Determinar en la vida real los beneficios antropométricos y analíticos de la adición de semaglutida por vía subcutánea al tratamiento previo con insulina en pacientes con diabetes tipo 2.
MétodosEstudio descriptivo, retrospectivo y abierto en el que se describen características clínicas y antropométricas de 117 pacientes diagnosticados de diabetes tipo 2 seguidos en las consultas externas de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Central de Asturias a lo largo de 53 semanas tras el inicio de tratamiento con semaglutida subcutánea (octubre-diciembre 2019). Todos los pacientes estaban en tratamiento previo con insulina, con o sin antidiabéticos orales.
ResultadosDe los 117 pacientes iniciales, 17 no completaron el estudio debido a efectos adversos (náuseas, vómitos), decisión clínica y pérdida de seguimiento.
A los 12 meses (semana 53) del inicio de la semaglutida se obtuvo un descenso de HbA1c de 0,74% (IC 95% 0,59-1,14, p<0,05), así como de 3,61kg de peso (IC 95% 2,30-4,92, p<0,05), y de 15,88 UI de insulina total (IC 95% 10,98-20,74, p<0,05) respecto a las cifras basales. En pacientes sin análogo del receptor de GLP-1 (arGLP-1) previo, el efecto en la disminución de HbA1c, el peso y la dosis total de insulina fue estadísticamente significativo; sin embargo, los pacientes pretratados con arGLP-1 solo tuvieron mejoría en la reducción de peso. No se observaron eventos adversos graves.
ConclusionesLa adición de semaglutida subcutánea al tratamiento previo con insulina con o sin antidiabéticos orales induce una disminución de HbA1c, peso y dosis de insulina de forma segura. Este efecto es mayor en pacientes naïve para tratamiento con arGLP-1.
This work aims to determine the real-life anthropometric and analytical benefits of adding subcutaneous semaglutide to previous insulin treatment in patients with type 2 diabetes.
MethodsThis is a descriptive, retrospective, open-label study describing the clinical and anthropometric characteristics of 117 patients diagnosed with type 2 diabetes followed-up on in the Endocrinology and Nutrition outpatient clinic of the Hospital Universitario Central de Asturias for 53 weeks after starting treatment with subcutaneous semaglutide (October-December 2019). All patients were on previous insulin treatment with or without oral antidiabetics.
ResultsOf the 117 initial patients, 17 did not complete the study due to adverse effects (nausea, vomiting), the physician's decision, or loss to follow-up.
Twelve months (week 53) after starting semaglutide, there was a decrease in HbA1c of 0.74% (95% CI 0.59-1.14, p<0.05) as well as 3.61kg of weight loss (95% CI 2.30-4.92, p<0.05) and a decline in total insulin of 15.88 IU (95% CI 10.98-20.74, p<0.05) from baseline figures. In patients without prior GLP-1 receptor analogs (GLP-1ra), the effect in terms of a reduction in HbA1c, weight, and the total insulin dose was statistically significant. However, in patients pre-treated with GLP-1ra only had improvements in terms of weight loss. No serious adverse events were observed.
ConclusionsThe addition of subcutaneous semaglutide to prior insulin treatment with or without oral antidiabetics safely led to a decrease in HbA1c, weight, and the insulin dose. This effect is greater in GLP-1ra naive patients.
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad lentamente progresiva. En ocasiones, por la disminución gradual de la funcionalidad de las células beta pancreáticas, se necesita intensificar el tratamiento inicial para mantener un control glucémico adecuado.
El tratamiento con insulina (inicialmente basal en su mayoría) se utiliza frecuentemente después del fallo de varios hipoglucemiantes orales para mantener la HbA1c en objetivo1. Sin embargo, los datos publicados en varios ensayos clínicos aleatorizados (ECA)2,3 y estudios de cohortes4,5 muestran que una proporción significativa de los pacientes que reciben insulinoterapia tampoco alcanzan los objetivos de control glucémico.
