Las estatinas reducen el riesgo cardiovascular en una amplia gama de pacientes dislipémicos en prevención primaria y secundaria1–4. Este efecto protector está también ampliamente demostrado en los pacientes diabéticos, tanto en análisis de subgrupos de ensayos clínicos5 como en ensayos realizados únicamente en diabéticos6. Sin embargo, a pesar del efecto protector de las estatinas, la incidencia de complicaciones cardiovasculares en los diabéticos sigue siendo muy elevada, en especial en aquellos pacientes de mayor riesgo cardiovascular. Así, el 20% de los pacientes diabéticos del estudio HPS tratados con estatinas sufrieron una complicación coronaria durante los 5 años de segui- miento5.

Este elevado riesgo cardiovascular persistente en el paciente diabético tratado con estatinas puede deberse a varias causas, entre ellas a un deficiente control de otros factores de riesgo cardiovascular o a no alcanzarse los objetivos de colesterol LDL (c-LDL), pero también a la presencia de anomalías en otros lípidos que las estatinas no modifican de forma sustancial7. Entre ellos, la lipoproteína de baja densidad o HDL es conocida desde hace décadas como una partícula protectora frente a la enfermedad cardiovascular (ECV) aterosclerótica, y concentraciones bajas de coleste- rol de lipoproteínas de baja densidad (colesterol HDL [c- HDL]) se asocian a un aumento del riesgo de desarrollar ECV, en especial enfermedad coronaria8–10. En el diabético, de hecho, la alteración característica en los lípidos es la presencia de c-HDL bajo junto a triglicéridos elevados y partículas de LDL pequeñas y densas11, y esta "tríada" es, en parte, responsable de la elevada incidencia de complicaciones cardiovasculares en estos pacientes.

La prevalencia de las concentraciones bajas de c-HDL en población diabética y su asociación con la ECV en pacientes diabéticos no se ha estudiado en profundidad en nuestro medio. El objetivo de este trabajo fue evaluar la prevalen- cia de c-HDL bajo y su asociación con la presencia de ECV en una población con diabetes mellitus (DM) tipo 2 e hipertensión arterial atendida en consultas especializadas de medicina interna y nefrología y, por tanto, con una alta comor- bilidad.

Analizamos en este trabajo a los pacientes incluidos en el estudio RICARHD (riesgo cardiovascular de los pacientes hi- pertensos y diabéticos tipo 2), estudio epidemiológico, transversal y multicéntrico realizado en pacientes ambulatorios por 238 médicos especialistas en medicina interna o nefrología12. El estudio fue aprobado por un comité ético de investigación clínica independiente. Desde octubre a diciembre de 2005 se incluyeron pacientes con DM tipo 2 e hipertensión arterial (10 pacientes por médico). Para disminuir el sesgo de selección, se solicitó la inclusión de los doso tres primeros pacientes programados durante 4-5 días consecutivos. Los pacientes fueron incluidos tras la firma de un consentimiento informado.

Se incluyeron en el protocolo pacientes de 55 años de edad o más, con diagnósticos de DM tipo 2 e hipertensión arterial de 6 meses de antigüedad o superior. Fueron criterios de exclusión la presencia de nefropatía cuya causa no fuese diabética o hipertensiva, o la negativa del paciente a participar en el estudio. Se obtuvieron los datos demográficos y clínicos de la historia clínica del paciente, y los datos bioquímicos de una analítica realizada en los tres meses previos a la consulta, o en los días posteriores en caso de no disponer de ella. A todos los pacientes se les tomó la presión arterial y se les realizó un electrocardiograma (ECG) para valorar el ritmo y la presencia de hipertrofia ventricu- lar izquierda (HVI) utilizando los criterios de voltaje de Cor- nell13 y Sokolow-Lyon14. La lesión renal se evaluó mediante una analítica convencional. Se calculó el filtrado glomerular (FG) de forma automática a partir de la creatinina sérica mediante la ecuación de MDRD simplificada15. Se realizó una analítica de orina para calcular el cociente albúmina/crea- tinina o la excreción urinaria de albúmina en 24 horas según la pauta utilizada en cada centro.

