ± 10,2 | 79,0 ± 15,3 | 25,8 ± 3,6 | 7,57 ± 0,76 | 0,73 ± 0,22 UI/kg/día | ||
Pitocco D et al. (2013) | 24 | 850∼2.550mg Metformina | 21 | 46 ± 8 | 9,2 ± 0,7 | 83 ± 12 | 28,7 ± 2,1 | 7,24 ± 0,90 | 0,61 ± 0,22 UI/kg/día |
Placebo | 21 | 41 ± 10 | 8,8 ± 0,8 | 77 ± 11 | 27,3 ± 2,0 | 7,73 ± 0,42 | 0,63 ± 0,15 UI/kg/día | ||
Petrie JR et al. (2017) | 144 | 2.000mg Metformina | 219 | 55,2 ± 8,5 | 33,4 ± 11,0 | 83,9 ± 15,4 | 28,4 ± 4,5 | 8,1 ± 0,9 | 0,63 ± 0,26 UI/kg/día |
Placebo | 209 | 55,8 ± 8,8 | 34,3 ± 10,5 | 83,5 ± 13,7 | 28,5 ± 4,1 | 8,0 ± 0,8 | 0,68 ± 0,30 UI/kg/día | ||
Empagliflozina vs. Metformina | |||||||||
Lunder M et al. (2017) | 12 | 25mg EMPA | 10 | 46,0 ± 2,3 | 22,5 ± 3,7 | NI | NI | 7,8 ± 0,1 | NI |
2.000mg Metformina | 10 | 46,4 ± 3,9 | 23,2 ± 4,8 | NI | NI | 7,9 ± 0,2 | NI | ||
Placebo | 10 | 43,1 ± 2,1 | 22,2 ± 3,8 | NI | NI | 7,8 ± 0,2 | NI |
CANA: canagliflozina; DAPA: dapagliflozina; EMPA: empagliflozina; HbA1c: hemoglobina A1c; ISCI: infusión subcutánea continua de insulina; MDI: multidosis diaria de insulina; n: número de pacientes en cada grupo; NI: no informa; sem: semanas; SOTA: sotagliflozina.
Los datos de las características basales se expresan como media y desviación estándar, salvo que se diga lo contrario.
El metaanálisis por pares de 12 ensayos mostró que los inhibidores del SGLT2 daban lugar, al compararlas con placebo, a reducciones de la HbA1c (0,402%) significativamente mayores y con un grado de heterogeneidad elevado (I2=70,6%; p<0,001, fig. 2). El metaanálisis por pares de 6 ensayos reveló que las diferencias en los niveles de la HbA1c entre la metformina y los grupos placebo no eran significativas, con una homogeneidad elevada (I2=17,1%; p=0,306).
Diagramas de bosque por pares para los resultados primarios y secundarios. a)Efecto de los inhibidores del SGLT2 sobre la HbA1c comparado con el placebo; b)efecto de los inhibidores del SGLT2 sobre el peso corporal comparado con el placebo; c)efecto de los inhibidores del SGLT2 sobre la dosis de insulina total comparado con el placebo; d)efecto de la metformina sobre la HbA1c comparado con el placebo; e)efecto de la metformina sobre el peso corporal comparado con el placebo; f)efecto de la metformina sobre sobre la dosis de insulina total comparado con el placebo.
DMP: diferencia media ponderada; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IC: intervalo de confianza; Inhibidores del SGLT2: inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa.
La figura 3 muestra la gráfica de la red para el análisis de la eficacia y la seguridad de la metformina y de los inhibidores del SGLT2. Los resultados del metaanálisis en red indicaron que los inhibidores del SGLT2 estaban asociados a mayores reducciones en la HbA1c cuando se los comparaba con la metformina (DMP=−0,32; IC95%: −0,47 a −0,14) y el placebo (DMP=−0,40; IC95%: −0,47 a −0,32). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre la metformina y el placebo (DMP=−0,08; IC95%: −0,24 a 0,06, tabla 2). El resultado de la prueba de consistencia mostró que no hay indicios de inconsistencias entre evidencia directa e indirecta para la HbA1c (p=0,51).