Cuando los requerimientos de insulina basal superan los 0,5 UI/kg de peso, el subsiguiente aumento de dosis no resulta en una mejoría del control glucémico, pero sí en el aumento de peso e hipoglucemia6. Actualmente, en esta situación, la Asociación Americana de Diabetes recomienda asociar el tratamiento con análogo del receptor de GLP-1 en aquellos pacientes en los que predomina la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y/o la obesidad1.
El beneficio de la combinación terapéutica de insulina y el análogo del receptor de GLP-1 (arGLP-1) reside en la suma de los efectos sinérgicos y complementarios de sus componentes7,8.
Los arGLP-1 mejoran la secreción de insulina de forma glucosa-dependiente; suprimen la de glucagón; actúan sobre la glucosa posprandial al ralentizar el vaciamiento gástrico, y promueven la pérdida de peso. Todo ello mejora el control glucémico con un bajo riesgo de hipoglucemia y aumento de peso7,8.
La semaglutida (Novo Nordisk A/S, Dinamarca) es un análogo del receptor de GLP-1. Para mejorar el control glucémico en adultos con DM2, además de la dieta y el ejercicio, la semaglutida se puede administrar tanto en formulaciones subcutáneas (sc) una vez a la semana9 como oral una vez al día10.
En los ensayos clínicos SUSTAIN, la semaglutida sc demostró ser superior al reducir tanto la HbA1c como el peso corporal respecto al placebo y a una amplia variedad de comparadores activos, incluidos los iSGLT-2, otros arGLP-1 y la insulina glargina, con un perfil de seguridad similar al de otros arGLP-111–16.
Sin embargo, la población representada en los (ECA) no se corresponde con los pacientes de la práctica clínica, que tendría que haber por los estrictos criterios de inclusión y exclusión que tienen que cumplir. Los estudios de vida real tienen como objetivo comprobar los hallazgos de estos ECA y son importantes para conocer la eficacia y seguridad del fármaco en ámbitos de la práctica clínica.
Varios estudios han comparado la adición de un arGLP-1 a la insulina con la intensificación del régimen de insulina17,18. Los metaanálisis indican un control glucémico similar o mejor con la adición del arGLP-1, con beneficios frente a la intensificación de la insulina, incluidos la reducción de peso corporal y una menor incidencia de hipoglucemias.
ObjetivosEl propósito de este estudio es determinar, en la práctica clínica, cuáles son los beneficios del inicio de semaglutida sc en pacientes que ya estaban en tratamiento previo con insulina subcutánea.
El objetivo principal fue el cambio producido a los 6 y 12 meses desde el valor basal de HbA1c (% -punto). Como objetivos secundarios incluimos el cambio desde el inicio hasta el corte temporal en el peso corporal (kg), la dosis total de insulina (UI) y el peso (UI/kg).
Además, queremos confirmar la seguridad del fármaco en este subgrupo de población con diabetes mediante la determinación de la tasa de abandonos y de hipoglucemia grave.
Material y métodosDiseño y localización del estudioEstudio observacional retrospectivo, abierto, de 53 semanas de duración, que evalúa la repercusión clínica en la vida real de la adición de semaglutida sc semanal en adultos con DM2, en tratamiento previo con insulina, seguidos en la consulta externa de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Central de Asturias.
Población de estudioCriterios de inclusión: pacientes de ≥18 años con DM2 de más de 12 semanas de evolución que ya estaban en tratamiento con insulina (basal, bolo-basal o premezclas).
Criterios de exclusión: tratamiento con cualquier fármaco en investigación (un fármaco no actualmente aprobado para el tratamiento) dentro de los 90 días anteriores a la inclusión e hipersensibilidad a la semaglutida o a cualquiera de los excipientes, tasa de filtrado glomerular estimado<15mL/min/1,73 m2 en la última analítica disponible.
La decisión de iniciar el tratamiento con semaglutida sc y prescribir otros tratamientos antihiperglucemiantes, así como el seguimiento de una dieta y el ejercicio, han sido potestad de cada facultativo.