El objetivo de este análisis realizado a posteriori fue evaluar la prevalencia de c-HDL bajo en esta población, y observar si la presencia de concentraciones bajas de c-HDL se asocian, desde un punto de vista epidemiológico, con una mayor prevalencia de ECV en estos pacientes. Los lípidos se obtuvieron de la analítica realizada en el laboratorio habitual correspondiente a cada médico. Definimos c-HDL bajo siguiendo las recomendaciones de la Guía Europea de Prevención Cardiovascular, que considera una concentración < 40 mg/dl en los varones e < 46 mg/dl en las mujeres como una situación que incrementa el riesgo cardiovascular16.

El tamaño muestral se calculó en función del objetivo primario del estudio, que fue evaluar la presencia de lesión de órganos diana en estos pacientes. Basándonos en la preva- lencia menor esperada (10%) se estimó un tamaño muestral de 2.401 pacientes diabéticos hipertensos para un nivel de confianza del 95% y un error del 1,2%. La muestra se incrementó a un tamaño muestral definitivo de 2.500 pacientes, asumiendo un 4% de datos perdidos.

Las variables cualitativas se presentan con su distribución de frecuencias. Las variables cuantitativas se resumen en su media y desviación estándar (DE). En el caso de variables de comportamiento asimétrico se describen con su mediana y el rango intercuartílico (p25-p75). La variable principal estudiada (concentración de c-HDL) se categorizó como "normal" o "baja", como se ha descrito previamente. Se evaluó la asociación entre variables cualitativas con la prueba de ji cuadrado o prueba exacta de Fisher. Para las comparaciones entre variables cuantitativas se utilizaron el test de la "t" de Student, y el de la U de Mann Whitney o test de la mediana.

La relación entre c-HDL bajo y ECV se estudió mediante dos modelos de regresión logística multivariable, siendo la ECV global la variable dependiente. El primer modelo incluyó otros factores de riesgo cardiovascular, mientras que en el segundo se añadió la lesión de órgano diana (cardiaca y renal). Se presentan las odds ratio (OR) ajustadas y sus intervalos de confianza al 95% (IC 95%). En todos los casos se comprobó la distribución de la variable frente a los modelos teóricos y se contrastó la hipótesis de homogeneidad de variancias. En todos los contrastes de hipótesis se rechazó la hipótesis nula con un error de tipo I o error alfa inferior a 0,05. Para el análisis se utilizó el paquete informático SPSS 12.0.

Entre los 2.466 pacientes incluidos en el estudio RICARHD, 2.021 (82,2%) tuvieron un perfil lipídico con los datos necesarios para realizar este análisis (edad media 68,6 años [DE 10,7], 48,9% mujeres y 51,1% varones). Las características de los pacientes analizados fueron similares a las de los que no se incluyeron en este análisis. Los datos descriptivos globales y en los subgrupos de pacientes con c-HDL bajo o normal se muestran en la tabla 1. Los pacientes tuvieron una elevada prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda (22,8%), FG disminuido (45,1%), excreción urinaria de albúmina patológica (57,5%) y ECV establecida (51,1%).

La concentración media de c-HDL fue de 49 (DE 14) mg/dl. Presentaron un c-HDL bajo el 33,7% de los pacientes (IC 95%: 31,5-35,7). La prevalencia de c-HDL bajo fue mayor en las mujeres (38,0% [34,9-41,1]) que en los varones (29,6% [26,7-32,4], p < 0,001). Un 37,3% de los pacientes con ECV presentaron concentración baja de c-HDL frente al 29,9% de los sujetos libres de ECV (p = 0,001). Tomando como punto de corte < 50 mg/dl en mujeres (punto de corte del National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel III [NCEP ATP III]), la prevalencia ascendió a 39,0% en toda la muestra (29,6% en varones y 48,9% en mujeres, p < 0,001).

En la tabla 1 se observan las características de los pacientes con c-HDL bajo o normal. En el grupo con c-HDL bajo hubo un mayor porcentaje de mujeres, tuvieron un control de la presión arterial discretamente superior, y presentaron concentraciones menores de colesterol total, mayores de triglicéridos y similares de c-LDL con respecto a los sujetos con c-HDL normal. El porcentaje de sujetos con FG disminuido también fue mayor en los pacientes con c-HDL bajo.

