La estrategia terapéutica estándar predominante para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo1 (DM1) ha sido el uso intensivo de la insulina1,2. A pesar de los avances realizados en la formulación y en la administración de la insulina, son muchos los retos a los que aún se enfrentan los pacientes y los médicos. Un estudio comparativo internacional mostró que únicamente cerca del 14% de los niños y el 30% de los adultos de 19países o regiones diferentes de todo el mundo (324.501 participantes) habían alcanzado los niveles objetivo de hemoglobina A1c (HbA1c) recomendados por la American Diabetes Association3. El empleo intensivo de la insulina predispone a los individuos a padecer hipoglucemia, grandes variaciones en los niveles de glucosa y aumento de peso, lo que puede aumentar las posibles complicaciones cardiovasculares4-6.

La metformina, un fármaco clásico, se ha empleado normalmente durante más de medio siglo como un agente biguanida en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo2 (DM2)7. La metformina actúa principalmente inhibiendo la producción de glucosa hepática, mejorando la absorción muscular de glucosa y reduciendo la absorción intestinal de glucosa. Los datos disponibles han puesto de manifiesto que esta terapia de metformina adyuvante se asocia a pérdida de peso, mejora del perfil lipídico y disminución de la dosis de insulina en los pacientes con DM18,9. Los inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa (SGLT2), una nueva y prometedora modalidad terapéutica para la DM2, actúan principalmente inhibiendo la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal y, como consecuencia, disminuyen los valores de glucosa en sangre mediante la excreción de glucosa en orina10. Los inhibidores del SGLT2, según los datos disponibles, han proporcionado numerosos beneficios, incluyendo menores niveles de HbA1c, pérdida de peso y reducción de las necesidades de insulina de los pacientes con DM111-13.

Sin embargo, hasta la fecha, únicamente un ensayo directo (head-to-head) ha comparado a los inhibidores del SGLT2 y la metformina en términos de eficacia en la DM1. Sin embargo, cuando las comparaciones son escasas, el metaanálisis en red permite la síntesis y la comparación de tratamientos a través de la evidencia disponible para estimar comparaciones directas e indirectas de interés14,15. Nuestro objetivo fue, mediante el uso del metaanálisis en red, comparar la eficacia y la seguridad de la metformina y los inhibidores de SGLT2 como complemento de la terapia de insulina estándar en adultos con DM1.

Aunque son varios los ECA que han evaluado la seguridad y la eficacia de los inhibidores del SGLT2 y de la metformina en adultos con DM1, hasta la fecha únicamente se ha diseñado un ECA comparativo de los efectos que tienen sobre los niveles de la HbA1c el tratamiento con empagliflozina y con metformina en pacientes con DM132. El presente estudio ha permitido consolidar las evidencias obtenidas en numerosos ECA en los que se comparaban los inhibidores del SGLT2 o la metformina con placebo, con el objetivo de lograr una comparación indirecta de la seguridad y la eficacia global entre los inhibidores del SGLT2 y entre estos y la metformina, empleando para ello un enfoque de metaanálisis de red.

Así pues, nuestro metaanálisis de red mostró que los inhibidores del SGLT2 presentaban un 92% más de probabilidades de ser los fármacos adyuvantes más eficaces en la DM1 en cuanto a control glucémico (medido por los valores de la HbA1c), pérdida de peso y reducción total de la dosis de insulina, sin que aumente el riesgo de padecer hipoglucemia grave. Sin embargo, los inhibidores del SGLT2 se asociaron a un mayor riesgo de CAD. Un metaanálisis ha sugerido que los inhibidores del SGLT2 eran más eficaces en el control de la glucemia, en la reducción de la dosis total de insulina y en la pérdida de peso en la DM1, y a pesar de que no inducían hipoglucemias graves, sí aumentaban el riesgo de CAD11. La cetoacidosis que aparece durante el tratamiento con inhibidores del SGLT2 se ha relacionado con una serie de mecanismos biológicos. Una de las posibles razones sería la dificultad para reconocer los síntomas tempranos, dado que las concentraciones de glucosa permanecen muy próximos a los niveles objetivo. Además, la reducción excesiva de la dosis de insulina disminuiría su efecto inhibitorio sobre la producción de cetonas. Es más, quizá podría existir una relación directa entre el tratamiento con inhibidores del SGLT2 y la cetosis. Estudios previos han mostrado que el SGLT2 se expresa en las células-α pancreáticas y que su inhibición desencadena de manera directa la secreción de glucagón33.

Se han analizado con mayor profundidad las diferencias en cuanto a seguridad y eficacia de los inhibidores del SGLT2 en adultos con DM1. De esta manera, el metaanálisis de red reveló que aunque la canagliflozina proporcionaba reducciones del peso corporal (con un 60% de probabilidades de ser el tratamiento más eficaz) no acompañadas de hipoglucemia, esta aumentaba la tasa de CAD. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los resultados anteriormente mencionados se basaban únicamente en un ECA. Ensayos clínicos de alta calidad, sobre grandes muestras y con un seguimiento a largo plazo garantizarían los resultados de la investigación de la eficacia y la seguridad de la canagliflozina en pacientes con DM1.