Se procedió a la suspensión de todo tratamiento con un fármaco inhibidor de DPP4 cuando se inició la semaglutida.
El período de reclutamiento comprendió los meses de octubre a diciembre de 2019. Los datos (hasta enero de 2021) se recogieron por los facultativos de forma retrospectiva.
Los pacientes iniciaron tratamiento con semaglutida sc en pluma precargada según la práctica clínica habitual. El medicamento lo proporcionó el patrocinador. El facultativo determinó la dosis inicial, la dosis de escalada y la dosis de mantenimiento, así como como cualquier cambio posterior de la dosis de mantenimiento.
Después de la visita 1 (0 semanas), los pacientes asistieron a visitas solo si correspondía según lo estipulado habitualmente (a los 6 meses y al año del inicio), de acuerdo con la práctica clínica habitual. Dado que el estudio comprendió el período pandémico, no disponemos de datos referentes a la antropometría en todos los individuos reclutados inicialmente, ya que muchas de las visitas intermedias fueron telemáticas. No obstante, consideramos como dato primordial la glicohemoglobina por ser el referente al objetivo principal (control glucémico). Aquellos pacientes (n=17) que no realizaron controles analíticos entre las semanas 28 y 38 se les consideró como perdidos.
Las variables principales del estudio fueron cuantitativas: HbA1c mediante datos de laboratorio extraídos en cromatografía líquida de alta resolución HPLC (Analizador Jokoh HS-10). Estos valores iniciales se estandarizaron según criterios IFCC (JDS/JSCC HbA1c=0,927 [IFCC HbA1c]+1,73); la talla, el peso y el IMC (peso en kg dividido por el cuadrado de la talla en metros) se midieron con el sujeto con ropa ligera y sin zapatos. Las unidades de insulina se recogieron por el propio facultativo durante la visita médica según datos aportados por el paciente y las prescripciones subsiguientes.
Análisis estadísticoUtilizamos la estadística descriptiva (media±desviación estándar [DE] para variables cuantitativas y proporción para variables categóricas) para describir las características de los pacientes en el momento del inicio de la semaglutida.
Las características basales se analizaron en el conjunto de análisis completo que incluía todos pacientes que iniciaron el tratamiento con semaglutida (n=117).
El objetivo principal (cambio en HbA1c) se calculó con intervalos de confianza (IC) del 95% y valores de p correspondientes a las dos colas. Los objetivos secundarios y exploratorios se calcularon de igual forma que el objetivo principal.
La población para el análisis de los desenlaces fue la de los individuos que comenzaron el tratamiento con semaglutida y que tuvieron datos disponibles al final del estudio: en HbA1c (n=100), peso (n=55) y unidades de insulina (n=87).
Se utilizó la prueba de comparación de medias ANOVA con medidas repetidas para el análisis estadístico con el programa GraphPad.
Se realizó un análisis por subgrupos en función de si el paciente ya estaba en tratamiento con otro arGLP-1 o si se iniciaba en ese momento (arGLP-1 naïve vs. arGLP-1 experimentado).
ResultadosCaracterísticas basales de los pacientesEn el período de estudio se evaluaron 117 pacientes, de los que 100 (85%) completaron el seguimiento hasta la semana 53 (tabla 1). Los motivos para no completar el seguimiento de los 17 pacientes restantes fueron: falta de adherencia a las visitas médicas (n=9), efectos adversos (n=6) y decisión clínica (n=2). Los efectos adversos que motivaron la suspensión del fármaco fueron de tipo gastrointestinal (náuseas y vómitos). La edad media de los pacientes fue 64,4+/- 9,4 años, siendo un 57% varones.