En la tabla 2 se describe la prevalencia de cada manifestación de ECV en sujetos con c-HDL bajo o normal. La preva- lencia de ECV fue mayor en los pacientes con c-HDL bajo (56,6%) frente a los sujetos con c-HDL normal (48,4%). Los pacientes con c-HDL bajo tuvieron más prevalencia de infarto de miocardio, angina de pecho e insuficiencia cardiaca. Estratificando la población en quintiles, la prevalencia de ECV fue 42,3% en el quintil más alto de c-HDL [> 59 mg/ dl], y aumentó progresivamente a medida que la concentración de c-HDL fue más baja (47,2% en el cuarto quintil [5059 mg/dl], 51,0% en el tercero [44-49 mg/dl], 55,9% en el segundo [38-43 mg/dl] y 58,8% en los sujetos en el quintil de c-HDL más bajo [< 38 mg/dl], p-tendencia lineal p < 0,001). La figura 1 muestra la prevalencia de ECV por quintiles de c-HDL en varones y en mujeres. La tendencia lineal fue más clara en mujeres (p < 0,001) que en varones (p = 0,180).

Figura 1.

Prevalencia de enfermedad cardiovascular estratificada por quintiles de colesterol HDL y sexo.

(0,09MB).

Para valorar la asociación entre c-HDL y ECV se construyó un modelo multivariante con la ECV como variable dependiente en el que se incluyeron edad, sexo, índice de masa corporal, consumo de tabaco, control de la presión arterial, concentración de c-LDL, uso de estatinas y c-HDL (bajo/ normal). En éste, se observó una asociación independiente entre c-HDL bajo y ECV. Los pacientes con c-HDL bajo presentaron una prevalencia ajustada de ECV superior (OR 1,46 [IC95%: 1,19-1,79], p < 0,001) a la de los sujetos con c-HDL normal. La inclusión de los triglicéridos en el modelo no alteró sustancialmente esta asociación. En un segundo análisis, en el que se añadió al modelo la hipertrofia ventricu- lar, el FG bajo y la excreción urinaria de albúmina, la asociación entre c-HDL bajo y ECV fue de similar magnitud (OR 1,55 [1,21-2,00], p = 0,001). En ambos casos, la magnitud de la asociación fue superior en la mujer que en el hombre (tabla 3).

En esta muestra de pacientes con DM tipo 2, hipertensión y elevada prevalencia de ECV, uno de cada tres tuvo concentraciones de c-HDL bajas, y esta anomalía se relacionó de forma independiente con una mayor prevalencia de ECV establecida. Los pacientes con c-HDL bajo tuvieron una pre- valencia ajustada de ECV casi un 50% superior a la de los pacientes con c-HDL en rango de normalidad. La asociación fue independiente de otros factores de riesgo cardiovascular, a pesar de tratarse de una población con una elevada prevalencia de los mismos. Es más, la inclusión de las lesiones de órgano diana en el modelo no alteró la asociación independiente entre c-HDL bajo y ECV, lo que refuerza la importancia de la misma.

La concentración baja de c-HDL aumenta el riesgo de desarrollar ECV. Ya desde el estudio Framingham se observó que, tanto en varones como en mujeres, el riesgo de desarrollar ECV asociada a c-HDL bajo era incluso superior al riesgo asociado al c-LDL elevado8. Esta asociación entre c-HDL bajo y ECV es independiente del c-LDL y, de hecho, persiste en los pacientes tratados con estatinas17, incluso cuando se alcanzan cifras de c-LDL muy bajas18. Más aún, un análisis de cuatro estudios americanos ha concluido que una elevación del 1 mg/dl del c-HDL se asocia a descensos del riesgo de enfermedad coronaria del 2% en el varón y del 4% en la mujer10. Estos hechos sugieren el potencial beneficio de un tratamiento dirigido a descender enérgicamente el c-LDL y a elevar el c-HDL para reducir aún más la incidencia de complicaciones cardiovasculares19.