Comparación de los resultados de eficacia y seguridad de la metformina, los inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa (iSGLT2) y el placebo
A. HbA1c: DMP (IC95%), % | ||
Metformina | ||
0,32 (0,14 a 0,47) | iSGLT2 | |
−0,08 (−0,24 a 0,06) | −0,40 (−0,47 a −0,32) | Placebo |
B. Peso corporal: DMP (IC95%), kg | ||
Metformina | ||
1,54 (0,09 a 2,93) | iSGLT2 | |
−2,02 (−3,29 a −0,77) | −3,56 (−4,17 a −2,92) | Placebo |
C. Dosis total de insulina: DMP (IC95%), unidades | ||
Metformina | ||
3,09 (−1,53 a 7,09) | iSGLT2 | |
−3,88 (−7,46 a −0,59) | −6,94 (−9,55 a −4,32) | Placebo |
D. Hipoglucemia grave: OR (IC95%) | ||
Metformina | ||
1,40 (0,63 a 2,90) | iSGLT2 | |
1,25 (0,65 a 2,30) | 0,89 (0,60 a 1,34) | Placebo |
E. Cetoacidosis diabética: OR (IC95%) | ||
Metformina | ||
0,00 (0,00 a 0,01) | iSGLT2 | |
0,00 (0,00 a 0,11) | 9,21 (2,69 a 79,82) | Placebo |
DMP: diferencia media ponderada; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IC: intervalo de confianza; iSGLT2: inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa; OR: odds ratio.
En la figura 2 también se exponen los resultados del metaanálisis por pares para resultados secundarios. Los resultados del metaanálisis de red revelaron que tanto la metformina (DMP=−3,88; IC95%: −7,46 a −0,59) como los inhibidores del SGLT2 (DMP=−6,94; IC95%: −9,55 a −4,32) proporcionaban reducciones significativamente mayores en la dosis de la insulina total que el placebo, siendo mayores las disminuciones para la metformina (92% de probabilidad de ser el tratamiento más eficaz), si bien no se observaron diferencias entre la metformina y los inhibidores del SGLT2 (DMP=3,09; IC95%: −1,53 a 7,09). Los resultados del metaanálisis de red indicaron que los inhibidores del SGLT2 se asociaban a mayores disminuciones del peso corporal cuando se comparaban con la metformina (DMP=−1,54; IC95%: −2,93 a −0,09) y el placebo (DMP=−3,56; IC95%: −4,17 a −2,92). En cuanto a la pérdida de peso corporal, también fue inferior con la metformina que con el placebo (DMP=−2,02; IC95%: −3,29 a −0,77, tabla 2).
Resultados de seguridadEn la figura 4 se muestran los resultados del metaanálisis por pares para los resultados de seguridad. El metaanálisis de red mostró la no existencia de diferencias en cuanto a la hipoglucemia grave entre la metformina, los inhibidores del SGLT2 y el placebo. La CAD tenía lugar con más frecuencia con los inhibidores del SGLT2 que con la metformina y el placebo.
Diagramas de bosque por pares para hipoglucemia grave y CAD. a)Seguridad de los inhibidores del SGLT2 en la hipoglucemia grave; b)seguridad de los inhibidores del SGLT2 en la CAD; c)seguridad de la metformina en la hipoglucemia grave; d)seguridad de la metformina en la CAD.
CAD: cetoacidosis diabética; IC: intervalo de confianza; Inhibidores del SGLT2: inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa; OR: odds ratio.
La figura 5 muestra la gráfica de red para el análisis de subgrupos. En la tabla 3 se presentan los resultados comparativos de eficacia y seguridad de los tipos de inhibidores del SGLT2, la metformina y el placebo. La reducción de los niveles de HbA1c obtenidos con la dapagliflozina, la empagliflozina y la sotagliflozina fueron superiores a los alcanzados con la metformina y con el placebo. No se observaron diferencias entre la canagloflozina, la metformina y el placebo.