Características basales de los pacientes
| Total | arGLP-1 naïve | arGLP-1 experimentado | |
|---|---|---|---|
| N (%) | 117 | 80 (69) | 37 (32) |
| Tiempo de evolución (años) | 16,64±7,99 | 16,08±8,52 | 17,86±6,65 |
| Edad (años) | 64,23±9,43 | 63,51±9,47 | 65,78±9,30 |
| N.° ADO | 1,62±1,02 | 1,63±1,09 | 1,62±0,86 |
| iSLGT2 (%) | 54 (46) | 33 (41) | 21 (57) |
| Peso (kg) | 97,28±18,43 | 95,54±19,21 | 100,95±16,34 |
| HbA1c (%) | 8,31±1,33 | 8,39±1,33 | 8,13±1,32 |
| HbA1c<7% | 17 (15) | 8 (10) | 9 (24) |
| Dosis total insulina (UI) | 63,78±39,69 | 63,00±38,64 | 65,46±42,36 |
| Dosis basal (UI) | 44,29±21,33 | 42,85±20,23 | 47,44±23,52 |
| Dosis prandial (UI) | 25,69±19,49 | 20,15±25,27 | 18,05±25,55 |
| UI insulina/kg peso | 0,67±0,44 | 0,69±0,46 | 0,64±0,39 |
Los datos se expresan como frecuencias (porcentajes) o medias+/- DE.
ADO: antidiabéticos orales; iSGLT2: inhibidores de SGLT2.
La HbA1c basal media fue del 8,31%. La duración media de la diabetes fue 16,7 años y peso corporal medio de 97,3kg.
A los pacientes se les prescribió una dosis inicial de 0,25mg de semaglutida semanal. A los 6 meses del inicio de tratamiento, 99 (85%) pacientes estaban con una dosis de 0,5mg/semana; 11 (9%) con una dosis de 1mg/semana y 7 (6%) continuaban con la dosis inicial de 0,25mg/semana. Al final del seguimiento, 55 (47%) pacientes recibían una dosis de 1mg/semana; 39 (33%) pacientes recibían 0,5mg/semana y 6 (5%) mantenían la dosis de 0,25mg/semana.
A los 12 meses del inicio del tratamiento médico, 6 (6%) seguían con la dosis inicial de 0,25mg/semana; 39 (39%) estaban con 0,5mg/semana, y 55 (55%) habían progresado a la dosis máxima de 1mg/semana.
Antes del comienzo del tratamiento con semaglutida, 37 (32%) pacientes estaban en tratamiento con otro arGLP-1: 17 pacientes con liraglutida; 17 con dulaglutida y 7 con exenatida o lixisenatida.
El número medio de antidiabéticos orales (ADO)/paciente/día fue de 1,6±1,02. Un total de 20 pacientes (17%) no estaba tomando ningún ADO; 26 pacientes (23%) tomaban 1 ADO; 45 (39%) tomaban 2 ADO; 23 (20%) tomaban 3 ADO, y 2 (1%) tomaban 4 ADO. Al inicio del estudio, 91 (78%) pacientes estaban tomando metformina.
En cuanto a la pauta de insulina previa al inicio de la semaglutida, 49 (42%) pacientes estaban únicamente con insulina basal; 42 (36%) con basal-bolo, y 26 (22%) con premezclas.
HbA1cCompletaron el estudio 100 de los 117 pacientes iniciales (datos basales, a los 6 meses y anuales). A los 6 meses del inicio de semaglutida semanal sc, el cambio medio en HbA1c fue de –0,86% (IC 95%: –0,46; –1,15; p<0,0001) (fig. 1).
A los 12 meses, se mantuvo la disminución de HbA1c. Así, el cambio medio estimado respecto a la cifra basal fue de –0,74% (IC 95%: –0,59; –1,14; p<0,0001). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los datos de 6 y12 meses.
En el subgrupo de pacientes arGLP-1 naïve, el cambio en HbA1c desde el valor basal al obtenido a los 12 meses fue ligeramente menor (–0,94%; IC 95%: –1,36; –0,53; p<0,0001) que a los 6 meses (–1,21%). Respecto al grupo arGLP-1 experimentado, la diferencia –0,44% (IC 95%: –0,90; 0,02; p=0,0616) respecto al valor inicial a los 12 meses tampoco fue estadísticamente significativa (al igual que a los 6 meses).