En pacientes diabéticos, en el estudio UKPDS, los sujetos con c-HDL más elevado (> 45 mg/dl) tuvieron un 55% menos de riesgo de desarrollar enfermedad coronaria que los pacientes con c-HDL < 37 mg/dl, y un incremento de 4 mg/dl de la concentración de c-HDL se asoció a un riesgo 6 veces menor. Tanto el c-HDL bajo como el c-LDL fueron fuertes predictores de desarrollo de ECV20. Además, el c-HDL bajo aparece en el contexto de la "tríada" característica del paciente diabético, asociado a triglicéridos elevados y partículas de LDL pequeñas y densas. En nuestro estudio el 44,1% de los pacientes tenía unos triglicéridos > 150 mg/dl (situación que se considera que incrementa el riesgo cardiovascu- lar16), y la concentración de triglicéridos fue más elevada en los pacientes con c-HDL bajo. Si la relación entre c-HDL bajo y ECV es clara, también hay estudios que sugieren que los triglicéridos elevados aumentan el riesgo de complicaciones cardiovasculares, en especial cuando se miden en situación postprandial21,22. Por otra parte, se ha descrito que las partículas de LDL pequeñas y densas son más atero- génicas que las de mayor tamaño23.

Conocida la elevada incidencia de ECV en los pacientes diabéticos, los esfuerzos terapéuticos para conseguir un control de los factores de riesgo cardiovascular cobran, si cabe, más importancia en éstos, y el tratamiento integral de la dislipemia en dichos pacientes podría tener un impacto importante en la prevención de la ECV. Las estatinas actúan, principalmente, disminuyendo el c-LDL, y la adición de fármacos que eleven el c-HDL puede complementar el tratamiento de la dislipemia diabética. Niacina es el fármaco más eficaz para elevar el c-HDL, y si bien su tolerancia no es buena, estudios clásicos han mostrado que reduce la incidencia de enfermedad coronaria también en los pacientes diabéticos24. Hay estudios en marcha con nuevas formulaciones de niacina mejor toleradas, que incluirán un porcentaje importante de diabéticos para valorar su impacto sobre la ECV añadida a estatinas en sujetos de alto riesgo cardiovascular25,26.

La principal limitación del estudio obedece a su carácter transversal, que impide establecer fidedignamente la relación causa-efecto entre c-HDL bajo y ECV. Otra limitación importante es la forma de selección de los pacientes. La realización del estudio en consultas de medicina interna y nefro- logía y la selección no aleatoria dio lugar a una muestra con una elevada prevalencia de ECV y lesión renal, lo que implica que los resultados de prevalencia no puedan aplicarse a toda la población de diabéticos. Sin embargo, el ámbito de realización no invalida las conclusiones en cuanto a la asociación entre c-HDL bajo y ECV, más aún cuando la lesión de órganos diana se incluyó también en el segundo análisis multivarian- te. El carácter del estudio, realizado en condiciones de práctica clínica habitual, da un reflejo muy fiel del perfil de población diabética atendida en estas consultas.

En conclusión, uno de cada tres diabéticos hipertensos atendidos en consultas de medicina interna y nefrología presentó una concentración baja de c-HDL. Esta situación se asoció a una mayor prevalencia de ECV, especialmente de manifestaciones de enfermedad coronaria y de insuficiencia cardiaca. Conocidos los datos de estudios de seguimiento que muestran que el c-HDL bajo aumenta el riesgo de desarrollar ECV, y de estudios transversales como éste que muestran la elevada frecuencia de tal asociación en la práctica clínica, el tratamiento integral de la dislipemia, con estrategias dirigidas a descender el c-LDL principalmente, pero también a elevar el c-HDL y descender los triglicé- ridos, pueden ser de especial interés para disminuir la elevada incidencia de ECV de los pacientes con DM tipo 2, si bien serán los ensayos clínicos de morbimortalidad cardiovascular ahora en marcha los que definan mejor el papel de esta estrategia de tratamiento.

El estudio RICARHD fue realizado con el aval científico de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), la Sociedad Española de Hipertensión-Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA) y la Sociedad Española de Nefrología (SEN), y financiado con una ayuda para la investigación de Merck Sharp & Dohme España.