Comparación de eficacia y seguridad de canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, sotagliflozina, metformina y placebo
A. HbA1c: DMP (IC95%), % | |||||
Canagliflozina | |||||
0,16 (−0,16 a 0,47) | Dapagliflozina | ||||
0,17 (−0,15 a 0,47) | 0,01 (−0,21 a 0,21) | Empagliflozina | |||
0,16 (−0,16 a 0,46) | −0,01 (−0,21 a 0,20) | −0,01 (−0,20 a 0,19) | Sotagliflozina | ||
−0,16 (−0,47 a 0,16) | −0,32 (−0,54 a −0,09) | −0,33 (−0,52 a −0,12) | −0,32 (−0,52 a −0,09) | Metformina | |
−0,25 (−0,53 a 0,03) | −0,41 (−0,56 a −0,25) | −0,42 (−0,55 a −0,27) | −0,41 (−0,54 a −0,26) | −0,09 (−0,25 a 0,06) | Placebo |
B. Peso corporal: DMP (IC95%), kg | |||||
Canagliflozina | |||||
−1,20 (−4,91 a 2,27) | Dapagliflozina | ||||
−0,96 (−3,94 a 1,86) | 0,20 (−2,77 a 3,18) | Empagliflozina | |||
−0,84 (−3,71 a 1,83) | 0,38 (−2,45 a 3,13) | 0,17 (−1,66 a 1,96) | Sotagliflozina | ||
−2,40 (−5,32 a 0,48) | −1,23 (−4,08 a 1,88) | −1,39 (−3,34 a 0,69) | −1,55 (−3,23 a 0,32) | Metformina | |
−4,35 (−6,95 a −1,87) | −3,17 (−5,74 a −0,54) | −3,37 (−4,78 a −1,90) | −3,54 (−4,55 a −2,38) | −1,97 (−3,43 a −0,58) | Placebo |
C. Dosis total de insulina: DMP (IC95%), unidades | |||||
Canagliflozina | |||||
0,48 (−9,19 a 9,37) | Dapagliflozina | ||||
−1,61 (−10,36 a 7,25) | −2,07 (−7,92 a 4,69) | Sotagliflozina | |||
−3,71 (−12,12 a 5,12) | −4,18 (−9,78 a 2,52) | −2,08 (−7,41 a 3,50) | Metformina | ||
−7,59 (−15,56 a 0,34) | −8,08 (−12,56 a −2,94) | −6,02 (−10,03 a −1,98) | −3,93 (−7,84 a −0,48) | Placebo | |
D. Hipoglucemia grave: OR (IC95%) | |||||
Canagliflozina | |||||
5,99 (0,85 a 49,16) | Dapagliflozina | ||||
6,30 (0,75 a 61,44) | 1,06 (0,27 a 4,39) | Empagliflozina | |||
6,94 (1,01 a 61,13) | 1,18 (0,45 a 3,45) | 1,10 (0,29 a 4,29) | Sotagliflozina | ||
4,02 (0,58 a 36,68) | 0,68 (0,25 a 2,13) | 0,65 (0,17 a 2,60) | 0,58 (0,22 a 1,57) | Metformina | |
5,19 (0,85 a 39,59) | 0,86 (0,41 a 1,99) | 0,83 (0,26 a 2,64) | 0,75 (0,37 a 1,46) | 1,27 (0,60 a 2,56) | Placebo |
E. Cetoacidosis diabética: OR (IC95%) | |||||
Metformina | |||||
0,00 (0,00 a 0,13) | Placebo | ||||
0,00 (0,00 a 0,01) | 0,07 (0,00 a 0,67) | Sotagliflozina | |||
0,00 (0,00 a 0,08) | 0,37 (0,01 a 25,08) | 5,45 (0,07 a 1358,16) | Empagliflozina | ||
0,00 (0,00 a 0,03) | 0,18 (0,00 a 2,72) | 2,59 (0,03 a 168,02) | 0,48 (0,00 a 48,13) | Dapagliflozina | |
0,00 (0,00 a 0,00) | 0,00 (0,00 a 0,03) | 0,00 (0,00 a 0,67) | 0,00 (0,00 a 0,12) | 0,00 (0,00 a 0,30) | Canagliflozina |
DMP: diferencia media ponderada; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.
En términos de pérdida de peso corporal, los cuatro inhibidores del SGLT2 fueron superiores al placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias entre los cuatro inhibidores del SGLT2 y entre los inhibidores del SGLT2 y la metformina. Una vez clasificados los resultados de la eficacia, la canagliflozina, la dapagliflozina y la sotagliflozina destacaron en la pérdida de peso corporal.