PesoEl peso basal inicial fue de 97,3±18,43kg. Únicamente tenemos datos de 55 pacientes a lo largo de los 3 cortes del estudio (47,4%). En general, el cambio medio respecto al valor inicial a los 6 meses del peso corporal fue de –5,33kg (IC 95%: –4,25; –6,42; p<0,0001) y, a los 12 meses, de –3,61kg (IC 95%: –2,30; –4,92; p<0,0001) (fig. 2).
En el análisis de subgrupos, el peso basal inicial en el grupo arGLP-1 naïve fue de 95,54kg (DE 19,21); a los 6 meses del inicio de semaglutida, se consigue una disminución media de –5,68kg (IC 95%: –4,57; –7,18; p<0,0001); y, a los 12 meses, de –4,54kg (IC 95%: –2,80; –6,28; p<0,0001). Sin embargo, respecto al peso basal inicial del subgrupo arGLP-1 experimentado, el peso inicial fue superior, de 100,95kg (DE 16,34). A los 6 meses, se consiguió una reducción de –1,01kg (IC 95%: –1,21; 3,24; NS); y, a los 12 meses, de –2,70kg (IC 95%: –0,80; –4,60; p=0,004).
Dosis total de insulinaLa dosis total de insulina inicial fue 63,78±39,69 UI. Tenemos datos de 87 (75%) pacientes a lo largo del estudio (fig. 3). En general, el cambio medio respecto al valor inicial a los 6 meses fue de –15,18 UI (IC 95%: –10,67; –19,68; p<0,0001); y a los 12 meses, de –15,88 UI (IC 95%: –10,98; –20,74; p<0,0001).
En el análisis de subgrupos, la dosis total inicial de insulina en el grupo arGLP-1 naïve fue de 63,00 (DE 38,64); a los 6 meses del inicio de la semaglutida, se obtuvo una disminución de –18,06 UI (IC 95%: –12,33; –23,78; p<0,0001); y a los 12 meses de 22,21 UI (IC 95%: –9,32; –35,10; p<0,0001).
Por el contrario, esta disminución fue menos llamativa en el subgrupo arGLP-1 experimentado. La dosis total inicial fue de 65,46 UI (DE 42,36). A los 6 meses del inicio de semaglutida, se consigue una reducción media de 8,99 UI (IC 95%: –2,21; 15,77; p=0,008); y a los 12 meses, de 4,79 UI (IC 95%: –2,76; 12,24; p=0,2935).
Unidades de insulina/kg de pesoTenemos datos de UI/kg de peso en las 3 evaluaciones únicamente en 52 de los 117 (50%) pacientes. La cifra media inicial fue de 0,67±0,44 UI/kg. El cambio medio respecto al valor inicial a los 6 meses del inicio del estudio fue de –0,14 UI/kg (IC 95%: –0,09; –0,20; p<0,0001). A los 12 meses del inicio del estudio, se consiguió una reducción media de –0,15 UI/kg (IC 95%: –0,10; –0,21; p<0,0001).
En el análisis de subgrupos, la cifra inicial de UI/kg de peso en el grupo arGLP-1 naïve (n=35) fue de 0,69 UI/kg (DE 0,46). A los 6 meses, se consigue una reducción de –0,19 UI/kg (IC 95%: –0,12; –0,25; p<0,0001); a los 12 meses, esta reducción se mantiene e incrementa, llegando a –0,23 UI/kg (IC 95%: –0,16; –0,30; p<0,0001).
En el subgrupo arGLP-1 experimentado, la dosis inicial media fue de 0,64 UI/kg de peso (n=17). A los 6 meses se consigue una reducción de únicamente –0,01 UI/kg (IC 95%: –0,06; 0,08; p>0,9999), y, a los 12 meses, de 0,03 UI (IC 95%: –0,06; 0,08; p=0,4051) (tabla 2).