Se ha comprobado que la sotagliflozina, un nuevo inhibidor dual del SGLT1 y SGLT2, reduce la absorción de glucosa en el tracto gastrointestinal a través de la inhibición del SGLT2 y la reabsorción de glucosa renal mediante la inhibición del SGLT234,35. Nuestros resultados mostraron que el tratamiento con sotagliflozina se traducía en un descenso significativo de los niveles de HbA1c, del peso corporal y de la dosis de insulina, aunque con un riesgo mayor de CAD cuando se lo comparaba con placebo.

Nuestro metaanálisis de red halló reducciones parecidas en la HbA1c y en el peso corporal para la dapagliflozina y la empagliflozina, siendo considerados dos de los mejores fármacos adyuvantes para la DM1 según el rango de probabilidad. Es más, la dapagliflozina mostró un 46% de probabilidades de ser el mejor tratamiento adyuvante en cuanto a la reducción de la dosis total de insulina sin aumento del riesgo de hipoglucemia grave y CAD. En cuanto al riesgo de hipoglucemia grave y CAD, la empagliflozina mostró resultados similares a la dapagliflozina. La razón por la que la dapagliflozina se asoció a un menor riesgo de CAD podría venir explicada por el estudio DEPICT-119,20, en el que los participantes se sometieron a una monitorización regular en el hogar mediante el uso de medidores de glucosa y cetonas en sangre y mantuvieron una comunicación directa con los médicos cada 2 semanas a fin de identificar los factores de riesgo de CAD y detectar las primeras señales de advertencia. Mientras tanto, los investigadores establecieron una regla simple y viable por la que las dosis de insulina se reducirían en no más de un 20% tras el uso de la medicación del estudio, debiéndose ajustar posteriormente a la dosis inicial. Esta regla resultó ser muy eficaz en la reducción del riesgo de cetoacidosis.

En general, los inhibidores del SGLT2 podrían ser empleados en los adultos con DM1 siempre que estén sometidos a un control domiciliario regular y que posean un buen conocimiento en la detección de los signos tempranos de cetoacidosis. Hasta la fecha no hay ningún estudio sobre la eficacia de los inhibidores del SGLT2 en pacientes con DM1 con un período de seguimiento de más de un año. Por lo tanto, son necesarios ensayos a más largo plazo a fin de aclarar la eficacia y la seguridad de los inhibidores del SGLT2 como terapia adyuvante.

Aunque la metformina no es más eficaz que los inhibidores del SGLT2, la disminución del peso corporal y de la dosis de insulina es significativamente mayor a la producida por el grupo control. El reciente estudio REMOVAL con metformina en la DM1 ha mostrado que las reducciones de peso corporal se mantuvieron durante al menos 3años36. Los estudios han demostrado que la metformina también puede reducir el nivel de colesterol LDL, importante factor de riesgo cardiovascular, y que dichas reducciones se mantuvieron durante al menos 3años36. En cuanto a la seguridad, el tratamiento con metformina no aumentó el riesgo de hipoglucemia grave y de CAD; más aún, la metformina presentó un menor riego de CAD que el grupo control. La metformina sería un tratamiento fiable complementario a la insulina para pacientes con DM1 que necesitan una dosis total alta de insulina, los que tienen un evidente aumento de peso corporal o los que tengan un alto riesgo cardiovascular.

Es necesario reconocer algunas limitaciones en este metaanálisis de red. En primer lugar, finalmente se incluyeron en el estudio únicamente 13 ensayos con inhibidores del SGLT2 y 6 con metformina, siendo incluso menor el número de ECA empleados en el análisis de subgrupos. En segundo lugar, existen ligeras diferencias en cuanto a las poblaciones de los ECA incluidos. Hasta ahora, los estudios han asumido que los pacientes con DM1 son un grupo homogéneo de individuos con una respuesta similar a los tratamientos adyuvantes, lo que es poco probable que ocurra. En tercer lugar, se estimó alta heterogeneidad para HbA1c y dosis total de insulina para estudios relacionados con inhibidores del SGLT2.

En conclusión, los inhibidores del SGLT2 proporcionan mayores disminuciones de los niveles de HbA1c y de peso corporal cuando se comparan con la metformina y el placebo. Tanto los inhibidores del SGLT2 como la metformina produjeron mayores reducciones en la dosis de insulina que el placebo, no observándose diferencias significativas entre los inhibidores del SGLT2 y la metformina. Sin embargo, el riesgo de inducción de CAD era mayor con los inhibidores del SGLT2 que con la metformina y el placebo.

Este informe está respaldado por el proyecto hospitalario del Taizhou People's Hospital (Proyecto n.° ZL201725).

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.