En relación con la reducción de la dosis total de insulina, la dapagliflozina, la sotagliflozina y la metformina fueron superiores al placebo. Sin embargo, canagliflozina, dapagliflozina y sotagliflozina fueron las tres terapias más efectivas según el rango de probabilidades.
En cuanto a la hipoglucemia grave, no se identificaron diferencias entre tratamientos. La canagliflozina y la sotagliflozina tenían mayor probabilidad de causar la CAD que el placebo. Además, la incidencia de CAD parecía ser más alta con los 4 inhibidores del SGLT2 que con la metformina, lo que era consistente con los resultados del rango de probabilidades.
DiscusiónAunque son varios los ECA que han evaluado la seguridad y la eficacia de los inhibidores del SGLT2 y de la metformina en adultos con DM1, hasta la fecha únicamente se ha diseñado un ECA comparativo de los efectos que tienen sobre los niveles de la HbA1c el tratamiento con empagliflozina y con metformina en pacientes con DM132. El presente estudio ha permitido consolidar las evidencias obtenidas en numerosos ECA en los que se comparaban los inhibidores del SGLT2 o la metformina con placebo, con el objetivo de lograr una comparación indirecta de la seguridad y la eficacia global entre los inhibidores del SGLT2 y entre estos y la metformina, empleando para ello un enfoque de metaanálisis de red.
Así pues, nuestro metaanálisis de red mostró que los inhibidores del SGLT2 presentaban un 92% más de probabilidades de ser los fármacos adyuvantes más eficaces en la DM1 en cuanto a control glucémico (medido por los valores de la HbA1c), pérdida de peso y reducción total de la dosis de insulina, sin que aumente el riesgo de padecer hipoglucemia grave. Sin embargo, los inhibidores del SGLT2 se asociaron a un mayor riesgo de CAD. Un metaanálisis ha sugerido que los inhibidores del SGLT2 eran más eficaces en el control de la glucemia, en la reducción de la dosis total de insulina y en la pérdida de peso en la DM1, y a pesar de que no inducían hipoglucemias graves, sí aumentaban el riesgo de CAD11. La cetoacidosis que aparece durante el tratamiento con inhibidores del SGLT2 se ha relacionado con una serie de mecanismos biológicos. Una de las posibles razones sería la dificultad para reconocer los síntomas tempranos, dado que las concentraciones de glucosa permanecen muy próximos a los niveles objetivo. Además, la reducción excesiva de la dosis de insulina disminuiría su efecto inhibitorio sobre la producción de cetonas. Es más, quizá podría existir una relación directa entre el tratamiento con inhibidores del SGLT2 y la cetosis. Estudios previos han mostrado que el SGLT2 se expresa en las células-α pancreáticas y que su inhibición desencadena de manera directa la secreción de glucagón33.
Se han analizado con mayor profundidad las diferencias en cuanto a seguridad y eficacia de los inhibidores del SGLT2 en adultos con DM1. De esta manera, el metaanálisis de red reveló que aunque la canagliflozina proporcionaba reducciones del peso corporal (con un 60% de probabilidades de ser el tratamiento más eficaz) no acompañadas de hipoglucemia, esta aumentaba la tasa de CAD. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los resultados anteriormente mencionados se basaban únicamente en un ECA. Ensayos clínicos de alta calidad, sobre grandes muestras y con un seguimiento a largo plazo garantizarían los resultados de la investigación de la eficacia y la seguridad de la canagliflozina en pacientes con DM1.
Se ha comprobado que la sotagliflozina, un nuevo inhibidor dual del SGLT1 y SGLT2, reduce la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal a través de la inhibición del SGLT2 y la reabsorción de glucosa renal mediante la inhibición del SGLT234,35. Nuestros resultados mostraron que el tratamiento con sotagliflozina se traducía en un descenso significativo de los niveles de HbA1c, del peso corporal y de la dosis de insulina, aunque con un riesgo mayor de CAD cuando se lo comparaba con placebo.