Ningún paciente reportó hipoglucemia grado 3 o grave en el desarrollo del estudio. El número de hipoglucemias leves o moderadas no se cuantificó ya que no se consideró clínicamente relevante.
DiscusiónHemos mostrado cómo la semaglutida subcutánea semanal en pacientes tratados con insulina produce una reducción significativa de la HbA1c, el peso y las necesidades de insulina. Esta reducción fue mayor en aquellos pacientes que no se habían tratado previamente con otro análogo del receptor de GLP-1. El fármaco fue bien tolerado y solo 6 (5%) pacientes precisaron abandonar el estudio por efectos adversos.
Respecto al estudio SURE canadiense19, publicado con datos de semaglutida añadida a insulina en vida real, la reducción en HbA1c fue muy similar (–0,86% vs. –0,90%), así como la reducción ponderal (–5,33kg vs. –4,5kg), partiendo de un peso inicial también similar (99,2kg SURE vs. 97,29kg en nuestro estudio). Es importante señalar que en nuestro estudio todos los pacientes estaban en tratamiento con insulina (durante y previamente al estudio); sin embargo, en el estudio SURE, los pacientes tratados con insulina suponían únicamente el 41% (otros subgrupos solo con hipoglucemiantes orales).
Si comparamos nuestros datos con los obtenidos en otros estudios no realizados en vida real17,18, la conclusión es la misma: el tratamiento combinado de insulina y semaglutida mejora significativamente el control glucémico en términos de reducción de HbA1c y el número de pacientes en el objetivo (HbA1c<7%), con pérdida de peso asociada.
Globalmente, nuestros resultados respaldan el papel de la semaglutida combinada con insulina como una valiosa estrategia de intensificación para producir un beneficio clínico en el manejo de la DM2. De esta forma, el documento de consenso actualizado de la Asociación Americana de Diabetes y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) sugieren intensificar el tratamiento con arGLP-1, entre otros fármacos que incluyen inhibidores de SGLT-2 o insulina prandial, en pacientes que no pueden mantener los objetivos glucémicos al inicio del tratamiento con insulina en combinación con la medicación oral1.
Por la historia natural de la enfermedad, muchos de los pacientes con DM2 necesitan insulina para llegar a su objetivo de control glucémico. Un enfoque común para comenzar la terapia con insulina es una inyección única de una insulina basal, eventualmente titulada para optimizar el tratamiento1. Si es necesario, la intensificación del tratamiento para alcanzar el objetivo glucémico puede incluir la adición de una o más dosis de insulina de acción rápida antes de las comidas (pauta basal plus o bolo basal), o cambiar a un régimen de insulina premezclada, en que hay una cantidad fija de acción intermedia e insulina de acción corta o rápida.
Aunque estos esquemas conducen a una disminución similar en los niveles de HbA1c20, existe cierta renuencia a intensificar la terapia con insulina por los posibles efectos adversos (es decir, aumento de eventos de hipoglucemia y aumento de peso) y cuestiones prácticas (es decir, dificultades para educar a los pacientes sobre terapia de inyección). En este contexto, la adición de semaglutida a la insulina puede proporcionar una opción terapéutica válida para mejorar control glucémico minimizando los eventos adversos asociados con intensificación de insulina.
El análisis de subgrupos determina que aquellos pacientes que más se benefician del tratamiento con semaglutida son los que no procedían de otro arGLP-1 previo; es decir, que no habían sido tratados con ningún otro fármaco de la misma familia. Si ya estaban previamente tratados con otro arGLP-1, se obtenían resultados favorables sobre todo en cuanto a la disminución ponderal, no tanto respecto al control glucémico.
Así, el tratamiento combinado de insulina y semaglutida representa una valiosa estrategia terapéutica para mejorar el control metabólico en el manejo de la DM221.
FinanciaciónLos autores declaran no haber recibido financiación para la realización del estudio.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecemos la colaboración de todo el Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Central de Asturias, que comprende tanto facultativos como personal de enfermería, administrativos y auxiliares.