Nuestro metaanálisis de red halló reducciones parecidas en la HbA1c y en el peso corporal para la dapagliflozina y la empagliflozina, siendo considerados dos de los mejores fármacos adyuvantes para la DM1 según el rango de probabilidad. Es más, la dapagliflozina mostró un 46% de probabilidades de ser el mejor tratamiento adyuvante en cuanto a la reducción de la dosis total de insulina sin aumento del riesgo de hipoglucemia grave y CAD. En cuanto al riesgo de hipoglucemia grave y CAD, la empagliflozina mostró resultados similares a la dapagliflozina. La razón por la que la dapagliflozina se asoció a un menor riesgo de CAD podría venir explicada por el estudio DEPICT-119,20, en el que los participantes se sometieron a una monitorización regular en el hogar mediante el uso de medidores de glucosa y cetonas en sangre y mantuvieron una comunicación directa con los médicos cada 2 semanas a fin de identificar los factores de riesgo de CAD y detectar las primeras señales de advertencia. Mientras tanto, los investigadores establecieron una regla simple y viable por la que las dosis de insulina se reducirían en no más de un 20% tras el uso de la medicación del estudio, debiéndose ajustar posteriormente a la dosis inicial. Esta regla resultó ser muy eficaz en la reducción del riesgo de cetoacidosis.
En general, los inhibidores del SGLT2 podrían ser empleados en los adultos con DM1 siempre que estén sometidos a un control domiciliario regular y que posean un buen conocimiento en la detección de los signos tempranos de cetoacidosis. Hasta la fecha no hay ningún estudio sobre la eficacia de los inhibidores del SGLT2 en pacientes con DM1 con un período de seguimiento de más de un año. Por lo tanto, son necesarios ensayos a más largo plazo a fin de aclarar la eficacia y la seguridad de los inhibidores del SGLT2 como terapia adyuvante.
Aunque la metformina no es más eficaz que los inhibidores del SGLT2, la disminución del peso corporal y de la dosis de insulina es significativamente mayor a la producida por el grupo control. El reciente estudio REMOVAL con metformina en la DM1 ha mostrado que las reducciones de peso corporal se mantuvieron durante al menos 3años36. Los estudios han demostrado que la metformina también puede reducir el nivel de colesterol LDL, importante factor de riesgo cardiovascular, y que dichas reducciones se mantuvieron durante al menos 3años36. En cuanto a la seguridad, el tratamiento con metformina no aumentó el riesgo de hipoglucemia grave y de CAD; más aún, la metformina presentó un menor riego de CAD que el grupo control. La metformina sería un tratamiento fiable complementario a la insulina para pacientes con DM1 que necesitan una dosis total alta de insulina, los que tienen un evidente aumento de peso corporal o los que tengan un alto riesgo cardiovascular.
Es necesario reconocer algunas limitaciones en este metaanálisis de red. En primer lugar, finalmente se incluyeron en el estudio únicamente 13 ensayos con inhibidores del SGLT2 y 6 con metformina, siendo incluso menor el número de ECA empleados en el análisis de subgrupos. En segundo lugar, existen ligeras diferencias en cuanto a las poblaciones de los ECA incluidos. Hasta ahora, los estudios han asumido que los pacientes con DM1 son un grupo homogéneo de individuos con una respuesta similar a los tratamientos adyuvantes, lo que es poco probable que ocurra. En tercer lugar, se estimó alta heterogeneidad para HbA1c y dosis total de insulina para estudios relacionados con inhibidores del SGLT2.
En conclusión, los inhibidores del SGLT2 proporcionan mayores disminuciones de los niveles de HbA1c y de peso corporal cuando se comparan con la metformina y el placebo. Tanto los inhibidores del SGLT2 como la metformina produjeron mayores reducciones en la dosis de insulina que el placebo, no observándose diferencias significativas entre los inhibidores del SGLT2 y la metformina. Sin embargo, el riesgo de inducción de CAD era mayor con los inhibidores del SGLT2 que con la metformina y el placebo.
FinanciaciónEste informe está respaldado por el proyecto hospitalario del Taizhou People's Hospital (Proyecto n.° ZL201725).
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Damos las gracias a todos los participantes en este estudio.